Effects of opioids on ventilation and hemodynamics

Opioids are most commonly used for treatment of severe pain. However, the fear of respiratory depression has restricted the use of opioids. Depending on the monitoring system used, different modes of opioid respiratory effects have been noted in previous studies. All opioids also cause alterations in hemodynamics at least to some extent. The main goal of this series of investigations was to elucidate the native ventilatory and hemodynamic effects of different opioids. Studies I-IV each involved 8 healthy male volunteers. Study V involved 13 patients with lower or upper extremity traumas. The opioids studied were morphine, oxycodone, pethidine, fentanyl, alfentanil, tramadol and ketamine. The respiratory parameters used in this study were breathing pattern measured with respiratory inductive plethysmography, gas exchange measured with indirect calorimetry, blood gas analysis and pulse oximetry. Hemodynamics was measured with arterial blood pressure, heart rate and oxygen consumption. Plasma catecholamine and histamine concentrations were also determined. All opioids studied caused an alteration in respiratory function. Respiratory rate, alveolar ventilation and minute ventilation decreased, while tidal volume increased in most situations. Breathing pattern was also significantly affected after opioid administration. The respiratory depression caused by oxycodone was deeper than the one caused by same dose of morphine. An equianalgesic dose of tramadol caused markedly smaller respiratory depression compared to pethidine. The potency ratio for respiratory depression of fentanyl and alfentanil is similar to analgesic potency ratio studied elsewhere. Racemic ketamine attenuated the respiratory depression caused by fentanyl, if measured with minute ventilation. However, this effect was counteracted by increased oxygen consumption. Supplemental oxygen did not offer any benefits, nor did it cause any atelectasis when given to opioid treated trauma patients. Morphine caused a transient hemodynamic stimulation, which was accompanied by an increase in oxygen consumption. Oxycodone, alfentanil, fentanyl, tramadol and pethidine infusions had minimal effects on hemodynamics. Plasma catecholamine concentrations were increased after high dose opioid administration. Plasma histamine concentrations were not elevated after morphine nor oxycodone administration. Respiratory depression is a side effect noted with all opioids. The profile of this phenomenon is quite similar with different opioid-receptor agonists. The hemodynamic effects of opioids may vary depending on the opioid used, morphine causing a slight hemodynamic stimulation. However, all opioids studied could be considered hemodynamically stable.Opiodit (morfiinin kaltaiset lääkeaineet) ovat laajassa käytössä vaikean kivun hoidossa. Opioidien asianmukaista käyttöä on kuitenkin rajoittanut pelko niiden aiheuttamasta hengityslamasta. Näitä hengitysvaikutuksia on aiemmin tutkittu varsin runsaasti ja tulokset näistä tutkimuksista ovat osin ristiriitaisia. Hengitysvaikutusten lisäksi opiodeilla on vaikutuksia myös verenkiertoon. Tässä tutkimuksessa selvitettiin eri opioidien itsenäisiä vaikutuksia hengitykseen ja verenkiertoon. Tutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla sekä akuutisti raajoihin vammautuneilla potilailla. Tutkimuksissa käytetyt opioidit olivat morfiini, oksikoni, petidiini, fentanyyli, alfentaniili, tramadoli sekä lisäksi ei-opioidi ketamiini. Hengityksen arviointiin käytettiin respiratorista induktiivista pletysmografiaa, jolla mitattiin hengitysmallin muutoksia; epäsuoraa kalorimetriaa, jolla mitattiin kaasujen vaihtoa; pulssioksimetriaa sekä verikaasuanalyysiä. Verenkierron arvioinnissa käytettiin suoraa verenpaineen mittausta sekä syketaajuuden että hapenkulutuksen mittaamista. Lisäksi mitattiin plasman katekoliamiinipitoisuuksia ja histamiinipitoisuuksia. Kaikki tutkitut opioidit aiheuttivat muutoksia hengitykseen. Hengitystaajuus, alveoliventilaatio ja minuuttiventilaatio laskivat, sen sijaan kertahengitystilavuus kohosi opioidien annon jälkeen. Oksikoni aiheutti syvemmän hengityslaman kuin sama annos morfiinia. Tramadolin vaikutus hengitykseen oli selvästi vähäisempi kuin vastaavan annoksen petidiiniä. Fentanyylin ja alfentaniilin hengitystä lamaava annossuhde oli sama kuin niiden kipua lievittävien annosten suhde. Ketamiini vähensi fentanyylin aiheuttamaa minuuttiventilaation laskua, mutta samanaikaisesti havaittiin hapenkulutuksen lisääntyminen, joka johti matalaan valtimoveren happiarvoon. Traumapotilaille kipulääkityksen yhteydessä annosteltu lisähappi ei tarjonnut mitään etuja potilaiden hengityksen turvaamiseksi, mutta toisaalta sen antoon ei havaittu liittyvän haittavaikutuksiakaan. Morfiinin annostelu aiheutti lyhytaikaisen verenkierron ja hapenkulutuksen kiihtymisen. Oksikonin, fentanyylin, alfentaniilin, tramadolin ja petidiinin todettiin aiheuttavan varsin vähäisiä muutoksia verenkiertoon. Plasman katekoliamiinipitoisuudet olivat koholla suurien opioidiannosten jälkeen. Plasman histamiinipitoisuudet eivät nousseet morfiinin eikä oksikonin annon yhteydessä. Kaikki opioidit aiheuttivat ainakin jossain määrin hengityslamaa. Tosin varsin suuriakin opiodiannoksia voidaan turvallisesti antaa potilaille, joilla on kipua eivätkä saa muita hengitystä lamaavia lääkeaineita. Tutkitut opioidit ylläpitivät vakaata verenkiertoa, ainoastaan morfiinin annosteluun havaittiin liittyvän ohimenevä verenkierron ja hapenkulutuksen lisääntyminen

Työhyvinvointi ja sen kehittäminen sopimuspalokuntien ensivastetoiminnassa

Opinnäytetyön tarkoituksena on kartoittaa, mitkä asiat vaikuttavat ensivastekoulutettujen maallikkoensiauttajien työhyvinvointiin sopimuspalokuntien hälytysosastojen ensivastetoiminnassa. Opinnäytetyön tavoitteena on tuottaa tietoa sopimuspalokuntien ensiauttajien työhyvinvoinnista. Saadun tiedon avulla voidaan kehittää sopimuspalokuntien ensiauttajien työhyvinvointia ja parantaa ensihoitopalvelun laatua. Opinnäytetyö toteutettiin teemahaastatteluna, koska aiheesta oli saatavilla niukasti tietoa. Teemahaastattelun rakenne perustuu ekonomisti Francis Greenin työelämän laadun käsitteen mukaiseen teoriaan ja malliin, josta on muodostettu opinnäytetyöhön viisi (5) mukautettua teemaa. Teemahaastattelukysymykset on ideoitu ”Hyvinvoiva sopimuspalokunta” -hankkeen tutkimustuloksista, joista on poimittu työhyvinvointiin vaikuttavat tekijät. Tutkimustulosten mukaan sopimuspalokunnan ensiauttajan työhyvinvointiin vaikuttavat työtehtävää vastaava osaaminen, vaikutusmahdollisuudet työn sisältöön, turvallisuustekijöiden huomioiminen, työtehtävää vastaava soveltuvuus ja toimiva työyhteisö. Ensiauttajan työhyvinvointi koostuu useista eri tekijöistä, jotka esiintyvät osin päällekkäin. Käsitteenä se on ennemmin abstrakti kuin konkreettinen. Työhyvinvointia on mahdotonta luokitella tarkasti tai laittaa tiukkoihin kehyksiin, sillä se on myös tutkimuskohteesta riippuvaista.The Purpose of the thesis is to define the factors affecting the first response units´ well-being at work among contract fire departments´. The thesis aims to produce knowledge about the contract fire departments first response units´ well-being at work. The knowledge gathered in the thesis makes it possible to promote the contract fire departments first response unit´s well-being at work and to improve the quality of emergency care. Theme interview research method is used in the thesis because of scarce existing knowledge on the research subject. The structure of the theme interview research is based on economist Francis Green`s theory and model of the quality of work. The questions for the theme interview research contains five (5) modified themes based on Green´s model. The theme interview research questions are formulated from a previous Finnish research dealing with the contract fire departments´ well-being at work called ”Hyvinvoiva sopimuspalokunta”. The results of the thesis show that contract fire departments first response units´ well-being at work is affected by competence at work, work autonomy and job security as well as suitability for work and a well-working organization. The contract fire departments first response units´ well being at work is based on many factors which are partly simultaneous. Well-being at work is very complicated to categorize precisely: as a concept it´s more abstract than concrete and case-by-case research results depend on research objects chosen

Rahoitusliiketoimien siirtohinnoittelukäsittelyn tulevat muutokset OECD:n ohjeluonnoksen valossa

Taloudellisen yhteistyön ja kehityksen järjestö julkaisi heinäkuussa 2018 pitkään odotetun ohjeluonnoksen koskien rahoitusliiketoimien siirtohinnoittelukäsittelyä ja markkinaehtoisuuden määrittämistä. Tutkimukseni tarkoituksena on selvittää vertailemalla ohjeluonnosta aiempaan ohjeistukseen ja oikeuskäytäntöön, millaisia muutoksia rahoitusliiketoimien siirtohinnoittelukäsittelyyn on tiedossa. Tutkimuksessa keskityn käsittelemään luottoluokituksen määrittämistä ja käyttöä, cash pooling järjestelyitä sekä takauksien ja vakuuksien markkinaehtoisen palkkion määräytymistä. Tutkimuksessa selvitetään, miten luottoluokitus tulee uuden ohjeistuksen perusteella määrittää ja mitä asioita määrittäessä tulee ottaa huomioon. Cash pooling järjestelyiden osalta selvitetään, miten hyöty allokoidaan ja jäsenet palkitaan markkinaehtoisesti. Takauksien ja vakuuksien osalta selvitetään erilaiset takaus- ja vakuustyypit sekä miten palkkio tulee määrittää. Lisäksi tutkimuksessa selvitetään mitä haasteita ja erityispiirteitä rahoitusliiketoimien siirtohinnoittelussa esiintyy nyt ja tulevaisuudessa. Tutkimustulokset osoittavat, että rahoitusliiketoimien siirtohinnoittelukäsittelyssä siirrytään yhä enemmän pois puhtaasta erillisyhtiöperiaatteesta ja korostetaan konserniin kuulumisen vaikutusta ja implisiittistä tukea. Implisiittinen tuki vaikuttaa oleellisesti yhtiön riskiin ja riski on oleellisessa osassa markkinaehtoisen hinnan määrittämisessä ja hyötyjen allokoinnissa. Tutkimuksessa käy kuitenkin ilmi, että muissa järjestön jäsenmaissa implisiittisen tuen vaikutus on tullut esiin oikeustapauksissa jo ennen ohjeluonnosta, joten uuden ohjeistuksen voidaan odottaa yhtenäistävän siirtohinnoittelukäsittelyä. Implisiittinen tuki korostuu kaikissa tutkimuksessa käsitellyissä rahoitusliiketoimissa ja vaikuttaa oleellisesti niiden markkinaehtoisuuteen. Erityispiirteiden ja haasteiden osalta käy ilmi, että on vielä asioita, joita järjestön tulee mahdollisesti käsitellä tarkemmin lopullisessa ohjeistuksessa ja joita jäsenmaiden täytyy huomioida omassa lainsäädännössään. Negatiivisen korkotason ympäristö vaikuttaa oleellisesti cash pooling järjestelyihin synnyttäen tilanteen, jossa lainaava osapuoli voi joutua maksamaan korkoa annettavasta lainasta. Tämä on verrattain uusi haaste, johon jäsenmaiden täytyy mahdollisesti ottaa kantaa ohjeistuksissaan tai lainsäädännössään. Lisäksi ohjeluonnoksessa tunnistettiin ongelma liittyen pitkäaikaisiin talletuksiin cash pooling järjestelyissä, mutta tähän ei annettu tarkempaa ohjeistusta. Implisiittisen tuen osalta selväksi käy se, että sen arviointi on erittäin haastavaa, koska se ei perustu velvoittaviin sopimuksiin ja sen todennäköisyys voi muuttua hyvin paljon ajan myötä. Uusi ohjeistus tulee siis selventämään yhtenäiset rahoitusliiketoimien siirtohinnoittelukäsittelyssä huomioitavat asiat ja korostamaan yhä enemmän erillisyhtiöperiaatteesta poikkeamista. Markkinaehtoisuuden määrittely ja luottoluokituksen määrittäminen ovat kuitenkin hyvin monimutkaisia asioita, joten järjestön lopullisessa ohjeistuksessa voidaan odottaa olevan tarkempia ohjeistuksia koskien monia asioita

Modellering av räknedata med icke-konstant varians: En tillämpad studie av inkommande samtal till en telefonsupport

Uppsatsen skrivs på uppdrag av avdelningen Datainsamling från företag och organisationer - Offentlig sektors uppgiftslämnande (DFO/OU) på Statistiska centralbyrån. Avdelningen tillhandahåller en telefonsupport dit uppgiftslämnare från offentlig sektor kan ringa för att ställa eventuella frågor. För att effektivisera planeringen av bemanning har vårt uppdrag bestått i att utveckla statistiska modeller, som kan användas för att prognostisera framtida samtalsfrekvenser. Modellerna ska vara så användbara som möjligt, där vi om nödvändigt jämför flera möjliga modeller med hjälp av formaliserade diagnostiska verktyg. DFO/OU har försett oss med det datamaterial över tidigare samtalsfrekvenser som vi använt för att anpassa modellerna. Inkommande samtal till telefonsupporter följer enligt gängse teori poissonfördelning. Under vissa omständigheter kan överspridning uppstå och materialet följer negativ binomialfördelning. Vårt material är till övervägande del negativ binomialfördelat. Denna fördelning antas därför gälla när vi anpassar tre generaliserade linjära modeller för olika tidsperioder. I samtliga modeller används log-länkfunktion. Två av tre modeller har heteroskedastiska egenskaper. Vi hanterar detta problem genom att anpassa GARCH(p,q)-modeller till residualerna. Med hjälp av vedertagen modelldiagnostik har vi slutligen anpassat tre lämpliga modeller för att prognostisera antal inkommande samtal till telefonsupporten.This thesis is an external commission written on request of the Data Collection from Enterprises and Organisations Department at Statistics Sweden. The department disposes a phone support where informants from the public sector can call to ask questions that may occur. To increase the effectiveness of the staffing system, our commission is to develop statistical models which can be used to predict future calling frequency. We aim to fit models that are as applicable as possible, where we if necessary compare several possible models by making use of formalized diagnostic tools. The department has provided us with data of previous calling frequencies, which is used for model fitting. According to established theory, incoming calls to phone supports follow a poisson distribution. Under certain circumstances over dispersion may occur, which causes the data to follow negative binomial distribution. The greater part of our data is negative binomial distributed. This distribution will therefore be assumed when we fit three generalized linear models for different time periods. The log link function is used in all models. Two out of three have heteroscedastical properties. We handle this problem by fitting GARCH($p,q$) models to the residuals. By using recognized model diagnostics we are able to fit three appropriate models to predict the number of incoming calls to the phone support

Sulautuvan osakeyhtiön tappioiden vähennysoikeus vastaanottavassa osakeyhtiössä

Sulautuminen on liiketoiminnassa yleinen tapa yhdistää kahden tai useamman yhtiön toiminta. Sulautumisia voidaan toteuttaa esimerkiksi konsernirakenteen yksinkertaistamiseksi tai suuruusetujen saavuttamiseksi. Sulautuvalla yhtiöllä voi olla verotuksessa vahvistettuja tappioita, joita se ei ole saanut käytettyä ennen sulautumista. Tällöin tulee määrittää, siirtyvätkö sulautuvan yhtiön tappiot vähennettäväksi vastaanottavan yhtiön tulosta. Tutkielman aiheena on sulautuvan osakeyhtiön tappioiden vähennysoikeus vastaanottavassa osakeyhtiössä. Tutkielmassa keskitytään omistajanvaihdoksen, tappioiden vähennysoikeuden ja vähennysoikeuden siirtymisen systematisointiin. Tuloverolain 123.2 § on varsinainen tappioiden vähennysoikeuden siirtymistä koskeva säännös, mutta aiheen kannalta relevantteja ovat myös omistajanvaihdosta koskeva TVL 122.1 § ja poikkeuslupaa koskeva TVL 122.3 §. Tuloverolain säännösten lisäksi elinkeinoverolain 52 a § ja 52 h § ovat tappioiden vähennysoikeuden kannalta oleellisia. EVL 52 a § sisältää veroneutraalin sulautumisen vaatimukset ja EVL 52 h § on yritysjärjestelyjä koskeva veronkiertosäännös. Tappioiden vähennysoikeuden siirtymisen kannalta on oleellista, että sulautuminen toteutetaan EVL 52 a §:n säännösten mukaisesti, eli että sulautuminen on veroneutraali. Tutkielma on lainopillinen eli oikeusdogmaattinen. Lainopissa tutkitaan sitä, mikä on voimassa olevaa oikeutta ja mikä lain ja muiden oikeuslähteiden merkitys on. Tutkielmassa tarkastellaan siis eri lakien ja oikeuslähteiden asemaa ja keskinäisiä suhteita määritettäessä sitä, siirtyykö tappioiden vähennysoikeus vastaanottavaan yhtiöön. Laki on luonnollisesti tärkein oikeuslähde, mutta tappioiden vähennysoikeuden siirtymisen osalta on vuosien varrella ollut useita tulkintakysymyksiä, joihin on osaan jo vastattu oikeuskäytännössä. Tästä syystä tutkimuksessa käsitellään ja systematisoidaan aihetta paljon oikeustapausten avulla. Oikeustapaukset ovat myös osaltaan etenkin viime vuosina luoneet uusia tulkintakysymyksiä, joita myös tutkielmassa käsitellään. Esimerkiksi ratkaisussa KHO 2019:51 esiintynyt intressipiiriajattelu on nähdäkseni luonut uusia argumentointimahdollisuuksia tappioiden vähennysoikeuden siirtymisen puolesta tilanteisiin, joissa ne eivät lain sanamuodon mukaan siirtyisi. Intressipiirin määritelmä jäi kuitenkin ratkaisun perusteella epäselväksi, sillä rajanvetoa ei tehty sen välillä, milloin yhtiöt selvästi kuuluvat intressipiiriin ja milloin ne eivät kuulu. Ratkaisussa KHO 2019:51 myös katsottiin, että sulautumisen verotuksellisia seuraamuksia tappioiden sulautumisessa siirtyminen mukaan lukien oli arvioitava ottaen huomioon yritysjärjestelydirektiivin tavoitteet. Tulkinta oli mielenkiintoinen, sillä TVL 123.2 § ei ole direktiiviperustainen, jolloin yritysjärjestelydirektiivin tavoitteet eivät suoraan ilman tätä tulkintalinjausta ole siihen sovellettavissa. Tutkimuksessa systematisoidaan myös vastaanottavan yhtiön osakkaan välillistä omistusta sulautuvassa yhtiössä. Tutkielman perusteella tappioiden vähennysoikeuden siirtymisen sulautumisessa lähtökohtana on, että sulautuminen toteutetaan veroneutraalisti. Mikäli sulautuminen on veroneutraali, tulee määriteltäväksi, täyttyykö TVL 123.2 §:n vaatimukset, eli onko vastaanottava yhtiö tai sen osakkaat tai yhtiö ja osakkaat yhdessä tappiovuoden alusta asti omistaneet yli puolet sulautuneen yhtiön osakkeista tai osuuksista. Vastaanottavan yhtiön osakkaan osalta on otettava huomioon, että TVL 123.2 §:ssä vastaanottavan yhtiön osakkaalla tarkoitetaan sellaista osakasta, joka on hankkinut vastaanottavan yhtiön osakkeen tai osakkeita ennen sulautuvan yhtiön tappiollisen verovuoden alkua. Lisäksi on otettava huomioon, että myös vastaanottavan yhtiön osakkaan välilliset omistukset sulautuvassa yhtiössä otetaan huomioon määriteltäessä sitä, täyttyykö TVL 123.2 §:n omistusedellytys. Tappioiden vähennysoikeuden siirtymisen kannalta todettakoon myös, että sulautuvalla yhtiöllä itsellään tulee olla tappioiden vähennysoikeus, jotta tämä oikeus voi siirtyä vastaanottavaan yhtiöön. Mikäli sulautuva yhtiö on menettänyt tappioiden vähennysoikeuden omistajanvaihdoksen seurauksena, tulee sulautuvan yhtiön ennen sulautumista tai vastaanottavan yhtiön sulautumisen jälkeen hakea poikkeuslupaa verohallinnolta (TVL 122.3 §), jotta tappiot voidaan vähentää. Lupamenettely ei kuitenkaan koske tappioiden vähennysoikeuden siirtymistä, vaan vähennysoikeutta, jos vähennysoikeus on menetetty omistajanvaihdoksen seurauksena. Poikkeusluvalla on siis merkitystä vain, jos sulautuminen täyttää TVL 123.2 §:n edellytykset

Neurodevelopmental and neuroradiologic outcomes in patients with univentricular heart aged 5 to 7 years: Related risk factor analysis

ObjectiveDespite improved survival and neurodevelopmental outcome, children with hypoplastic left heart syndrome and other forms of univentricular heart remain at increased risk for cognitive, motor, and other neurologic deficits.MethodsWe examined 27 children with hypoplastic left heart syndrome or other forms of univentricular heart at a median age of 5.70 years (range 4.99–7.51 years) and performed brain computed tomography or magnetic resonance imaging on 20. Possible risk factors were correlated with outcome.ResultsMean full-scale IQ among patients with hypoplastic left heart syndrome was 86.7; that among patients with other forms of univentricular heart was 89.1, with both differing significantly from the expected population mean (P = .015 and P = .029, respectively). Cerebral palsy was diagnosed in 1 of 7 patients with hypoplastic left heart syndrome and 2 of 20 with other forms of univentricular heart. Brain computed tomography or magnetic resonance imaging revealed ischemic changes and infarcts or atrophy in 5 of 8 patients who had undergone the Norwood procedure and in 2 of 12 of those who had not (P = .062). Abnormal computed tomographic findings correlated significantly with lower full-scale IQ (P = .045) and verbal IQ (P = .02). In the multiple linear regression model, diuresis the third day after the primary operation and cardiopulmonary bypass time in the bidirectional Glenn operation correlated significantly with the primary outcome of full-scale IQ.ConclusionIn children with univentricular heart, intellectual and neurologic deficits are common. Perioperative and postoperative risk factors related to the primary phase and bidirectional Glenn operation contribute to these deficits

Three-year mortality in 30-day survivors of critical care with acute kidney injury: data from the prospective observational FINNAKI study

Background The role of an episode of acute kidney injury (AKI) in long-term mortality among initial survivors of critical illness is controversial. We aimed to determine whether AKI is independently associated with decreased survival at 3 years among 30-day survivors of intensive care. Results We included 2336 30-day survivors of intensive care enrolled in the FINNAKI study conducted in seventeen medical–surgical ICUs in Finland during a 5-month period in 2011–2012. The incidence of AKI, defined by the Kidney Disease: Improving Global Outcomes criteria, was 34.6%, and 192 (8.3%) commenced RRT. The 3-year mortality among AKI patients was 23.5% (95% CI 20.6–26.4%) compared to 18.9% (17.0–20.9%) of patients without AKI, p = 0.01. However, after adjustments using Cox proportional hazards regression, AKI was not associated with decreased 3-year survival (HR 1.05; CI 95% 0.86–1.27), whereas advanced age, poor pre-morbid functional performance, and presence of several comorbidities were. Additionally, we matched AKI patients to non-AKI patients 1:1 according to age, gender, presence of severe sepsis, and a propensity score to develop AKI. In the well-balanced matched cohort, 3-year mortality among AKI patients was 136 of 662 (20.5%; 17.5–23.6%) and among matched non-AKI patients 143 of 662 (21.6%; 18.5–24.7%), p = 0.687. Neither AKI nor RRT was associated with decreased survival at 3 years in the sensitivity analyses that excluded patients (1) with chronic kidney disease, (2) with AKI not commenced renal replacement therapy (RRT), and (3) with estimated pre-admission creatinine, chronic kidney disease, or AKI stage 1. Conclusion AKI was not an independent risk factor for 3-year mortality among 30-day survivors. Increased 3-year mortality among patients with AKI who survive critical illness may not be related to AKI per se, but rather to advanced age and pre-existing comorbidities. </div

Three-year mortality in 30-day survivors of critical care with acute kidney injury : data from the prospective observational FINNAKI study

Background: The role of an episode of acute kidney injury (AKI) in long-term mortality among initial survivors of critical illness is controversial. We aimed to determine whether AKI is independently associated with decreased survival at 3 years among 30-day survivors of intensive care. Results: We included 2336 30-day survivors of intensive care enrolled in the FINNAKI study conducted in seventeen medical-surgical ICUs in Finland during a 5-month period in 2011-2012. The incidence of AKI, defined by the Kidney Disease: Improving Global Outcomes criteria, was 34.6%, and 192 (8.3%) commenced RRT. The 3-year mortality among AKI patients was 23.5% (95% CI 20.6-26.4%) compared to 18.9% (17.0-20.9%) of patients without AKI, p = 0.01. However, after adjustments using Cox proportional hazards regression, AKI was not associated with decreased 3-year survival (HR 1.05; CI 95% 0.86-1.27), whereas advanced age, poor pre-morbid functional performance, and presence of several comorbidities were. Additionally, we matched AKI patients to non-AKI patients 1: 1 according to age, gender, presence of severe sepsis, and a propensity score to develop AKI. In the well-balanced matched cohort, 3-year mortality among AKI patients was 136 of 662 (20.5%; 17.5-23.6%) and among matched non-AKI patients 143 of 662 (21.6%; 18.5-24.7%), p = 0.687. Neither AKI nor RRT was associated with decreased survival at 3 years in the sensitivity analyses that excluded patients (1) with chronic kidney disease, (2) with AKI not commenced renal replacement therapy (RRT), and (3) with estimated pre-admission creatinine, chronic kidney disease, or AKI stage 1. Conclusion: AKI was not an independent risk factor for 3-year mortality among 30-day survivors. Increased 3-year mortality among patients with AKI who survive critical illness may not be related to AKI per se, but rather to advanced age and pre-existing comorbidities.Peer reviewe

Tumor microenvironment remodeling by an engineered oncolytic adenovirus results in improved outcome from PD-L1 inhibition

Checkpoint inhibitors have revolutionized cancer therapy and validated immunotherapy as an approach. Unfortunately, responses are seen in a minority of patients. Our objective is to use engineered adeno- viruses designed to increase lymphocyte trafficking and cytokine production at the tumor, to assess if they increase the response rate to checkpoint inhibition, as these features have been regarded as predictive for the responses. When Ad5/3-E2F-d24-hTNFa-IRES-hIL2 (an oncolytic adenovirus coding for TNFa and IL-2, also known as TILT-123) and checkpoint inhibitors were used together in fresh urological tumor histo- cultures, a significant shift toward immune activity (not only tumor necrosis alpha and interleukin-2 but also interferon gamma and granzyme B) and increased T-cell trafficking signals (CXCL10) was observed. In vivo, our viruses enabled an anti-PD-L1 (a checkpoint inhibitor) delivering complete responses in all the treated animals (hazard ratios versus anti-PD-L1 alone 0.057 [0.007; 0.451] or virotherapy alone 0.067 [0.011; 0.415]). To conclude, when an engineered oncolytic adenovirus was utilized to modify the tumor microenvironment towards what meta-analyses have pointed as predictive markers for checkpoint inhibitory therapy, the response to them increased synergistically. Of note, key findings were confirmed in fresh patient-derived tumor explants.Peer reviewe