Ligand-Specific Regulation of the Endogenous Mu-Opioid Receptor by Chronic Treatment with Mu-Opioid Peptide Agonist

Since the discovery of the endomorphins (EM), the postulated endogenous peptide agonists of the mu-opioid receptors, several analogues have been synthesized to improve their binding and pharmacological profiles. We have shown previously that a new analogue, cis-1S,2R-aminocyclohexanecarboxylic acid2-endomorphin-2 (ACHC-EM2), had elevated mu-receptor affinity, selectivity, and proteolytic stability over the parent compound. In the present work, we have studied its antinociceptive effects and receptor regulatory processes. ACHC-EM2 displayed a somewhat higher (60%) acute antinociceptive response than the parent peptide, EM2 (45%), which peaked at 10 min after intracerebroventricular (icv) administration in the rat tail-flick test. Analgesic tolerance developed to the antinociceptive effect of ACHC-EM2 upon its repeated icv injection that was complete by a 10-day treatment. This was accompanied by attenuated coupling of mu-sites to G-proteins in subcellular fractions of rat brain. Also, the density of mu-receptors was upregulated by about 40% in the light membrane fraction, with no detectable changes in surface binding. Distinct receptor regulatory processes were noted in subcellular fractions of rat brains made tolerant by the prototypic full mu-agonist peptide, DAMGO, and its chloromethyl ketone derivative, DAMCK. These results are discussed in light of the recently discovered phenomenon, that is, the “so-called biased agonism” or “functional selectivity

Asztrociták egészségben és betegségben = Astrocytes in health and disease

Ma már nem kétséges, hogy az asztrociták nemcsak a „hátvéd” szerepét töltik be a központi idegrendszeri funkciókban, hanem aktív szerepet játszanak a neuronális működésben. A szinapszisokat beburkolva szabályozzák az extracelluláris neurotranszmitterek szintjét, ezzel befolyásolva a neuronok tüzelését; felveszik a K+-ionokat az extracelluláris térből, részt vesznek az agyi véráramlás és víztérfogat szabályozásában. Az aktív neuronoknak tápanyagot biztosítanak laktát formájában, és ellátják azokat a szabadgyökfogó glutationnal. Sokrétű funkciójukból arra következtethetünk, hogy normális működésük zavara az agyi funkciókat súlyosan érintheti. Agyi sérülések (agyi infarktus, agyvérzés, trauma, tumor) következtében az asztrociták megduzzadnak, funkciójuk zavart szenvedhet és számos aktív molekulát bocsátanak ki (glutamát, szabadgyökök), melyek közvetlenül és közvetve is károsítják az idegsejteket. Az asztrociták neuronális folyamatokban játszott szerepének feltérképezése hasznos eszközt adhat a kezünkbe a patológiás agyi folyamatok megértéséhez és új terápiás szerek kifejlesztéséhez. It is now known that astrocytes are not merely supporting cells but they also play an important role in neuronal funcions. Astrocytes tightly ensheat neuronal synapses and regulate the excitation of neurons by uptaking neurotransmitters; reglulate the cerebral blood flow, cerebral fluid volume and extracellular concentrations of ions. They also supply fuel in the form of lactate and provide free radical scavangers such as glutathione for active neurons. These facts indicate that impaired function of astrocytes may lead to neuronal dysfunction. After brain injury (stroke, trauma or tumors) astrocytes are swollen and release active molecules such as glutamate or free radicals resulting in neuronal dysfunction. Thus, investigation of the molecular mechanisms of astrocyte function may reveal novel targets for the development of therapeutic tools in neuronal diseases

Asztrociták egészségben és betegségben = Astrocytes in health and disease

Ma már nem kétséges, hogy az asztrociták nemcsak a „hátvéd” szerepét töltik be a központi idegrendszeri funkciókban, hanem aktív szerepet játszanak a neuronális működésben. A szinapszisokat beburkolva szabályozzák az extracelluláris neurotranszmitterek szintjét, ezzel befolyásolva a neuronok tüzelését; felveszik a K+-ionokat az extracelluláris térből, részt vesznek az agyi véráramlás és víztérfogat szabályozásában. Az aktív neuronoknak tápanyagot biztosítanak laktát formájában, és ellátják azokat a szabadgyökfogó glutationnal. Sokrétű funkciójukból arra következtethetünk, hogy normális működésük zavara az agyi funkciókat súlyosan érintheti. Agyi sérülések (agyi infarktus, agyvérzés, trauma, tumor) következtében az asztrociták megduzzadnak, funkciójuk zavart szenvedhet és számos aktív molekulát bocsátanak ki (glutamát, szabadgyökök), melyek közvetlenül és közvetve is károsítják az idegsejteket. Az asztrociták neuronális folyamatokban játszott szerepének feltérképezése hasznos eszközt adhat a kezünkbe a patológiás agyi folyamatok megértéséhez és új terápiás szerek kifejlesztéséhez. It is now known that astrocytes are not merely supporting cells but they also play an important role in neuronal funcions. Astrocytes tightly ensheat neuronal synapses and regulate the excitation of neurons by uptaking neurotransmitters; reglulate the cerebral blood flow, cerebral fluid volume and extracellular concentrations of ions. They also supply fuel in the form of lactate and provide free radical scavangers such as glutathione for active neurons. These facts indicate that impaired function of astrocytes may lead to neuronal dysfunction. After brain injury (stroke, trauma or tumors) astrocytes are swollen and release active molecules such as glutamate or free radicals resulting in neuronal dysfunction. Thus, investigation of the molecular mechanisms of astrocyte function may reveal novel targets for the development of therapeutic tools in neuronal diseases

Fájdalom és opioidok = Pain and opioids

A szövetkárosító hatású ingerek fájdalomérzetet váltanak ki, megvédve a szervezetet a káros behatásoktól, illetve felhívják a figyelmünket a szervezet kórfolyamataira. Fájdalomreceptorok (nociceptorok) a szervezetünkben mindenhol megtalálhatók. A fájdalom védekezőmechanizmusokat indít be, így vegetatív és motoros reflexválaszokat, illetve érzelmekkel, viselkedéssel kapcsolatos válaszokat vált ki. A krónikus fájdalom azonban gyakorlatilag haszontalan, kóros pszichés állapotokhoz vezethet. Fájdalomcsillapításra számos lehetőség van, beleértve nemszteroid gyulladásgátlókat, opioidokat, idegsebészeti beavatkozásokat, valamint noninvazív kezelésmódokat. Az opioidok centrális és periferiális farmakológiai hatásait elsősorban a központi idegrendszer és a gastrointestinalis rendszer opioidreceptorai közvetítik. A fájdalomcsillapítás a központi idegrendszer különböző szintjein jön létre, és két módon befolyásolhatja a fájdalomérzést: gátolja a fájdalom percepcióját, illetve megváltoztatja az érzelmi reakciókat. Opioidok használata indikált posztoperatív fájdalmakban, neuropathiás fájdalomban, illetve tumoros megbetegedésekben. Az opioidok használatakor azonban számolni kell a kellemetlen mellékhatásokkal is, így légzésbénító hatásával, valamint a kialakuló toleranciával és dependenciával, amely nem teszi az opioidokat optimális fájdalomcsillapítókká. Annak érdekében, hogy rendelkezésre álljon egy optimális opioid fájdalomcsillapító, a mai napig kutatások folynak mind magyar, mind külföldi laboratóriumokban. Továbbá az opioidoknak eufóriát okozó hatásuk miatt nagy az abúzuspotenciálja, ami sürgetővé teszi a gyógyszerfüggőség molekuláris mechanizmusának feltárását. Mindezek fényében nagy jelentősége van az opioidok kutatásának. | Noxious stimuli cause pain to protect the body from harmful situations and attract attention to pathophysiologic changes of the body. Specific receptors of pain (nociceptors) can be found all over our body. Pain initiates protecting mechanisms such as vegetative and motor reflexes, and emotional, behavioral changes. However, chronic pain is practically useless and leads to pathopsychological changes. There are several ways to relieve pain including non-steroid anti-inflammatory agents, opioids, neurosurgical and non-invasive methods. Central and periferal effects of opioids can be realized through opioid receptors of the central and the enteric nervous system. In the central nervous system, they can inhibit the perception of pain or change the emotional reactions. Opioids are indicated in postoperative pain, neuropathic pain and cancer. However, the use of opioids has severe side-effects such as breathing depression and the development of tolerance and dependence which do not make opioids optimal painkillers. There are several laboratories in Hungary and abroad working on the design of optimal pain relievers. Furthermore, the euphoric effects of opioids lead to abuse which makes the research important on the mechanisms of opioid addiction. Taken together, opioid research, the design of new compounds and the exploration of the mechanisms of opiate addiction are very important