Evaluation of the outcomes of newly diagnosed patients with high-risk myelodysplastic syndrome according to the initial therapeutical strategies chosen in usual clinical practice

Clinical practice; Myelodysplastic syndrome; TreatmentPràctica clínica; Síndrome mielodisplàstica; TractamentPráctica clínica; Síndrome mielodisplásico; TratamientoMyelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of diseases without a care standard and show variability in treatment outcomes. This Spanish, observational, prospective study ERASME (CEL-SMD-2012-01) assessed the evolution of newly diagnosed and treatment-naïve high-risk MDS patients (according to IPPS-R). 204 patients were included: median age 73.0 years, 54.4% males, 69.6% 0-1 ECOG, and 94.6% with comorbidities. Active treatment was the most common strategy (52.0%) vs. stem cell transplantation (25.5%) and supportive care/watchful-waiting (22.5%). Overall (median) event-free survival was 7.9 months (9.1, 8.3, and 5.3); progression-free survival: 10.1 months (12.9, 12.8, and 4.3); and overall survival: 13.8 months (15.4, 14.9; 8.4), respectively, with significant differences among groups. Adverse events (AEs) of ≥3 grade were reported in 72.6% of patients; serious AEs reported in 60.6%. 33.1% of patients died due to AEs. Three patients developed second primary malignant neoplasms (median: 8.2 months). Our study showed better outcomes in patients receiving active therapy early after diagnosis

Análisis de las causas de muerte en pacientes con síndrome mielodiplásico : experiencia de un centro

Los síndrome mielodisplásicos (SMD) son un conjunto de neoplasias hematológicas muy heterogéneas en cuanto a evolución clínica y pronóstico, que van desde enfermedades indolentes hasta enfermedades agresivas, con una rápida progresión a LMA y una supervivencia inferior a un año. Las causas de muerte (CDM) de los SMD no están bien estudiadas, particularmente la CDM no leucémica. La importancia de conocer las CDM, radica en la implicación terapeútica. En este estudio se demuestra que la mayoría de los SMD, independientemente del grupo de riesgo, fallecen de causas relacionadas con el SMD, lo que justificaría una intevención terapeútica precoz.Els síndromes mielodisplàsiques (SMD) són un conjunt de neoplàsies hematològiques molt heterogènies en quant a evolució clínica i pronòstic, que van des de malalties indolents fins a malalties agressivesñ amb una ràpida progressió a LMA i supervivència inferior a un any. Les causes de mort (CDM) dels SMD no estan ben estudiades, particularment la CDM no leucèmica. La importància de conèixer les CDM, rau en la implicació terapèutica. En aquest estudi es demostra que la majoria dels SMD, independentment del grup de risc, moren de causes relacionades amb el SMD, el que justificaria una intevenció terapèutica precoç

The transcription factor DDIT3 is a potential driver of dyserythropoiesis in myelodysplastic syndromes

Haematopoietic stem cells; Myelodysplastic syndrome; TranscriptomicsCèl·lules mare hematopoètiques; Síndrome mielodisplàstic; TranscriptòmicaCélulas madre hematopoyéticas; Síndrome mielodisplásico; TranscriptómicaMyelodysplastic syndromes (MDS) are hematopoietic stem cell (HSC) malignancies characterized by ineffective hematopoiesis, with increased incidence in older individuals. Here we analyze the transcriptome of human HSCs purified from young and older healthy adults, as well as MDS patients, identifying transcriptional alterations following different patterns of expression. While aging-associated lesions seem to predispose HSCs to myeloid transformation, disease-specific alterations may trigger MDS development. Among MDS-specific lesions, we detect the upregulation of the transcription factor DNA Damage Inducible Transcript 3 (DDIT3). Overexpression of DDIT3 in human healthy HSCs induces an MDS-like transcriptional state, and dyserythropoiesis, an effect associated with a failure in the activation of transcriptional programs required for normal erythroid differentiation. Moreover, DDIT3 knockdown in CD34+ cells from MDS patients with anemia is able to restore erythropoiesis. These results identify DDIT3 as a driver of dyserythropoiesis, and a potential therapeutic target to restore the inefficient erythroid differentiation characterizing MDS patients.This work was supported by the Instituto de Salud Carlos III and co-financed by ERDF A way of making Europe (PI17/00701, and PI20/01308) (F.P.) and (PI19/00726) (T.E.), CIBERONC (CB16/12/00489) (F.P.); Gobierno de Navarra (AGATA 0011-1411-2020-000010/0011-1411-2020-000011 and DIANA 0011-1411-2017-000028/0011-1411-2017-000029/0011-1411-2017-000030) (F.P.); Fundación La Caixa (GR-NET NORMAL-HIT HR20-00871) (F.P.); and Cancer Research UK [C355/A26819], FC AECC and AIRC under the Accelerator Award Program, and MCIN/AEI/10.13039/501100011033 and by ERDF A way of making Europe [RTI2018-101708-A-I00] (M.H.). Moreover, this work was supported by PhD fellowships from Gobierno de Navarra (0011-0537-2019-000001) (N.B.), and (0011-0537-2020-000022) (A.D.-M.); a PhD fellowship from Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (FPU18/05488) (M.A.); an Investigador AECC award from the Fundación AECC (INVES19059EZPO) (T.E.), H2020 Marie S. Curie IF Action, European Commission, Grant Agreement No. 898356 (M.H.); and by grants RYC2018-025502-I (A.A.) and PRE2018-084542 (R.R.) funded by MCIN/AEI/10.13039/501100011033 and by ESF Investing in your future. We particularly acknowledge the patients and healthy donors for their participation in this study, and the Biobank of the University of Navarra for its collaboration

Determinacions del perfil genètic de les síndromes hereditàries de càncer en l’adult i pediatria

Càncer en l’adult i pediatria; Síndromes hereditàries; Perfil genètic; PrecisióCáncer en el adulto y pediatría; Síndromes hereditarios; Perfil genético; PrecisiónCancer in adults and pediatrics; Hereditary syndromes; Genetic profile; AccuracyEn aquest estudi per a cadascuna de les síndromes es defineixen els criteris clínics d’estudi genètic que es basen en la probabilitat d’identificar variants patogèniques i en l’accionabilitat clínica. En alguns casos quan l’estudi es realitza per a una indicació terapèutica el criteri quedarà condicionat a l’aprovació d’aquesta indicació. En les síndromes en les quals els criteris són els de diagnòstic clínic (per exemple, síndromes endocrines) no s’especifiquen. Per a cada indicació clínica s’especifiquen els gens que s’han d’incloure i que s’han de fer constar en l’informe. En totes les indicacions s’inclou en l’assessorament genètic pretest oferir el cribratge oportunista dels gens BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6. Per aquest motiu, aquests gens estan inclosos en tots els panels i no només en les síndromes relacionades

Determinacions del perfil genètic de les síndromes hereditàries de càncer en l’adult i pediatria

Càncer en l’adult i pediatria; Síndromes hereditàries; Perfil genètic; PrecisióCáncer en el adulto y pediatría; Síndromes hereditarios; Perfil genético; PrecisiónCancer in adults and pediatrics; Hereditary syndromes; Genetic profile; AccuracyEn aquest estudi per a cadascuna de les síndromes es defineixen els criteris clínics d’estudi genètic que es basen en la probabilitat d’identificar variants patogèniques i en l’accionabilitat clínica. En alguns casos quan l’estudi es realitza per a una indicació terapèutica el criteri quedarà condicionat a l’aprovació d’aquesta indicació. En les síndromes en les quals els criteris són els de diagnòstic clínic (per exemple, síndromes endocrines) no s’especifiquen. Per a cada indicació clínica s’especifiquen els gens que s’han d’incloure i que s’han de fer constar en l’informe. En totes les indicacions s’inclou en l’assessorament genètic pretest oferir el cribratge oportunista dels gens BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6. Per aquest motiu, aquests gens estan inclosos en tots els panels i no només en les síndromes relacionades

Cell free circulating tumor DNA in cerebrospinal fluid detects and monitors central nervous system involvement of B-cell lymphomas

Limfoma no Hodgkin agressiu; Limfoma del SNCLinfoma no Hodgkin agresivo; Linfoma del SNCAggressive Non-Hodgkin's Lymphoma; CNS lymphomaThe levels of cell free circulating tumor DNA (ctDNA) in plasma correlated with treatment response and outcome in systemic lymphomas. Notably, in brain tumors, the levels of ctDNA in the cerebrospinal fluid (CSF) are higher than in plasma. Nevertheless, their role in central nervous system (CNS) lymphomas remains elusive. We evaluated the CSF and plasma from 19 patients: 6 restricted CNS lymphomas, 1 systemic and CNS lymphoma, and 12 systemic lymphomas. We performed whole exome sequencing or targeted sequencing to identify somatic mutations of the primary tumor, then variant-specific droplet digital PCR was designed for each mutation. At time of enrolment, we found ctDNA in the CSF of all patients with restricted CNS lymphoma but not in patients with systemic lymphoma without CNS involvement. Conversely, plasma ctDNA was detected in only 2/6 patients with restricted CNS lymphoma with lower variant allele frequencies than CSF ctDNA. Moreover, we detected CSF ctDNA in 1 patient with CNS lymphoma in complete remission and in 1 patient with systemic lymphoma, 3 and 8 months before CNS relapse was confirmed; indicating CSF ctDNA might detect CNS relapse earlier than conventional methods. Finally, in 2 cases with CNS lymphoma, CSF ctDNA was still detected after treatment even though a complete decrease in CSF tumor cells was observed by flow cytometry (FC), indicating CSF ctDNA better detected residual disease than FC. In conclusion, CSF ctDNA can better detect CNS lesions than plasma ctDNA and FC. In addition, CSF ctDNA predicted CNS relapse in CNS and systemic lymphomas.This work was supported by research funding from Fundación Asociación Española contra el Cáncer (AECC) (to JS, MC and PA); FERO (to JS), laCaixa (to JS), BBVA (CAIMI) (to JS), the Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI16/01278 to JS; PI17/00950 to MC; PI17/00943 to FB) cofinanced by the European Regional Development Fund (ERDF) and Gilead Fellowships (GLD16/00144, GLD18/00047, to FB). MC holds a contract from Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (RYC-2012-12018). SB received funding from Fundación Alfonso Martin Escudero. LE received funding from the Juan de la Cierva fellowship. We thank CERCA Programme / Generalitat de Catalunya for institutional support

Immune Response to SARS-CoV-2 Third Vaccine in Patients With Rheumatoid Arthritis Who Had No Seroconversion After Primary 2-Dose Regimen With Inactivated or Vector-Based Vaccines

Objective. The aim of this study was to assess the immune response after a third dose of SARS-CoV-2 vaccine in patients with rheumatoid arthritis (RA) with undetectable antibody titers after the primary regimen of 2 doses. Methods. Patients with RA with no seroconversion after 2 doses of SARS-CoV-2 vaccine and who received a third dose of either an mRNA or vector-based vaccine were included. Anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies, neutralizing activity, and T cell responses were assessed after the third dose. Results. A total of 21 nonresponder patients were included. At the time of vaccination, 29% were receiving glucocorticoids and 85% biologic disease-modifying antirheumatic drugs (including 6 taking abatacept [ABA] and 4 taking rituximab [RTX]). The majority (95%) received the BNT162b2 vaccine and only one of them received the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine. After the third dose, 91% of the patients presented detectable anti-SARS-CoV-2 IgG and 76% showed neutralizing activity. Compared to other treatments, ABA and RTX were associated with the absence of neutralizing activity in 4 out of 5 (80%) patients and lower titers of neutralizing antibodies (median 3, IQR 0-20 vs 8, IQR 4-128; P = 0.20). Specific T cell response was detected in 41% of all patients after the second dose, increasing to 71% after the third dose. The use of ABA was associated with a lower frequency of T cell response (33% vs 87%, P = 0.03). Conclusion. In this RA cohort, 91% of patients who failed to seroconvert after 2 doses of SARS-CoV-2 vaccine presented detectable anti-SARS-CoV-2 IgG after a third dose. The use of ABA was associated with a lower frequency of specific T cell response.Fil: Isnardi, Carolina A.. No especifíca;Fil: Cerda, Osvaldo L.. No especifíca;Fil: Landi, Margarita. Austral University Hospital; LiberiaFil: Cruces, Leonel Hernán. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Schneeberger, Emilce E.. No especifíca;Fil: Montoro, Claudia Calle. Austral University Hospital; LiberiaFil: Alfaro, María Agustina. No especifíca;Fil: Roldán, Brian M.. No especifíca;Fil: Gómez Vara, Andrea B.. No especifíca;Fil: Giorgis, Pamela. No especifíca;Fil: Ezquer, Roberto Alejandro. No especifíca;Fil: Crespo Rocha, María G. No especifíca;Fil: Reyes Gómez, Camila R.. No especifíca;Fil: de Los Ángeles Correa, Mária. No especifíca;Fil: Rosemffet, Marcos G.. No especifíca;Fil: Abarza, Virginia Carrizo. No especifíca;Fil: Pellet, Santiago Catalan. Austral University Hospital; LiberiaFil: Perandones, Miguel. No especifíca;Fil: Reimundes, Cecilia. Austral University Hospital; LiberiaFil: Longueira, Yesica Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Turk, Gabriela Julia Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Quiroga, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Laufer, Natalia Lorna. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida; ArgentinaFil: Quintana, Rosana Maris. No especifíca;Fil: de la Vega, María Celina. No especifíca;Fil: Kreplak, Nicolás. No especifíca;Fil: Pifano, Marina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Maid, Pablo. Austral University Hospital; LiberiaFil: Pons Estel, Guillermo J.. No especifíca;Fil: Citera, Gustavo. No especifíca

Improvement strategies for the prognostic evaluation of myelodysplastic syndromes patients

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) suponen un grupo heterogéneo de enfermedades mieloides con diferentes manifestaciones clínicas y pronósticos que van desde pacientes asintomáticos y con una expectativa de vida larga, hasta aquellos con citopenias severas y un riesgo incrementado a evolucionar a una leucemia mieloide aguda. El tratamiento de estos pacientes se ha basado en el IPSS (International Prognostic Scoring System), siendo conservador en aquellos pacientes de bajo riesgo: IPSS bajo e intermedio-1 (IPSS 1.5 puntos). Por lo tanto, una valoración adecuada del pronóstico en los pacientes con SMD en fundamental. La presencia de enfermedades autoinmunes (EA) ha sido descrita en los SMD, sin embargo, la incidencia y el impacto pronóstico de las EA en estos pacientes es desconocida. Por otra parte, recientemente se ha publicado el IPSS revisado (IPSS-R), en el cual el punto de corte que mejor divide a los pacientes en alto y bajo riesgo se desconoce. Con todo lo anterior, en el primer trabajo hemos analizado la prevalencia, las características clínicas y el impacto pronóstico de las EA en los pacientes con SMD, y hemos demostrado que la presencia de las EA es frecuente en los SMD y, lo que es más importante, confieren un impacto pronóstico adverso en estos pacientes. En el segundo trabajo, hemos analizado cuál es el punto de corte del IPSS-R que mejor estratifica a los SMD en pacientes de alto y bajo riesgo, siendo el punto de corte de 3 puntos el más adecuado. De acuerdo a nuestros resultados, los pacientes con SMD y EA y aquellos con un IPSS-R > 3 puntos, deberían considerarse de alto riesgo y por lo tanto considerarlos candidatos a recibir tratamientos intensivos.Myelodysplastic syndromes (MDS) comprise a heterogeneous group of myeloid disorders with heterogeneous clinical manifestations and outcomes, ranging from those asymptomatic patients with long-life expectancy, to those with profound cytopenias and high risk of evolution to an acute myeloid leukemia. Treatment options have been based on risk prognostic stratification according to the International Prognostic Scoring System (IPSS), being conservative in the low-risk group: IPSS low and intermediate-1 (IPSS 1.5 points) patients. Therefore, a proper prognostic assessment is mandatory in MDS. Autoimmune disorders (AD) have been described in MDS, however, its real incidence and prognostic effects in these patients are not completely understood. Moreover, a revised IPSS (IPSS-R) has been recently published and which is the best cut-point that stratifies patients into low and high-risk group has not been established. Against this background, in the first work we have analyzed the prevalence, clinical characteristics and outcomes of AD in MDS patients, and we have demonstrated that AD are a common feature in MDS and what is more important, present a worse prognostic impact in these patients. In the second work, we have analyzed in a large cohort of MDS patients which is the best IPSS-R threshold that divides MDS in low vs high-risk groups, being 3 points the best cut-point. According to our results, MDS with AD and those with an IPSS-R > 3 points should be considered as high-risk patients and therefore considered treatment with intensive regimens

Análisis de las causas de muerte en pacientes con síndrome mielodiplásico: experiencia de un centro

Los síndrome mielodisplásicos (SMD) son un conjunto de neoplasias hematológicas muy heterogéneas en cuanto a evolución clínica y pronóstico, que van desde enfermedades indolentes hasta enfermedades agresivas, con una rápida progresión a LMA y una supervivencia inferior a un año. Las causas de muerte (CDM) de los SMD no están bien estudiadas, particularmente la CDM no leucémica. La importancia de conocer las CDM, radica en la implicación terapeútica. En este estudio se demuestra que la mayoría de los SMD, independientemente del grupo de riesgo, fallecen de causas relacionadas con el SMD, lo que justificaría una intevención terapeútica precoz.Els síndromes mielodisplàsiques (SMD) són un conjunt de neoplàsies hematològiques molt heterogènies en quant a evolució clínica i pronòstic, que van des de malalties indolents fins a malalties agressivesñ amb una ràpida progressió a LMA i supervivència inferior a un any. Les causes de mort (CDM) dels SMD no estan ben estudiades, particularment la CDM no leucèmica. La importància de conèixer les CDM, rau en la implicació terapèutica. En aquest estudi es demostra que la majoria dels SMD, independentment del grup de risc, moren de causes relacionades amb el SMD, el que justificaria una intevenció terapèutica precoç

Improvement strategies for the prognostic evaluation of myelodysplastic syndromes patients /

Departament responsable de la tesi: Departament de Medicina.Los síndromes mielodisplásicos (SMD) suponen un grupo heterogéneo de enfermedades mieloides con diferentes manifestaciones clínicas y pronósticos que van desde pacientes asintomáticos y con una expectativa de vida larga, hasta aquellos con citopenias severas y un riesgo incrementado a evolucionar a una leucemia mieloide aguda. El tratamiento de estos pacientes se ha basado en el IPSS (International Prognostic Scoring System), siendo conservador en aquellos pacientes de bajo riesgo: IPSS bajo e intermedio-1 (IPSS < 1.5 puntos), e intensivo en los SMD de alto riesgo: intermedio-2 y alto (IPSSMyelodysplastic syndromes (MDS) comprise a heterogeneous group of myeloid disorders with heterogeneous clinical manifestations and outcomes, ranging from those asymptomatic patients with long-life expectancy, to those with profound cytopenias and high risk of evolution to an acute myeloid leukemia. Treatment options have been based on risk prognostic stratification according to the International Prognostic Scoring System (IPSS), being conservative in the low-risk group: IPSS low and intermediate-1 (IPSS < 1.5 points), whereas intensive in the high-risk group: intermediate-2 and high (IPS