Role of Hyperosmolarity in the Pathogenesis and Management of Dry Eye Disease: Proceedings of the OCEAN Group Meeting

AbstractDry eye disease (DED), a multifactorial disease of the tears and ocular surface, is common and has a significant impact on quality of life. Reduced aqueous tear flow and/or increased evaporation of the aqueous tear phase leads to tear hyperosmolarity, a key step in the vicious circle of DED pathology. Tear hyperosmolarity gives rise to morphological changes such as apoptosis of cells of the conjunctiva and cornea, and triggers inflammatory cascades that contribute to further cell death, including loss of mucin-producing goblet cells. This exacerbates tear film instability and drives the cycle of events that perpetuate the condition. Traditional approaches to counteracting tear hyperosmolarity in DED include use of hypotonic tear substitutes, which have relatively short persistence in the eye. More recent attempts to counteract tear hyperosmolarity in DED have included osmoprotectants, small organic molecules that are used in many cell types throughout the natural world to restore cell volume and stabilize protein function, allowing adaptation to hyperosmolarity. There is now an expanding pool of clinical data on the efficacy of DED therapies that include osmoprotectants such as erythritol, taurine, trehalose and L-carnitine. Osmoprotectants in DED may directly protect cells against hyperosmolarity and thereby promote exit from the vicious circle of DED physiopathology

Epidemiology and economic impact of moderate and severe neurotrophic keratopathy in Italy

Neurotrophic keratopathy is a rare corneal disease caused by impaired corneal innervation. There is a paucity of published evidence on neurotrophic keratopathy with no published studies on the economics of neurotrophic keratopathy in the Italian or international literature. This cost analysis aimed at assessing the economic impact of moderate (persistent epithelial defect) and severe (corneal ulcer without perforation) neurotrophic keratopathy from the perspective of the National Health Service and patients in Italy. Treatment algorithm and health resource use information were collected from a panel of nine experts from Italian centres specialized in ocular/corneal conditions. National ambulatory and inpatient hospital tariffs were applied to units of service, and Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) published prices to pharmaceuticals. Mean annual per patient cost was derived as an average cost weighted by the proportion of patients on each respective treatment and length of the treatment. The National Health Service + patient perspective additionally included patients' out-of-pocket expenses. The mean annual estimated National Health Service cost of treatment was €5167 (persistent epithelial defect) and €10,885 (corneal ulcer without perforation) per patient. Costs were largely driven by ambulatory visits and hospital interventions. The mean annual estimated National Health Service + patient cost was €5731 (persistent epithelial defect) and €11,478 (corneal ulcer without perforation) per patient, including cost of out-of-pocket expenses for pharmaceuticals and therapeutic contact lenses. Mean annual cost of neurotrophic keratopathy in Italy doubles with disease severity. Further research is warranted to provide more insight especially into societal costs

Establishing the tolerability and performance of tamarind seed polysaccharide (TSP) in treating dry eye syndrome: results of a clinical study

BACKGROUND: One of the problems arising from available preparations for dry eye syndrome is the limited residence time of products on the ocular surface. In this paper, we look at an innovative new treatment for dry eye, tamarind seed polysaccharide (TSP). TSP possesses mucomimetic, mucoadhesive and pseudoplastic properties. The 'mucin-like' molecular structure of TSP is similar to corneal and conjunctival mucin 1 (MUC1), a transmembrane glycoprotein thought to play an essential role in protecting and wetting the corneal surface and may explain its increased retention on the eye surface. METHODS: The activity of TSP and hyaluronic acid (HA) in the treatment of dry eye syndrome was compared in an open-label, randomised, single-centre clinical study. Thirty patients were randomised to receive three or more applications per day of either TSP 0.5%, TSP 1% or HA 0.2% (Hyalistil™) over a period of 90 days. The primary objective of tolerability was assessed by visual analogue scale (VAS), scoring of specific symptoms and the incidence of adverse events. Secondary objectives included improvement in stability of the precorneal tear film, subjective symptoms and corneal and conjunctival staining. RESULTS: TSP 0.5% and 1% were comparable to HA 0.2% with regard to both primary and secondary objective parameters. TSP 1% showed benefits over HA 0.2% for the subjective symptoms; trouble blinking, ocular burning and foreign body sensation. CONCLUSION: This study suggests that TSP 0.5% and 1% offer at least equivalent relief to HA 0.2% for dry eye syndrome. All treatments demonstrated optimal tolerability and are suitable for frequent use in the therapy of dry eye. TSP 1% produced promising results in terms of improvements in certain patient symptoms and suggests benefits of the TSP formulation. This study paves the way for a larger study to further establish the performance and safety of TSP compared with HA and highlights the need to expand this therapeutic agent to a wider dry eye population

Artificial Tears: Biological Role of Their Ingredients in the Management of Dry Eye Disease

Dry eye disease (DED) is the most common ocular surface disease, characterized by insufficient production and/or instability of the tear film. Tear substitutes are usually the first line of treatment for patients with DED. Despite the large variety of tear substitutes available on the market, few studies have been performed to compare their performance. There is a need to better understand the specific mechanical and pharmacological roles of each ingredient composing the different formulations. In this review, we describe the main categories of ingredients composing tear substitutes (e.g., viscosity-enhancing agents, electrolytes, osmo-protectants, antioxidants, lipids, surfactants and preservatives) as well as their effects on the ocular surface, and we provide insight into how certain components of tear substitutes may promote corneal wound healing, and/or counteract inflammation. Based on these considerations, we propose an approach to select the most appropriate tear substitute formulations according to the predominant etiological causes of DED

Phase 2 randomized, double-masked, vehicle-controlled trial of recombinant human nerve growth factor for neurotrophic keratitis

Purpose: To evaluate the safety and efficacy of topical recombinant human nerve growth factor (rhNGF) for treating moderate-to-severe neurotrophic keratitis (NK), a rare degenerative corneal disease resulting from impaired corneal innervation. Design: Phase 2 multicenter, randomized, double-masked, vehicle-controlled trial. Participants: Patients with stage 2 (moderate) or stage 3 (severe) NK in 1 eye. Methods: The REPARO phase 2 study assessed safety and efficacy in 156 patients randomized 1:1:1 to rhNGF 10 μg/ml, 20 μg/ml, or vehicle. Treatment was administered 6 drops per day for 8 weeks. Patients then entered a 48- or 56-week follow-up period. Safety was assessed in all patients who received study treatment, whereas efficacy was by intention to treat. Main Outcome Measures: Corneal healing (defined as <0.5-mm maximum diameter of fluorescein staining in the lesion area) was assessed by masked central readers at week 4 (primary efficacy end point) and week 8 (key secondary end point) of controlled treatment. Corneal healing was reassessed post hoc by masked central readers using a more conservative measure (0-mm staining in the lesion area and no other persistent staining). Results: At week 4 (primary end point), 19.6% of vehicle-treated patients achieved corneal healing (<0.5-mm lesion staining) versus 54.9% receiving rhNGF 10 μg/ml (+35.3%; 97.06% confidence interval [CI], 15.88–54.71; P < 0.001) and 58.0% receiving rhNGF 20 μg/ml (+38.4%; 97.06% CI, 18.96–57.83; P < 0.001). At week 8 (key secondary end point), 43.1% of vehicle-treated patients achieved less than 0.5-mm lesion staining versus 74.5% receiving rhNGF 10 μg/ml (+31.4%; 97.06% CI, 11.25–51.49; P = 0.001) and 74.0% receiving rhNGF 20 μg/ml (+30.9%; 97.06% CI, 10.60–51.13; P = 0.002). Post hoc analysis of corneal healing by the more conservative measure (0-mm lesion staining and no other persistent staining) maintained statistically significant differences between rhNGF and vehicle at weeks 4 and 8. More than 96% of patients who healed after controlled rhNGF treatment remained recurrence free during follow-up. Treatment with rhNGF was well tolerated; adverse effects were mostly local, mild, and transient. Conclusions: Topical rhNGF is safe and more effective than vehicle in promoting healing of moderate-to-severe NK

Phase I trial of recombinant human nerve growth factor for neurotrophic keratitis

Neurotrophic keratitis/keratopathy (NK), a rare degenerative corneal disease, lacks effective pharmacologic therapies.1 Because NK pathology involves trigeminal nerve damage and loss of corneal innervation, nerve growth factor (NGF) is surmised to promote healing of NK.2 Preliminary studies with murine NGF demonstrated efficacy for treating corneal neurotrophic ulcers;3 however, the complex tertiary structure of NGF has complicated the production of recombinant human NGF (rhNGF) suitable for clinical development. To this end, we developed an Escherichia coli–derived rhNGF formulation that demonstrated to be well tolerated and safe for topical ophthalmic use in a phase I study in healthy volunteers.4 We report phase I results of topical rhNGF for patients with moderate-to-severe NK

Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction

Rheumatic diseases in women of childbearing years may necessitate drug treatment during a pregnancy, to control maternal disease activity and to ensure a successful pregnancy outcome. This survey is based on a consensus workshop of international experts discussing effects of anti-inflammatory, immunosuppressive and biological drugs during pregnancy and lactation. In addition, effects of these drugs on male and female fertility and possible long-term effects on infants exposed to drugs antenatally are discussed where data were available. Recommendations for drug treatment during pregnancy and lactation are given

Costituzione: quale riforma? La proposta del Governo e la possibile alternativa

Il paper muove dalla premessa che esistono ragioni che giustificano una riforma della forma di governo italiana. Esse richiederebbero la disponibilità di tutti a ragionevoli compromessi, fermo restando il limite invalicabile del rispetto dei principi e degli istituti che, come la divisione dei poteri, l’indipendenza della magistratura, il ruolo e i poteri delle istituzioni di garanzia, garantiscono le libertà e i diritti dei cittadini, la tutela delle minoranze e la struttura democratica dell’ordinamento. Si tratta, essenzialmente, di due ragioni, connesse alla necessità di rendere il nostro sistema istituzionale capace di affrontare le sfide del mondo di oggi: da un lato occorre risolvere il problema della instabilità dei Governi, dall’altro lato si tratta di ripristinare la rappresentatività delle istituzioni democratiche e riattivare o reinventare strumenti di partecipazione che assicurino un effettivo consenso intorno alle scelte politiche adottate e una collaborazione diffusa nella loro attuazione. Sulla base di questa premessa, il Paper si articola in due Parti. Nella prima si passano in rassegna le diverse forme di governo offerte dal panorama internazionale che prevedono l’elezione diretta del vertice dell’esecutivo, raffrontandole con la proposta presenta dal Governo Meloni. Se ne trae un giudizio negativo e si propone un diverso approccio, più conforme alla tradizione costituzionale italiana. Nella seconda parte, sulla base di tale approccio, si formula una proposta alternativa, capace di rispondere più efficacemente alle necessità di riforma che il nostro sistema manifesta. In particolare, nella prima parte, la rassegna delle forme di governo con elezione diretta del vertice dell’esecutivo (Cap. 2) mette in luce due caratteri costanti. Si tratta di forme di governo che non risolvono necessariamente il tema della stabilità dell’azione di governo, perché possono sempre produrre una dualità di indirizzi politici tra il vertice dell’esecutivo e gli organi legislativi, e che non sembrano particolarmente adatte a un sistema politico molto frammentato e anche polarizzato come quello italiano (ma, negli ultimi tempi, non solo). In ogni caso, in tutte queste esperienze straniere, esistono sistemi di separazione dei poteri, che, a fronte dell’elezione diretta del vertice dell’esecutivo, offrono un articolato sistema di checks and balances, come l’elezione sempre autonoma e separata del Parlamento, nonché limitazioni del potere di scioglimento delle Camere. È privo di queste caratteristiche, invece, il sistema italiano di elezione dei Sindaci, che, non a caso, non è adottato a livello statale da nessuna democrazia consolidata, e che, se trasposta a livello nazionale, sembra estraneo alla tradizione del costituzionalismo liberale e democratico. In quel sistema, infatti, l’elezione dell’organo rappresentativo è una derivata dell’elezione del vertice dell’esecutivo, dal quale dipende anche per la sua permanenza in carica. Nel Cap. 3 si constata che il Progetto del Governo Meloni sembra ispirarsi proprio a quest’ultimo modello. In effetti si propone l’elezione diretta del Presidente del Consiglio con la conseguente composizione, costituzionalmente obbligata, delle Camere nel senso che in entrambe deve essere assicurata una maggioranza del 55% dei seggi a favore di parlamentari collegati al Presidente del Consiglio eletto. Sulla base del progetto, invero, si consente, per una volta, che il Presidente del Consiglio scelto dagli elettori sia sostituito da un parlamentare eletto nelle sue file per attuare il programma enunciato dal Presidente eletto. È una soluzione – si consenta – bizzarra, che comunque non consente di distaccare sostanzialmente il modello proposto da quello della elezione diretta dei Sindaci, già giudicato incompatibile con i principi supremi se trasposto a livello statale. Infatti, la crisi del secondo Governo della legislatura, nella proposta governativa, produrrebbe l’automatico scioglimento delle Camere. La riforma proposta, pertanto, produrrebbe un ulteriore indebolimento del Parlamento, composto “a rimorchio” del Premier con un premio di maggioranza senza soglia e dunque distorsivo della volontà popolare in misura potenzialmente illimitata. Inoltre, a fronte dell’elezione popolare diretta del Presidente del Consiglio, diversamente dagli esempi offerti dal diritto comparato, non prevede alcuno dei checks and balances necessari e anzi finisce persino per indebolire la funzione di garanzia del Capo dello Stato. Senza quei “freni e contrappesi”, la riforma finisce quindi per oltrepassare quei limiti che rendono l’elezione diretta compatibile con i principi dello Stato democratico e di diritto che la Corte costituzionale ha ritenuto immodificabili. Nel Cap. 4, invece, si offre una prospettiva di riforma completamente diversa: le ragioni a giustificazione di una riforma degli assetti istituzionali non richiedono di stravolgere le linee fondamentali della forma di governo parlamentare delineata dalla Costituzione. Se proprio, si tratta di completare quel disegno, nel senso di sviluppare alcuni spunti di razionalizzazione che il costituente aveva già fornito nel 1947. Sulla base della conclusione del Cap. 4, la seconda parte del lavoro offre la proposta di Astrid per la riforma delle istituzioni, che suggerisci non eversivi a livello costituzionale ma più pervasivi e completi a livello legislativo. Nel Cap. 5 si afferma l’utilità di riformare la nostra forma di governo, mentendone il carattere parlamentare ma proponendone una razionalizzazione sulla base dell’esperienza costituzionale tedesca. Si tratterebbe di introdurre l’istituto della sfiducia costruttiva, in modo da stabilizzare il governo, originariamente eletto in sede parlamentare. Il meccanismo, infatti, rende impossibile mettere in crisi l’esecutivo se non attraverso una mozione di sfiducia costruttiva, che richiede la formazione di una nuova maggioranza che individui un nuovo Presidente del Consiglio. In caso di dimissioni volontarie del Presidente del Consiglio o di reiezione di una questione di fiducia, il Parlamento dovrebbe essere automaticamente sciolto a meno che, entro un termine predeterminato (21 giorni in Germania), il Parlamento non dia luogo a una nuova “maggioranza costruttiva” eleggendo un nuovo Presidente del Consiglio. È un meccanismo che rafforza la stabilità del Governo senza incidere sulla centralità del Parlamento, che è sempre in grado di imporsi all’esecutivo, a condizione però, che sia capace di esprimere una “maggioranza costruttiva”. L’assetto bicamerale del nostro Parlamento, che, in questa sede, non si ritiene di dover modificare, richiede qualche adattamento rispetto al modello tedesco, a partire dall’individuazione delle Camere in seduta comune come luogo della relazione fiduciaria Parlamento Governo. Dell’esperienza tedesca, poi, dovrebbe mantenersi il potenziamento della figura del Presidente del Consiglio, a partire dal riconoscimento del potere di nominare e revocare i ministri. Nel Cap. 6 si affronta quindi il tema del rafforzamento del ruolo del Parlamento, che giace già ora in una condizione di forte delegittimazione tanto sul piano della sua capacità rappresentativa quanto su quella dell’esercizio dei poteri legislativi, di indirizzo e di controllo. Nel contesto di un forte irrobustimento della figura e della stabilità del Presidente del Consiglio, infatti, è essenziale una cura ricostituente per il Parlamento. Il Capitolo presenta varie proposte e, in particolare, si cura di contrastare l’abuso della decretazione d’urgenza, che, di fatto, trasferisce il potere legislativo dal Parlamento al Governo in misura non compatibile con un ordinamento costituzionale liberale e democratico (due terzi della legislazione italiana è prodotta attraverso uno strumento previsto in Costituzione come eccezionale). Nel settimo Capitolo si affronta il tema della legge elettorale. Si spiegano le ragioni per le quali non sembrano più sussistere le condizioni per tornare a una legge uninominale maggioritaria sul modello del Mattarellum (di cui non si dà per la verità un cattivo giudizio) e quelle per le quali i sistemi elettorali con premio di maggioranza sono considerati dannosi sia per la stabilità dei governi che per la capacità rappresentativa del Parlamento, constatando che, invece, sulla base della proposta governativa, proprio questo sistema sarebbe l’unico consentito. Si propone all’opposto di puntare su un sistema proporzionale selettivo, volto a ricostruire un sistema dei partiti più ordinato anche se plurale, come dimostrano gli effetti di un simile sistema elettorale in Germania. Si sottolinea inoltre, che agli scopi di maggior stabilità degli esecutivi e di maggior rappresentatività del Parlamento che ci si propone è indispensabile introdurre un sistema di restituzione agli elettori del potere di selezionare i candidati alle Camere. Infine, nell’ottavo capitolo, a garanzia di un buon funzionamento del nuovo sistema incentrato sulla sfiducia costruttiva e della proposta legge elettorale selettiva, nonché allo scopo di rafforzare la capacità rappresentativa delle istituzioni politiche e della partecipazione dei cittadini alla determinazione della politica nazionale, si raccomanda l’adozione di una articolata disciplina pubblicistica dei partiti politici e di un nuovo sistema di finanziamento della politica. In sostanza, il paper ritiene che sia possibile risolvere le problematicità del funzionamento della nostra forma di governo – sia in termini di stabilità degli esecutivi che in termini di legittimazione popolare delle decisioni pubbliche – restando nell’ambito della tradizione costituzionale italiana, sfuggendo alle suggestioni di semplificazioni verticistiche e plebiscitarie che rischiano di allontanarci dai principi che connotano il costituzionalismo liberale e democratico

Prevalence, associated factors and outcomes of pressure injuries in adult intensive care unit patients: the DecubICUs study

Funder: European Society of Intensive Care Medicine; doi: http://dx.doi.org/10.13039/501100013347Funder: Flemish Society for Critical Care NursesAbstract: Purpose: Intensive care unit (ICU) patients are particularly susceptible to developing pressure injuries. Epidemiologic data is however unavailable. We aimed to provide an international picture of the extent of pressure injuries and factors associated with ICU-acquired pressure injuries in adult ICU patients. Methods: International 1-day point-prevalence study; follow-up for outcome assessment until hospital discharge (maximum 12 weeks). Factors associated with ICU-acquired pressure injury and hospital mortality were assessed by generalised linear mixed-effects regression analysis. Results: Data from 13,254 patients in 1117 ICUs (90 countries) revealed 6747 pressure injuries; 3997 (59.2%) were ICU-acquired. Overall prevalence was 26.6% (95% confidence interval [CI] 25.9–27.3). ICU-acquired prevalence was 16.2% (95% CI 15.6–16.8). Sacrum (37%) and heels (19.5%) were most affected. Factors independently associated with ICU-acquired pressure injuries were older age, male sex, being underweight, emergency surgery, higher Simplified Acute Physiology Score II, Braden score 3 days, comorbidities (chronic obstructive pulmonary disease, immunodeficiency), organ support (renal replacement, mechanical ventilation on ICU admission), and being in a low or lower-middle income-economy. Gradually increasing associations with mortality were identified for increasing severity of pressure injury: stage I (odds ratio [OR] 1.5; 95% CI 1.2–1.8), stage II (OR 1.6; 95% CI 1.4–1.9), and stage III or worse (OR 2.8; 95% CI 2.3–3.3). Conclusion: Pressure injuries are common in adult ICU patients. ICU-acquired pressure injuries are associated with mainly intrinsic factors and mortality. Optimal care standards, increased awareness, appropriate resource allocation, and further research into optimal prevention are pivotal to tackle this important patient safety threat

Correction to: Prevalence, associated factors and outcomes of pressure injuries in adult intensive care unit patients: the DecubICUs study

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