Whole exome sequencing links dental tumor to an autosomal-dominant mutation in ANO5 gene associated with gnathodiaphyseal dysplasia and muscle dystrophies

Tumors of the jaws may represent different human disorders and frequently associate with pathologic bone fractures. In this report, we analyzed two affected siblings from a family of Russian origin, with a history of dental tumors of the jaws, in correspondence to original clinical diagnosis of cementoma consistent with gigantiform cementoma (GC, OMIM: 137575). Whole exome sequencing revealed the heterozygous missense mutation c.1067G \u3e A (p.Cys356Tyr) in ANO5 gene in these patients. To date, autosomal-dominant mutations have been described in the ANO5 gene for gnathodiaphyseal dysplasia (GDD, OMIM: 166260), and multiple recessive mutations have been described in the gene for muscle dystrophies (OMIM: 613319, 611307); the same amino acid (Cys) at the position 356 is mutated in GDD. These genetic data and similar clinical phenotypes demonstrate that the GC and GDD likely represent the same type of bone pathology. Our data illustrate the significance of mutations in single amino-acid position for particular bone tissue pathology. Modifying role of genetic variations in another gene on the severity of the monogenic trait pathology is also suggested. Finally, we propose the model explaining the tissue-specific manifestation of clinically distant bone and muscle diseases linked to mutations in one gene

Actual aspects of organic agricultural development in Ukraine

The monograph presents a conceptual analysis of the development of all sectors of organic production in Ukraine, the problems of sustainable increase in the efficiency of agrobiocenoses, the economic aspects of the formation of organic production according to European standards, and the analysis of opportunities for the agrarian sector. The approaches to the application of new methods and tools in organic production are described. The monograph is prezented for specialists, employments of the agrarian sector, scientists, professors, students and masters, all those who are interested in the specified range of questions that are being analyzed

Розробка профорієнтаційних квестів за допомогою WebAR

Career guidance quests that involve solving intellectual and search problems in a game are associated with one's future career, being one of modern means of recruiting school leavers to vocational and higher educational institutions. Such specific computer tools of virtual and augmented reality as pupils' mobile Internet gadgets can enhance visual character and interactivity of quest problems. The article deals with applying augmented reality in the web environment to solving these tasks. The authors propose a prototype of a career guidance quest system using WebAR technology.Квести з профорієнтації, які передбачають вирішення інтелектуальних та пошукових проблем у грі, пов’язані з майбутньою кар’єрою, будучи одним із сучасних засобів залучення випускників шкіл до професійно -технічних та вищих навчальних закладів. Такі специфічні комп’ютерні засоби віртуальної та доповненої реальності, як мобільні гаджети учнів для Інтернету, можуть покращити візуальний характер та інтерактивність вирішення завдань. У статті йдеться про застосування доповненої реальності у веб -середовищі для вирішення цих завдань. Автори пропонують прототип системи квестових профорієнтацій з використанням технології WebAR

COVID-19 у больных муковисцидозом

Since the beginning of the COVID-19 epidemic, the European cystic fibrosis society (ECFS) has decided to launch a special ECFS-COVID-19 program to collect information on the of COVID-19 characteristics in the patients with cystic fibrosis (CF). The results of the program should help timely and efficiently provide the patients with CF with the necessary care. Initially, it was assumed that COVID-19 would be severe in CF patients. The aim. Тo assess the prevalence and characteristics of COVID-19 in patients with cystic fibrosis (CF) in the Russian Federation (RF). Methods. 6 cases (4 children and 2 adults) of COVID-19 in Russian CF patients were analyzed. Results. There are 405,843 infected with SARS-CoV-2 in Russia, the incidence of coronavirus infection in Russia was 1.4 cases per 1 thousand people. According to the Ministry of Health of the RF, as of December 2019, there were 3,931 patients with CF (2,823 children and 1,108 adults). The incidence of COVID-19 was 1.5 per 1000 patients with CF (1.4 : 1,000 for children and 1.8 : 1,000 for adults). The incidence was not higher than in the General population. The diagnosis of COVID-19 was confirmed in 4 boys and 2 women, 3 of the patients were infected with Pseudomonas aeruginosa and 2 – with Achromobacter spp. Mild disease was seen in 5 patients including all the children. Pneumonia was registered in 3 patients. One child with COVID-19 had abdominal syndrome. 2 patients – 1 adult and 1 child – needed in-patient care. Additional antibiotics were given to 4 patients, 2 of them received i/v antibiotics. One adult patient was on the lung transplantation waiting list. This woman had long-term oxygen therapy and BiPAP noninvasive respiratory support before the infection with SARS-CoV-2, FEV1 was 24 %pred. Conclusion. Despite the fact that patients with CF are at risk of severe COVID-19, to date, in the described cases, COVID-19 infection has not led to a significant deterioration of the symptoms of CF. Not a single fatal outcome in Russian patients with CF has been recorded.С начала эпидемии COVID-19 Европейским обществом по муковисцидозу (European Cystic Fibrosis Society – ECFS) инициирована специальная программа наблюдения ECFS-COVID-19 для сбора информации по особенностям течения COVID-19 у пациентов с муковисцидозом (МВ). Ожидается, что данная программа должна помочь своевременно и качественно оказывать необходимую помощь пациентам с МВ. Первоначально предполагалось, что на фоне МВ COVID-19 протекать будет тяжело. Целью исследования явилась оценка распространенности и течения COVID-19 у пациентов с МВ в Российской Федерации. Материалы и методы. Проанализированы 6 (4 ребенка и 2 взрослых) случаев заболевания COVID-19 у российских пациентов с МВ. Результаты. В Российской Федерации SARSCoV-2 инфицированы 405 843 человека, заболеваемость коронавирусной инфекцией составила 1,4 случая на 1 тыс. населения. Учитывая численность пациентов в регистре МВ (по данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, на декабрь 2019 г. в регистр включен 3 931 пациент: 2 823 ребенка и 1 108 взрослых), заболеваемость SARS-CoV-2 составила около 1,5 на 1 тыс. пациентов с МВ (1,4 : 1 000 – для детей и 1,8 : 1 000 – для взрослых), что не превышает таковую в общей популяции. Заболеваемость COVID-19 на 01.08.20 среди пациентов с МВ составила 3,8 (0,38 %) на 1 тыс. пациентов (2,1 : 1 000 – для детей и 8,8 : 1 000 – для взрослых). Диагноз COVID-19 подтвердился у 4 детей (все мальчики) и 2 взрослых женщин, при этом 3 больных были инфицированы Pseudomonas aeruginosa, 2 – Achromobacter spp. В легкой форме заболевание протекало у 4 из 6 пациентов, включая всех детей, пневмония зарегистрирована у 3 пациентов. У одного из 4 детей с COVID-19 отмечался абдоминальный синдром при отсутствии респираторных проявлений; 2 пациента (1 взрослый и 1 ребенок) нуждались в стационарном лечении. Антибактериальная терапия назначена 4 пациентам, двум из них – внутривенно. Одна взрослая пациентка, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду у которой составлял 24 %долж. , зарегистрирована в листе ожидания на трансплантацию легких, до заражения SARS-CoV-2 у нее проводились длительная кислородотерапия и неинвазивная респираторная поддержка BiPAP. При подтверждении коронавирусной инфекции она была выписана из больницы. Заключение. Несмотря на то что пациенты с МВ находятся в группе риска тяжелого течения заболевания, на сегодняшний день в описанных случаях COVID-19 инфекция не привела к значительному ухудшению состояния по основному заболеванию. У российских пациентов с МВ не зарегистрировано ни одного летального исхода

Дорназа альфа в лечении COVID-19: разрушение нейтрофильных внеклеточных ловушек

In the severe or fatal course of COVID-19, rapid virus replication gives rise to exuberant inflammatory response including cytokine storm, characterized by elevated plasma concentrations of proinflammatory cytokines that support neutrophil activity and stimulate endothelial cells. Рost mortem examinations confirm these data, indicating extensive neutrophil infiltration and accumulation of neutrophil extracellular traps (NET)s in lung tissues of patients who have died from COVID-19. In this paper the possibility of therapy with dornase-alfa in COVID-19 patients is discussed. Designed to treat cystic fibrosis lung disease, this drug can reduce neutrophil activity, slow down the NET release and accelerate the NET clearance in the airways of COVID-19 patients. The authors also present the protocol of COVID-19 therapy with dornase-alfa produced by Russian manufacturer.При тяжелом или фатальном течении COVID-19 быстрая репликация вируса приводит к развитию аберрантной воспалительной реакции, одним из проявлений которой является т. н. цитокиновый шторм, характеризующийся повышением концентрации в плазме ряда цитокинов, которые поддерживают нейтрофильную активность и стимулируют эндотелиальные клетки. Эти данные подтверждены результатами патологоанатомических работ и указывают на нейтрофильную инфильтрацию легочной ткани c образованием особых структур – нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps – NET) у умерших пациентов с COVID-19. В статье рассматриваются возможные механизмы действия препарата дорназа альфа, разработанного для лечения больных муковисцидозом, при приеме которого не только снижается уровень активности нейтрофилов, но и замедляется высвобождение и ускоряется клиренс внеклеточных ловушек из нитей ДНК при лечении пациентов с COVID-19. Предложен протокол возможного применения отечественного препарата дорназа альфа при лечении пациентов с COVID-19

Разнообразие и опасность Achromobacter spp., поражающих дыхательные пути больных муковисцидозом

Background and aims. Achromobacter spp., as causative agent of the nosocomial infections, has caught the eye last Decades. The growth of the infecting of the respiratory tract of the cystic fibrosis patients by this microorganism is formidable. The aim of this investigation was the Achromobacter spp. identification in expanded cohort of the Russian CF patients, genotyping of the microorganism according to the international standards and molecular epidemiological analysis of the situation with this opportunistic microorganism. Methods. Clinical samples from about 300 patients: sputum, tracheal aspirate, throat swabs and strains, isolated from the samples, were the material for the investigation. Method of the multilocus sequence typing (MLST), extended by the additional targets, was the base for the research. Results. 25 percents of the patients routinely hospitalized because of the severity of the disease, were infected by Achromobacter spp. of five species: A. xylosoxidans, A. ruhlandii, A. marplatensis, A. dolens, A. pulmonis, and one genogroup. The species A. ruhlandii has dominated (58.5%). One of the drug resistance indicator – oxacillinase gene blaOXA – helps in the differentiation of the genera Achromobacter and Burkholderia, and also some species in the genus Achromobacter. From 26 identified Achromobacter spp. genotypes (sequence type, ST) 16 STs relate to the species A. xylosoxidans, five – to A. ruhlandii. ST263 is specific to the patients from the Far Eastern Federal District. ST261 and 36 are the most numerous: the patients of all Federal Districts are infected by this ST. The chronological analysis allows suggesting the replacement of the genotype 261 by the genotype 36 in the end of the 1990s years and the A. ruhlandii ST36 nosocomial outbreak. At present 39% of the patients with Achromobacter spp. are infected by A. ruhlandii ST36, transmissivity of which is proved the coinfection cases of the siblings and simultaneously hospitalized patients. The influence on the respiratory function of the CF patients was the most expressed for the A. ruhlandii ST261strains. For the younger age group (1997 year of birth and younger), infected by A. ruhlandii ST36, the median of the FEV1 was slightly lower than in older age group, infected by those strain, that can indicate the accumulation of the pathogenic properties by the A. ruhlandii ST36 during the circulation between the patients. Conclusions. A. ruhlandii ST36 strain by the combination of the identified properties may be considered as the Russian epidemic strain.Achromobacter spp. как возбудитель внутрибольничных инфекций обратил на себя внимание в последние десятилетия. Особые опасения вызывает рост инфицирования этим микроорганизмом дыхательных путей больных муковисцидозом (МВ). Цель данного исследования заключалась в идентификации Achromobacter spp. в расширенной выборке российских больных МВ, генотипировании микроорганизмов в соответствии с международными стандартами и в проведении молекулярно эпидемиологического анализа ситуации по данному условно патогенному микроорганизму. Материалами для исследования послужили биологические образцы около 300 больных МВ: мокрота, трахеальный аспират, мазки из зева и штаммы, выделенные из образцов. Метод мультилокусного секвенирования, расширенный дополнительными мишенями, стал основой исследования. Результаты. 25 % пациентов, регулярно госпитализируемых в стационары в силу тяжести течения заболевания, инфицированы Achromobacter spp. 5 видов: A. xylosoxidans, A. ruhlandii, A. marplatensis, A. dolens, A. pulmonis, и 1 геномной группы. Преобладающим является вид A. ruhlandii (58,5 %). Один из индикаторов лекарственной устойчивости – ген оксациллиназы blaOXA – помогает в дифференциации рода Achromobacter и Burkholderia, а также ряда видов внутри рода Achromobacter. Из 26 выявленных генотипов (sequence type, ST) Achromobacter spp. 16 относятся к виду A. xylosoxidans, 5 – к A. ruhlandii. ST263 специфичен для пациентов Дальневосточного федерального округа. ST261 и 36 – самые многочисленные, ими инфицированы пациенты всех федеральных округов. Хронологический анализ позволил предположить смену генотипа 261 генотипом 36 в конце 1990 х гг. и внутрибольничную вспышку A. ruhlandii ST36. В настоящее время 39 % пациентов с Achromobacter spp. инфицированы A. ruhlandii ST36, трансмиссивность которого оказывают случаи заражения сиблингов и одновременно госпитализированных пациентов. Влияние на функцию дыхания больных МВ наиболее выражено у штаммов A. ruhlandii ST261. Для младшей возрастной группы пациентов (1997 г. р. и моложе), инфицированных A. ruhlandii ST36, медиана объема форсированного выдоха в 1 ю секунду несколько ниже, чем в старшей возрастной группе больных, зараженных тем же штаммом, что свидетельствует о накоплении A. ruhlandii ST36 патогенных свойств в процессе циркуляции в среде пациентов. Заключение. Штамм A. ruhlandii ST36 по совокупности выявленных свойств может быть признан российским эпидемическим штаммом

Терапия грамотрицательной инфекции в комплексном лечении муковисцидоза

Chronic lung infections are a consequence of the disturbance of mucociliary clearance process in cystic fibrosis. For most patients with cystic fibrosis, chronic lung infection is associated with a poor prognosis. The impact of chronic Pseudomonas aeruginosa infection on progressive deterioration of lung function and nutritional status has been established. Timely and effective antibiotic therapy aimed at eradication or control of gram-negative flora affects the duration and quality of life. The purpose of the study. To investigate the safety and efficacy of inhaled administration of sodium colistimethate (Colimistin®). Methods. The study enrolled 42 patients (27 patients aged 5 to 17 years and 15 patients over 18 years) with an established diagnosis of cystic fibrosis, 38 with monoculture of P. aeruginosa or various associations, 4 with Achromobacter spp. culture. Microbial status, external respiratory function, nutritional status, assessment of well-being, adverse reactions, exacerbations, and use of antibiotic therapy during colimistin inhalations were recorded in all patients at baseline and at 3 months. Results. A significant improvement in nutritional status in terms of weight (p < 0.007) and height (p < 0.001) was shown in the general patient group and the children’s group. In the group of children, there was a significant increase in weight (p < 0.034) and height (p < 0.0001). In the group of patients older than 18 years, there was a significant increase in weight (p < 0.045) and BMI three months after therapy (p < 0.013). There were no significant improvements in FVC and FEV1. The treatment efficacy was shown by the assessment of well-being in the general patient group (p < 0.001) and in the children’s group (p < 0.002). No significant difference was found in the adult patient group (p < 0.067). Two patients dropped out of the study due to ADR at the start of therapy. Conclusion. Sodium colistimethate showed efficacy and safety in bronchopulmonary infections caused by P. aeruginosa in monoculture and in association with Achromobacter spp. and may be recommended for use in children and adults with cystic fibrosis.Хроническая инфекция легких (ХИЛ) является следствием нарушения процесса мукоцилиарного очищения при муковисцидозе (МВ). Для большинства пациентов с МВ неблагоприятный прогноз связан с ХИЛ. Доказано влияние хронического инфицирования Pseudomonas aeruginosa на прогрессивное снижение функции легких и нутритивный статус. Своевременная и эффективная антибактериальная терапия (АБТ), направленная на эрадикацию или контроль над грамотрицательной флорой, оказывает влияние на продолжительность и качество жизни. Целью исследования явилось изучение безопасности и эффективности ингаляционного введения колистиметата натрия (торговое наименование Колимистин®). Материалы и методы. В исследование были включены пациенты с установленным диагнозом МВ (n = 42: 27 детей, средний возраст – 12,4 ± 4,5 (5–17) года; 15 взрослых, средний возраст – 22,7 ± 6,3 (19–43) года). Увеличение титра P. aeruginosa в монокультуре или различных ассоциациях выявлено у 38 пациентов, Achromobacter spp. – у 4. На старте терапии и через 3 мес. у всех пациентов проводилась оценка микробного статуса, функции внешнего дыхания (ФВД), нутритивного статуса и оценка самочувствия (в баллах), фиксировались нежелательные побочные реакции (НПР), обострения и применение АБТ при получении ингаляций колистиметата натрия. Результаты. У пациентов общей группы и детей выявлено достоверное улучшение нутритивного статуса по массе тела (р < 0,007) и росту (р < 0,001); у детей также отмечено достоверное увеличение массы тела (р < 0,034) и роста (р < 0,0001). Через 3 мес. терапии у пациентов старше 18 лет зарегистрировано достоверное увеличение массы тела (p < 0,045), также отмечено увеличение индекса массы тела (p < 0,013). Достоверных улучшений форсированной жизненной емкости легких и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду по данным ФВД не выявлено. Эффективность терапии у пациентов общей группы (p < 0,001) и детей (p < 0,002) определялась по данным оценки самочувствия. У взрослых пациентов достоверной разницы не выявлено (p < 0,067). На старте терапии 2 пациента прекратили участие в исследовании из-за НПР. Заключение. Продемонстрирована эффективность и безопасность колистиметата натрия при бронхолегочных инфекциях, вызванных P. aeruginosa в монокультуре и в ассоциации с Achromobacter spp. Таким образом, препарат может быть рекомендован для терапии детей и взрослых с МВ

Эффективность и безопасность биоаналогичного лекарственного препарата Тигераза® (дорназа альфа) при длительной симптоматической терапии пациентов с муковисцидозом: результаты клинического исследования III фазы

The article discusses the results of a phase III clinical trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of the biosimilar medicinal product Tigerase® (dornase alpha) (Generium JSC, Russia) and the reference medicinal product Pulmozyme® (F.Hoffmann-La Roche Ltd, Switzerland) with the purpose of establishing their comparability for symptomatic treatment of patients with cystic fibrosis (CF).Methods. The study included 100 patients aged 18 years and older with a confirmed diagnosis of CF, who were divided into two groups by stratified randomization in a ratio of 1 : 1 based on the initial level of FEV1 (40–60% or > 60–100% from due value). Tigerase® or Pulmozyme® were used in a dose of 2.5 mg daily, once a day in the form of inhalations using a jet nebulizer compressor for 24 weeks.Results and discussion: The analysis of the data regarding the primary efficacy endpoint – changes in FEV1 – showed that in both groups (FAS population (Full analyses set) and PP population (Per protocol)), similar changes in FEV1 were observed. The average value of changes in FEV1 after 24 weeks of treatment compared with the initial level in the FAS population was –1.3% ± 9.8 % (95% CI (–4.1; 1.6)) in Group I (Tigerase®) and –1.9% ± 10.0% (95% CI (–4.7; 1.0)) in Group II (Pulmozyme®). The point estimate for the intergroup difference in changes in FEV1 (Group I – Group II) was 0.6%. The calculated 95% CI for the difference in changes in FEV1 in the FAS population was (–3.3; 4.6%]. In both populations studied, the intergroup difference in changes in FEV1 did not exceed 6%. During long-term treatment of patients with CF, no statistically significant differences were found in terms of efficacy (changes in FEV1 and FVC; number of exacerbations of chronic pulmonary disease and the number of days before its development; change in body weight; quality of life) between medicinal products in both studied populations (FAS and PP).Conciusion. A safety analysis demonstrated the comparability of medicinal products in terms of the incidence of adverse events. The frequency of detection of antibodies to dornase alpha during the study was similar in the treatment groups; the formation of antibodies did not lead to a decrease in the efficacy and safety of therapy.В статье рассматриваются результаты сравнительного клинического исследования III фазы по изучению фармакокинетики, эффективности и безопасности биоаналогичного препарата Тигераза® (дорназа альфа) (АО «Генериум», Россия) и референтного препарата Пульмозим® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) с целью установления их сопоставимости для симптоматической терапии пациентов с муковисцидозом (МВ).Материалы и методы. В исследование включены пациенты (n = 100) в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом МВ, которые методом стратифицированной рандомизации были распределены на 2 группы в соотношении 1 : 1 по исходному уровню объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 40–60 или > 60–100%долж. Указанные препараты применялись в дозе 2,5 мг ежедневно 1 раз в сутки в виде ингаляций с помощью джет-небулайзера-компрессора в течение 24 нед.Результаты. По результатам анализа данных первичной конечной точки эффективности, изменения ОФВ1 показано, что у пациентов обеих групп лечения в популяции полного набора данных для анализа (включая данные всех рандомизированных пациентов) (Full analyses set – FAS) и популяции в соответствии с протоколом (все рандомизированные пациенты, завершившие исследование без нарушений протокола) (Per protocol – PP) наблюдались схожие изменения показателей ОФВ1. Среднее значение изменения показателей ОФВ1 через 24 нед. терапии по сравнению с исходным уровнем в FAS-популяции составило –1,3 ± 9,8% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) – (–4,1; 1,6)) в 1-й группе (Тигераза®) и –1,9 ± 10,0% (95%-ный ДИ – (–4,7; 1,0)) – во 2-й (Пульмозим®). Точечная оценка для межгрупповой разности изменения ОФВ1 (1-я – 2-я группы) составила 0,6%. Рассчитанный 95%-ный ДИ для разности изменения ОФВ1 в FAS-популяции составил –3,3; 4,6%. В обеих изучаемых популяциях межгрупповая разность по изменению ОФВ1 не превышала 6%. При длительной терапии пациентов с МВ статистически значимых отличий по показателям эффективности (изменение ОФВ1 и форсированной жизненной емкости легких; число обострений хронического бронхолегочного процесса и число дней до его развития; изменение массы тела; качество жизни пациентов) между указанными препаратами в обеих изучаемых популяциях (FAS и PP) не выявлено. По результатам анализа безопасности продемонстрирована сопоставимость исследуемого или референтного препаратов по частоте развития нежелательных явлений. Частота выявления антител к препарату дорназа альфа в ходе исследования в группах лечения была сходной; образование антител не приводило к снижению эффективности и безопасности терапии.Заключение. На основании результатов проведенного клинического исследования доказано, что препарат Тигераза® (АО «Генериум», Россия) является биологическим аналогом препарата Пульмозим® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария)