Unprecedented incorporation of α-emitter radioisotope 213Bi into porphyrin chelates with reference to a daughter isotope mediated assistance mechanism.

International audienceFor the first time, α-emitter radioisotope (213)Bi has been incorporated into porphyrin chelates, with rates matching with the short period of the radionuclide. An in situ transmetalation mechanism involving the daughter isotope (209)Pb is expected to boost the (213)Bi radiolabeling process

Élaboration de nouveaux chélates pour l'alpha-radioimmunothérapie (influence de l'habillage du macrocycle porphyrinique sur la sélectivité plomb / bismuth)

Au cours de ce travail, nous avons développé des agents chélatants intéressants de type macrocycles porphyriniques à acides suspendus destinés à la complexation des radioisotopes a-émetteurs ( Bi, Pb/ Bi) pour une application en alpha radioimmunothérapie, et spécialement en générateur Pb/ Bi in vivo. Ils sont capables de complexer le plomb et le bismuth avec une cinétique rapide et une nucléarité contrôlée. L'élaboration de chélates bifonctionnels et hydrosolubles basée sur ces structures optimisées a été décrite, les complexes obtenus présentent une bonne stabilité en milieu fortement acide ainsi qu'en milieu de culture cellulaire, sans toxicité intrinsèque. La chimie de coordination de bismuth est liée à celle du plomb: le Pb est un isotope fils de Bi, il est inévitablement présent dans l'éluat du générateur, et le Pb est l'isotope parent du Bi, une transmétallation Pb->Bi avec ces chélates a été envisagée, elle consiste à une complexation compétitive entre les deux ions métalliques Pb(II) et Bi(III), cela révèle un effet inédit du plomb qui catalyse l'insertion du bismuth au sein de ces chélates porphyriniques par un mécanisme de transmétallation stéréocontrôlée. Ceci nous laisse entrevoir une synergie entre les radioisotopes parents et fils ( Bi/ Pb) quant à leur complexation. Ce mémoire décrit également la première étude réussie d'incorporation de Bi au sein du macrocycle porphyrinique, ainsi que la transposition des propriétés de coordination en milieu radioactif (cinétique, transmétallation Pb->Bi). Sur le plan fondamental, un nouveau mode de reconnaissance original du plomb et du bismuth qualifié de hanging-atop (HAT), a été mis en évidence conduisant à des systèmes hétérodinucléaires dérivés des porphyrines ditopiques via des processus allostériques. Ceci a révélé un mécanisme de translocation couplé à une transmétallation par laquelle ces systèmes ont ainsi été conçus.This monograph describes the synthesis of a strapped porphyrin ligands bearing overhanging carboxylate groups for the complexation of a-emitter radioisotopes ( Bi, Pb/ Bi) for target radioimmunotherapy application, especially with the in vivo generator Pb/ Bi. They are able to complex both lead and bismuth cations with fast kinetic and a controlled nuclearity. A bifunctional and a water-soluble porphyrin macrocyle based on these optimized structures have been synthesized. The resulting complexes exhibit a good stability under strongly acidic conditions and in cell culture medium without inherent toxicity. The coordination chemistry of bismuth is related to that of lead: 209Pb is a daughter isotope of 213Bi, it is inevitably present in the eluate from the generator, and Pb is the parent isotope of Bi. Transmetalation Pb ->Bi approach was first considered, it consists to a competitive complexation between Pb(II) and Bi(III) cations, this reveals an original lead effect that catalyses the insertion of bismuth in these porphyrin chelates via a stereocontrolled transmetallation mechanism. An in situ synergy between the daughter and father isotope Pb/ Bi is expected to boost the Bi radiolabeling process. In this work, we describe also the first successful incorporation of a-emitter radioisotope Bi into porphyrin chelates, as well as the transposition of coordination properties in a radioactive environment (kinetic transmetallation Pb -> Bi). Theoretically, we have described the formation of a bimetallic porphyrin complexes based on an original so-called hangin-atop (HAT) coordination mode of lead(II) and bismuth(III) cations via an allosteric process. An unprecedented translocation-coupled transmetallation mechanism is at the origin the formation of these systems.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF

Functionalization of porphyrins: towards the synthesis of bifunctional chelates for bismuth coordination

International audienceWe report the condensation of 3-chloromethyl-benzoyl chloride with two atropisomers ααββ and αβαβ of meso-5,10,15,20-tetrakis-(2-amino)phenylporphyrin (TAPP), followed by the reaction of the anion of either cyano-acetic acid ethyl ester or (4-nitro-phenyl)-acetic acid ethyl ester to prepare various pre-organized strapped porphyrins. These two reagents were selected as both allow the easy formation of the anion in the α position of the ester group while their electron-withdrawing group (EWG) can be further transformed in a reactive functional group. In the ααββ series, this reaction leads to three isomeric porphyrins differing only by the location of their ethoxycarbonyl groups, oriented either towards the center of the porphyrin or maintained outside of the cavity. In the αβαβ series, as expected, a single porphyrin is obtained in which both straps bear an ethoxycarbonyl group, precursor of a hanging carboxylic function and a cyano or a 4-nitro-phenyl group, which can be reduced to an amine function, suitable for the coupling on a biomolecule