Effect of prenatal hyperandrogenism on fertility

Introducción: El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) es una de las endocrinopatías reproductivas más frecuente en mujeres en edad fértil. Dado que la infertilidad es un problema que afecta a numerosas parejas con deseo de concepción en el presente trabajo nos centramos en el estudio del útero, órgano encargado de mantener y proteger al feto en desarrollo durante la gestación. Objetivo: Evaluar cómo la reprogramación fetal afecta la funcionalidad del tejido uterino durante la etapa puberal y durante la etapa adulta. Material y Métodos: Se utilizó un modelo murino de hiperandrogenización prenatal (HA). Para ello se utilizaron ratas Sprague-Dawley las cuales fueron inyectadas en los días 16 a 19 de gestación de manera subcutánea con aceite vegetal (grupo Control -C-) o con 2 mg de testosterona (grupo -HA-). Un grupo fue sacrificado a los 60 días -etapa puberal- realizándose una caracterización de la funcionalidad uterina y otro grupo fue estudiado a los 90 días -etapa adulta- evaluándose la fertilidad por vía natural y bajo estimulación gonadotrófica. Resultados: Durante la etapa puberal el grupo HA prenatalmente presentó un estado proinflamatorio elevado caracterizado por un aumento de la Prostaglandina E (PGE) uterina y la enzima limitante de la síntesis de PGs, Ciclooxigenasa 2 (COX2). El estrés oxidativo del tejido uterino evaluado a través de peroxi­dación lipídica no mostró diferencias entre C y HA como así tampoco el metabolito antioxidante, Glutation. El receptor activado por proliferadores peroxisomales gama (PPAR γ) se encontró aumentado con respecto al grupo C. En la etapa adulta el grupo HA presentó disminuida su capacidad reproductiva y esto se revirtió luego del tratamiento con gonadotrofinas. Conclusiones: Bajo este modelo, el HA condiciona la funcionalidad uterina disminuyendo la capacidad re­productiva de animales HA. El tratamiento con gonadotrofinas restablece dicha función, permitiendo a los animales HA alcanzar la preñez.Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine-reproductive disorder that affects women in their reproductive age. Prenatal hyperandrogenism is able to induce polycystic ovary syndrome (PCOS) in rats. PCOS is the commonest cause of anovulatory infertility. PCOS is not only a reproductive pathology, since it includes metabolic disorders (insulin resistance, impaired glucose tolerance, type 2 diabe­tes mellitus, high risk factor for cardiovascular diseases) and psychological symptoms (depression, increased anxiety, low self-esteem). However; the pathophysiology of PCOS is complex and remains unclear. Objectives: 1) To evaluate how hyperandrogenism (HA) affects the function of the uterine tissue at puber Pregnant Sprague-Dawley rats were prenatally injected daily with 2 mg free testosterone (HA group) or vehicle (Control group) from day 16 to day 19 of gestation. Female offspring were study at pubertal and adult age. The uterine oxidative stress was quantified by lipid peroxidation index (LP) and antioxidant glutathione (GSH) content. No differences were found between LP and GSH. The protein expressions of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR γ), and the limiting enzyme of the PG synthesis, cyclooxygenase 2 (COX2) and the uterine PGE content increased in the HA group with respect to the C group. We also studied fertility at adult stage with and without hormone induction. The fertility rate decreased in HA. Hormone induction reversed the fertility rate similarly to controls. Conclusions: HA affects the uterine function in PCOS. HA increases protein levels of PPAR gamma, which modulates the pro-inflammatory status. The uterine oxidative stress was balanced. Fertility was decreased in the HA group and this was reversed by gonadotropin stimulation.Fil: Ferreira, Silvana Rocío . Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires; ArgentinaFil: Velez, Leandro Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires; ArgentinaFil: Motta, Alicia Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentina. Universidad de Buenos Aires; Argentin

Metformin prevents the increase of nitric oxide and lipid peroxidation induced by dehydroepiandrosterone in early pregnant mice

The aim of this work was to study the effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and metformin (M) on nitric oxide (NO) system and oxidative stress in embryo implantation sites of early pregnant mice. The biguanide M is used for treating polycystic ovary syndrome but its complete mechanism of action remains unknown. Nitric oxide (NO) has important protective roles during pregnancy, keeping uterine relaxation and vascular function. However, its overproduction leads to nitrative stress by producing reactive nitrogen species. Here we measured NO content by Griess method and the localization of inducible and endothelial nitric oxide synthase (iNOS and eNOS) by immunohistochemistry in implantation sites. Also we measured lipid peroxidation by TBA-RS, glutathion by Ellman’s reaction and antioxidant enzymes by enzymatic kinetics in uterine homogenates. We found that the expression of both iNOS and eNOS and the NO content were increased with DHEA (p<0.001 for all) and restored to control levels with DHEA+M. Oxidative stress: DHEA increased lipid peroxidation (p<0.01) and glutathione (GSH, p<0.01). With DHEA+M lipid peroxidation was restored to control levels. The activities of the antioxidant enzymes superoxide dismutase and catalase were not modified. We conclude that hyperandrogenization with DHEA enhances the NO system and lipid peroxidation in implantation sites of early pregnant mice and that M treatment prevents these effects.Fil: Luchetti, Carolina Griselda. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Agronomía. Pabellón de Zootecnica. Laboratorio de Biotecnología Animal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Paz, Dante Agustin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Motta, Alicia Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Efecto antioxidante de metformina en un modelo murino de preñez hiperandrogenizada

The aim of this work was to study the effects of metformin (M) on the nitric oxide system and the redox balance in a murine model of hyperandrogenized early pregnancy. Hyperandrogenization is a main clinical feature of polycystic ovary syndrome (PCOS). The biguanide M is a non-hormonal treatment used in PCOS, even during pregnancy, but its mechanism of action is not completely known. The experimental model used here involves early pregnant Balb/c mice hyperandrogenized by dehydroepiandrosterone (DHEA) and treated orally with metformin. We determined the nitric oxide synthases expression, nitric oxide production and redox parameters such as glutathione, superoxide dismutase, catalase and lipid peroxidation in implantation sites. We found that DHEA triggered an increase in the expression of iNOS and eNOS measured by immunohistochemistry and also in NO detected by the Griess method (p<0.001 in all cases), whereas in the group treated with DHEA and metformin (DHEA+M) it was similar to control. DHEA enhanced oxidative stress in uterine homogenates: lipid peroxidation measured by TBA-RS (p<0.01) and the content of the antioxidant metabolite glutathione detected by Tietze method (p<0.01). Lipid peroxidation was similar to control in DHEA+M, whereas glutathione was similar to DHEA group. The activities of the antioxidant enzymes superoxide dismutase and catalase did not show significant differences. We conclude that M avoids the effects of DHEA in implantation sites of DHEA - hyperandrogenized early pregnant Balb/c mice: oxidative stress and enhancement in the NO system.La hiperandrogenización es una de las características clínicas principales del síndrome de ovario poliquístico (SOP). La metformina (M) es un tratamiento no hormonal utilizado en el SOP incluso durante el embarazo. El objetivo fue estudiar los efectos de M sobre el balance redox y el sistema óxido nítrico (ON) en un modelo murino de preñez temprana hiperandrogenizada. Se utilizaron ratones Balb/ c hiperandrogenizados por dehidroepiandrosterona (DHEA) durante la preñez temprana y tratados oralmente con M. Se determinaron parámetros redox y del sistema ON en los sitios de implantación. La DHEA incrementó el estrés oxidativo: peroxidación lipídica (TBA-RS; p <0.01) y glutatión (Tietze; p <0.01). Con DHEA+M, TBA-RS fue similar al control y el glutatión fue similar al grupo DHEA. Las enzimas superóxido dismutasa y catalasa no mostraron diferencias. La DHEA provocó un aumento en la expresión de óxido nítrico sintetasa inducible (ONSi) y óxido nítrico sintetasa endotelial (ONSe) (inmunohistoquímica) y en ON (Griess; p <0,001 en todos los casos). Con DHEA+M fueron similares al control. Concluimos que M evita los efectos de DHEA sobre el estrés oxidativo y el sistema ON en los sitios de implantación de ratones Balb/ c durante la preñez temprana hiperandrogenizada.Fil: Luchetti, Carolina Griselda. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Cátedra de Histología y Embriologías; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Instituto de Investigacion y Tecnología en Reproducción Animal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Motta, Alicia Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Lombardo, Daniel Marcelo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Cátedra de Histología y Embriologías; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Instituto de Investigacion y Tecnología en Reproducción Animal; Argentin

Hyperandrogenism alters intraovarian parameters during early folliculogenesis in mice

This study aimed to investigate how hyperandrogenism affects early folliculogenesis. Hyperandrogenism was induced in prepuberal female BALB/c mice by daily s.c. injection of dehydroepiandrosterone (60 mg/kg body weight in 0.1 ml sesame oil) for 10 consecutive days. Although hyperandrogenism increased the growth rate of primary follicles, it also increased ovarian oxidative stress (evaluated by the increase in lipid peroxidation, the decrease in superoxide dismutase activity and the fact that glutathione content was not modified). By using the annexin V/cytometry assay it was found that the excess of androgens decreased viable ovarian cells and increased early apoptotic ones. The increased lipid peroxidation induced enhanced ovarian prostaglandin E production. In addition, hyperandrogenism increased the number of T lymphocytes that infiltrate ovarian tissue and modified their phenotype (decreased CD4+ or helper and increased the suppressor/cytotoxic CD8+). The excess of androgens decreased the ovarian expression of the long isoform of leptin receptor (Ob-Rb, the only isoform expressed in the ovarian tissue) when compared with controls. All these alterations increased serum concentrations of oestradiol, a pro-apoptotic agent. It is concluded that the excess of androgens impairs early follicular development by modulating some endocrine and immune parameters that are either directly or indirectly related to follicular atresia.Fil: Belgorosky, Denise. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Sander, Valeria Analía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Di Yorio, María Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Faletti, Alicia Graciela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Motta, Alicia Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Prenatal hyperandrogenism induces alterations that affect liver lipid metabolism

Prenatal hyperandrogenism is hypothesized as one of the main factors contributing to26 the development of polycystic ovary syndrome (PCOS). PCOS patients have high risk27 of developing fatty liver and steatosis. This study aimed to evaluate the role of prenatal28 hyperandrogenism in liver lipid metabolism and fatty liver development. Pregnant rats29 were hyperandrogenized with testosterone. At pubertal age, the prenatally30 hyperandrogenized (PH) female offspring displayed both ovulatory (PHov) and31 anovulatory (PHanov) phenotypes that mimic human PCOS features. We evaluated32 hepatic transferases, liver lipid content, the balance between lipogenesis and fatty acid33 oxidation pathway, oxidant/antioxidant balance and pro-inflammatory status. We also34 evaluated the general metabolic status through growth rate curve, basal glucose and35 insulin levels, glucose tolerance test, HOMA-IR index and serum lipid profile.36 Although neither PH group showed signs of liver lipid content, the lipogenesis and fatty37 oxidation pathways were altered. The PH groups also showed impaired38 oxidant/antioxidant balance, a decrease in the pro-inflammatory pathway (measured by39 prostaglandin E2 and cyclooxygenase-2 levels), decreased glucose tolerance, imbalance40 of circulating lipids and increased risk of metabolic syndrome. We conclude that41 prenatal hyperandrogenism generates both PHov and PHanov phenotypes with signs of42 liver alterations, imbalance in lipid metabolism and increased risk of developing43 metabolic syndrome. The anovulatory phenotype showed more alterations in liver44 lipogenesis and a more impaired balance of insulin and glucose metabolism, being more45 susceptible to the development of steatosis.Fil: Abruzzese, Giselle Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Heber, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Ferreira, Silvana Rocío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Velez, Leandro Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Reynoso, Roxana María. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Laboratorio de Endocrinología; ArgentinaFil: Pignataro, Omar Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Motta, Alicia Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Prenatal androgen exposure affects ovarian lipid metabolism and steroid biosynthesis in rats

Prenatal androgen exposure affects reproductive functions and has been proposed as an underlying cause of polycystic ovary syndrome (PCOS). In this study, we aimed to investigate the impact of prenatal androgen exposure on ovarian lipid metabolism and to deepen our understanding of steroidogenesis regulation during adulthood. Pregnant rats were hyperandrogenized with testosterone and female offspring were studied when adult. This treatment leads to two different phenotypes: irregular ovulatory and anovulatory animals. Our results showed that prenatally hyperandrogenized (PH) animals displayed altered lipid and hormonal profile together with alterations in steroidogenesis and ovarian lipid metabolism. Moreover, PH animals showed alterations in the PPARg system, impaired mRNA levels of cholesterol receptors (Ldlr and Srb1) and decreased expression of the rate-limiting enzyme of de novo cholesterol production (Hmgcr). Anovulatory PH animals presented an increase of ovarian cholesteryl esters levels and lipid peroxidation index. Together with alterations in cholesterol metabolism, we found an impairment of the steroidogenic pathway in PH animals in a phenotype-specific manner. Regarding fatty acid metabolism, our results showed, in PH animals, an altered expression of Srebp1 and Atgl, which are involved in fatty acid metabolism and triglycerides hydrolysis, respectively. In conclusion, fatty acid and cholesterol metabolism, which are key players in steroidogenesis acting as a source of energy and substrate for steroid production, were affected in animals exposed to androgens during gestation. These results suggest that prenatal androgen exposure leads to long-term effects that affect ovary lipid metabolism and ovarian steroid formation from the very first steps.Fil: Abruzzese, Giselle Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Heber, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Ferreira, Silvana Rocio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Ferrer, María José. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Motta, Alicia Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Effect of DHEA and metformin on corpus luteum in mice

Effect of DHEA and metformin on corpus luteum in mice Abstract We evaluated the effect of hyperandrogenism in ovaries with functional and regressing corpora lutea (CL) and the action of metformin in preventing these possible alterations using a mouse model. To obtain a CL functional for 9+/-1 days, immature female mice of the BALB/c strain were injected i.p. with 10 IU/mouse of pregnant mare´s serum gonadotropin (PMSG). DHEA (60 mg/kg body weight s.c., 24 and 48 h prior to kill) decreased both serum progesterone (P) and estradiol (E(2)) levels and increased the activity of superoxide dismutase (SOD) from ovaries with functional CL (on day 5 after PMSG). It increased P and E(2) and the activities of SOD and catalase (CAT) and decreased lipoperoxidation of ovaries with regressing CL (on day 9 after PMSG). Treatment with DHEA did not affect the production of prostaglandin F(2alpha) (PGF(2alpha)) or PGE by ovaries with functional CL, whereas DHEA decreased PGF(2alpha) and increased PGE production by ovaries with regressing CL. Metformin (50 mg/kg body weight, orally) given together with DHEA restored E(2) levels from mice with ovaries with functional CL and serum P, PGF(2alpha) and PGE levels, and oxidative balance in mice with ovaries with regressing CL. Metformin alone was able to modulate serum P and E(2) levels, lipoperoxidation, SOD and CAT, and the 5,5-dimethyl-1-pyrroline N-oxide/(*)OH signal. These findings suggest that hyperandrogenism is able to induce or to rescue CL from luteolysis and metformin treatment is able to prevent these effects.Fil: Sander, Valeria Analía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (subsede Chascomús) | Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (subsede Chascomús); ArgentinaFil: Facorro, Graciela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Físico Matemática; ArgentinaFil: Piehl, Lidia Leonor. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Físico Matemática; ArgentinaFil: Rubin de Cellis, E. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Fisicomatemática. Cátedra de Física; ArgentinaFil: Motta, Alicia Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Treatment with the synthetic PPARG ligand pioglitazone ameliorates early ovarian alterations induced by dehydroepiandrosterone in prepubertal rats

Background: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG) is a nuclear factor that may act on the early development of ovarian follicles and on follicular steroidogenesis. However, the exact mechanism of PPARG action remains unknown. We have previously found that androgen excess alters early ovarian function and the PPARG system. The aim of the present study was to evaluate whether PPARG activation (using the synthetic ligand pioglitazone (PGZ)) ameliorates the alterations in early ovarian function induced by androgen excess. Methods: Female prepubertal rats were treated with equine chorionic gonadotropin (eCG) to induce folliculogenesis, together with dehydroepiandrosterone (DHEA) to induce hyperandrogenism and/or PGZ to evaluate PPARG activation. We assessed i) very early ovarian folliculogenesis, ii) PPARG activation, iii) ovarian steroidogenic enzymes, iv) the estradiol/testosterone ratio, v) the ovarian inflammatory status and vi) oxidative stress. Results: PGZ prevented the inactivation of ovarian PPARG induced by androgen excess by increasing PPARG itself and the gene expression of PPARG-coactivator 1 alpha (PGC1A), and by decreasing the gene expression of nuclear co-repressor (NCOR). PGZ also prevented the altered ovarian steroidogenesis, pro-inflammatory status and oxidative stress induced by androgen excess. Conclusions: Our findings suggest that PPARG activation plays important roles in modulating early ovarian function, and highlight the importance of understanding the role(s) of PPARG activation in the ovary, and the possible involvement in the treatment of ovarian pathologies, and/or the impact in regulating/improving fertility.Fil: Velez, Leandro Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Abruzzese, Giselle Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Heber, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Ferreira, Silvana Rocio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Motta, Alicia Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Prenatal testosterone exposure induces insulin resistance, uterine oxidative stress and pro-inflammatory status in rats

Prenatal androgen excess is considered one of the main causes of the development of polycystic ovary syndrome. In this study, we investigated the effect of prenatal hyperandrogenization (PH) on the physiology of the adult uterine tissue using a murine model of fetal programming caused by androgen excess in adult female rats. Pregnant rats were hyperandrogenized with testosterone and female offspring were studied when adult. Our results showed that PH leads to hyperglycemia and hyperinsulinemia. Consequently, PH developed insulin resistance and a systemic inflammatory state reflected by increased C-reactive protein. In the uterine tissue, levels of PPAR gamma—an important metabolic sensor in the endometrium—were found to be impaired. Moreover, PH induced a pro-inflammatory and an unbalanced oxidative state in the uterus reflected by increased COX-2, lipid peroxidation, and NF-κB. In summary, our results revealed that PH leads to a compromised metabolic state likely consequence of fetal reprogramming.Fil: Ferreira, Silvana Rocio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Goyeneche, Alicia Alejandra. McGill University; CanadáFil: Heber, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Abruzzese, Giselle Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Ferrer, María José. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Telleria, Carlos Marcelo. McGill University; CanadáFil: Motta, Alicia Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin

Effects of in utero androgen excess and metformin treatment on hepatic functions

This study aimed to evaluate the role of prenatal hyperandrogenization in liver functions and the extent of metformin as treatment. Pregnant rats were hyperandrogenized with subcutaneous testosterone (1mg/rat) between 16 and 19 of pregnancy. Prenatally hyperandrogenized (PH) female offspring displayed, at the adult life, two phenotypes; a PH irregular ovulatory phenotype (PHiov) and a PH anovulatory (PHanov) phenotype. From day 70 to the moment of sacrifice (90 days of age), 50% of the animals of each group received a daily oral dose of 50 mg/kg of metformin. We found that both PH phenotypes displayed a hepatic disruptions of insulin and glucose pathway and that metformin treatment reversed some of these alterations in a specific-phenotype manner. Our findings show, for the first time, that androgen excess in utero promotes hepatic dysfunctions and that metformin treatment is able to specifically reverse those hepatic alterations and sheds light on the possible mechanisms of metformin action.Fil: Abruzzese, Giselle Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Heber, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Ferrer, María José. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Ferreira, Silvana Rocio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Silva, Aimé Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; ArgentinaFil: Motta, Alicia Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos; Argentin