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    Cardiac safety of tiotropium in patients with cardiac events: a retrospective analysis of the UPLIFTÂź trial.

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    BackgroundTiotropium is an anticholinergic bronchodilator for symptom relief and reducing exacerbations with an established safety profile in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Using data from the 4-year Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFTÂź) study, we re-evaluated the safety of tiotropium HandiHalerÂź in patients who experienced recent myocardial infarction (MI), heart failure or unstable rhythm disorder during the study.MethodsA post-hoc analysis of all-cause mortality and serious cardiac adverse events (cardiac SAEs), including cardiac deaths and death unknown, was conducted in patients who had experienced cardiac arrhythmia, MI or cardiac failure during UPLIFTÂź and who completed the study. Descriptive analyses were performed.ResultsMost patients experiencing cardiac events, for which they would have been excluded at baseline, remained in the trial. Kaplan-Meier analyses revealed a trend to later occurrence of cardiac SAEs with tiotropium HandiHalerÂź versus placebo. Patients who experienced a cardiac event and continued in UPLIFTÂź were not found to be at subsequently increased risk of all-cause mortality or cardiac SAEs with tiotropium treatment. Evaluation of deaths by major adverse cardiac events composite endpoints also showed that patients treated with tiotropium were not at increased risk of mortality or cardiac SAEs compared with placebo.ConclusionsRisk of cardiac events, mortality or SAEs was not increased by tiotropium in patients experiencing cardiac events for which they would have been excluded at study baseline. The findings support the cardiac safety of tiotropium HandiHalerÂź in patients with COPD

    Neue Erkentnisse ĂŒber die GehĂ€usegestalt von Hyphantoceras reussianum (D’Orbigny, 1850) aus dem Bereich des Hyphantoceras-Event (Ober-Turonium) von Halle/Westf.

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    Hyphantoceras reussianum (D’Orbigny, 1850) istmit Ausnahme des frĂŒhontogenetischen (hamitoiden) Windungsabschnittes eine gut beschriebene Ammoniten-Art des Ober-Turonium. Aufgrund neuer Funde aus dem Hyphantoceras-Event im Bereich der Subprionocyclus neptuni-Zone von Halle/Westf. werden hier neue Erkenntnisse zu Anfangswindung, GehĂ€usegrĂ¶ĂŸe, Windungsanzahl sowie Wachstumsanomalie durch parasitĂ€ren Befall beschrieben.Hyphantoceras reussianum (D’Orbigny, 1850) is, with exception of the early ontogenetic (hamitoid) whorl section, a well described ammonite species of the Upper Turonium. As a result of new finds from the Hyphantoceras-Event within the range of the Subprionocyclus neptuni zone of Halle/Westfalia, features of the early ontogenetic stages of the shell can now be described along with growth anomalies caused by parasitic infestation

    Comorbidities of patients in tiotropium clinical trials : comparison with observational studies of patients with chronic obstructive pulmonary disease

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    Acknowledgments The authors are fully responsible for all content and editorial decisions made, were involved at all stages of manuscript development, and have approved the final version for publication. Editorial assistance, supported financially by Boehringer Ingelheim and Pfizer, was provided by Godfrey Lisk of PAREXEL International during the preparation of this manuscript. This work is published by Dove Medical Press Limited, and licensed under Creative Commons Attribution - Non Commercial (unported, v3.0) License. The full terms of the License are available at http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/. Non-commercial uses of the work are permitted without any further permission from Dove Medical Press Limited, provided the work is properly attributed. Permissions beyond the scope of the License are administered by Dove Medical Press Limited.Peer reviewedPublisher PD

    Development and implementation of a spatial clustering approach using a transmission grid energy system model

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    Die Modellierung von Stromnetzen erfordert eine geographische BerĂŒcksichtigung aller Netzkomponenten. Bei der Anwendung von Stromsystemmodellen fĂŒhrt eine hohe rĂ€umliche Auflösung jedoch zu sehr hohen Rechenzeiten. Eine Möglichkeit hochaufgelöste Modelle zu beschleunigen, bietet eine Aggregation durch Clusterbildung. Durch die Clusterbildung sollen andererseits Informationen, die das Resultat stark beeinflussen, nicht verloren gehen. Um dieses Dilemma zu umgehen, wird in dieser Arbeit ein Ansatz gewĂ€hlt, bei dem auf der einen Seite Ă€hnliche Netzknoten zusammengefasst werden und auf der anderen Seite NetzengpĂ€sse weiterhin Bestand haben. Um dies zu erreichen, wird ein Spectral Clustering Algorithmus mit der Grenzkostentheorie (Locational marginal pricing) kombiniert. Weiterhin wird dieser kombinierte Algorithmus auf ein Fallbeispiel angewandt, welches das deutsche Übertragungsnetz in hoher rĂ€umlicher Auflösung abbildet. Die Anwendung des Algorithmus’ auf das Fallbeispiel fĂŒhrt zu einer Aggregation des hochaufgelösten Modells. Durch die Aggregation werden NetzbeschrĂ€nkungen abgebaut, was wiederum Abweichungen im Kraftwerkseinsatz (Dispatch) verursacht. Bezogen auf die gesamten Systemkosten, fĂŒhrt eine Aggregation des Modells zu Abweichungen von ĂŒber 20 %, verglichen mit der höchsten Auflösung. Auf der anderen Seite ermöglicht eine Aggregation eine VerkĂŒrzung der Lösungszeit um 95 %. Aus diesem Grund muss ein Kompromiss zwischen der Genauigkeit der Ergebnisse und der Beschleunigung des Modells gefunden werden. Die in dieser Arbeit entwickelte Methodik, bietet eine Möglichkeit, die durch die Aggregation entstehenden Abweichungen abzuschĂ€tzen

    Incorporating Power Transmission Bottlenecks into Aggregated Energy System Models

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    Energy scenario analyses are able to provide insights into the future and possible strategies for coping with challenges such as the integration of renewable energy sources. The models used for analyzing and developing future energy systems must be simplified, e.g., due to computational constraints. Therefore, grid-related effects and regional differences are often ignored. We tackle this issue by presenting a new methodology for aggregating spatially highly resolved transmission grid information for energy system models. In particular, such approaches are required in studies that evaluate the demand for spatially balancing power generation and consumption in future energy systems. Electricity transmission between regions is crucial, especially for scenarios that rely on high shares of renewable energy sources. The presented methodology estimates transmission line congestions by evaluating the nodal price differences and then applies a spectral clustering on these particular link attributes. The objective of the proposed approach is to derive aggregated model instances that preserve information regarding electricity transmission bottlenecks. The resulting models are evaluated against observables such as the annual amount of redispatched power generation. For a selection of defined performance indicators, we find a significantly higher accuracy compared to the commonly used, spatially aggregated models applied in the field of energy scenario analysis

    Incorporating power transmission bottlenecks into aggregated energy system models

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    Energy scenario analyses are able to provide insights into the future and possible strategies for coping with challenges such as the integration of renewable energy sources. The models used for analyzing and developing future energy systems must be simplified, e.g., due to computational constraints. Therefore, grid-related effects and regional differences are often ignored. We tackle this issue by presenting a new methodology for aggregating spatially highly resolved transmission grid information for energy system models. In particular, such approaches are required in studies that evaluate the demand for spatially balancing power generation and consumption in future energy systems. Electricity transmission between regions is crucial, especially for scenarios that rely on high shares of renewable energy sources. The presented methodology estimates transmission line congestions by evaluating the nodal price differences and then applies a spectral clustering on these particular link attributes. The objective of the proposed approach is to derive aggregated model instances that preserve information regarding electricity transmission bottlenecks. The resulting models are evaluated against observables such as the annual amount of redispatched power generation. For a selection of defined performance indicators, we find a significantly higher accuracy compared to the commonly used, spatially aggregated models applied in the field of energy scenario analysis

    Regulation der Toll-like Rezeptor-vermittelten Signaltransduktion durch die hÀmatopoetische GTPase RhoH

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    Die atypische Rho-GTPase RhoH ist an der Signalweiterleitung vieler Immunrezeptoren beteiligt. So wurde beschrieben, dass sowohl T-Zell Rezeptor (TCR)- als auch Fce Rezeptor (FceRI)-vermittelte Signalkaskaden RhoH-abhĂ€ngig verlaufen. RhoH-defiziente Mastzellen zeigten daher eine eingeschrĂ€nkte Degranulation und Zytokin-Produktion nach FceRI-Stimulation. Ein wichtiger Transkriptionsfaktor der Zytokin-Produktion ist NFkB. Neben adaptiven Immunprozessen gibt es auch viele Signalwege des angeborenen Immunsystems, die zu einer NFkB-Aktivierung fĂŒhren und somit potentiell durch RhoH beeinflusst werden. Ein wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems sind die Toll-like Rezeptoren (TLR). Als so genannte Mustererkennungsrezeptoren binden sie an konservierte pathogene Strukturen. Nach erfolgter Liganden-Bindung wird eine Signalkaskade in Gang gesetzt, die zu einer NFkB-abhĂ€ngigen Zytokin-Expression fĂŒhrt. Durch die freigesetzten Zytokine werden weitere Immunzellen an den EntzĂŒndungsherd gelockt und eine Immunantwort eingeleitet. In dieser Arbeit wurde die Funktion von RhoH im TLR-Signalweg von Mastzellen und Makrophagen untersucht. ZunĂ€chst konnte gezeigt werden, dass RhoH auch von Makrophagen exprimiert wird. Da RhoH konstitutiv aktiv ist, scheint es wahrscheinlich, dass die Expression streng reguliert wird, um selektive Funktionen zu ermöglichen. In Versuchen mit murinen Makrophagen fĂŒhrte die Stimulation von Toll-like Rezeptoren zu einer Abnahme der RhoH-Expression. DarĂŒber hinaus konnte gezeigt werden, dass RhoH-defiziente Makrophagen nach TLR-Stimulation verstĂ€rkt pro-inflammatorische Zytokine wie TNF, IL-6 und IL-12p40 produzieren. Im Gegensatz dazu war die Produktion des inhibitorischen Zytokins IL-10 in diesen Zellen eingeschrĂ€nkt. Mastzellen von RhoH-defizienten MĂ€usen zeigten dagegen einen allgemeinen Defekt in der Zytokin-Produktion. Das verĂ€nderte Stimulationsverhalten RhoH-defizienter Makrophagen und Mastzellen lĂ€sst sich vermutlich auf eine verminderte Syk-Aktivierung dieser Zellen zurĂŒckfĂŒhren. Syk ist eine Kinase, die eine entscheidende Rolle im FceRI-Signalweg von Mastzellen spielt und deren AktivitĂ€t RhoH-abhĂ€ngig ist. Außerdem wurde eine Beteiligung von Syk an der TLR-Signaltransduktion von Monozyten und Makrophagen beobachtet. In dieser Arbeit konnte fĂŒr murine Makrophagen eine Korrelation der Syk-Inhibition mit einer verstĂ€rkten Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und einer eingeschrĂ€nkten Produktion des inhibitorischen Zytokins IL-10 nachgewiesen werden. Somit scheint diese Kinase in Makrophagen einen negativen Feedbackmechanismus der pro-inflammatorischen Zytokin-Produktion zu induzieren
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