Implication des lipoprotéines dans le métabolisme normal et pathologique du tissu osseux

Les os, qui sont à la fois résistants et légers, assurent des fonctions mécaniques, structurales et métaboliques. Afin d'assurer ces fonctions, les os sont soumis à un remodelage continuel qui implique la destruction (résorption), puis la formation d'un nouveau tissu osseux calcifié. Ce processus se produit par l'intermédiaire de cellules spécialisées : les ostéoclastes assurant la résorption osseuse et les ostéoblastes responsables de la formation de nouveau tissu osseux. Ainsi, un déséquilibre entre ces deux processus mène, dans bien des cas, à l'ostéoporose qui est une pathologie caractérisée par une faible densité minérale des os et également par une baisse de la masse osseuse. Récemment, différentes études ont permis de démontrer que les lipoprotéines sont impliquées dans le maintien de l'intégrité osseuse. En effet, il a été démontré que les chylomicrons permettent de réguler la formation osseuse en assurant l'acheminement de la vitamine K aux ostéoblastes. Le transfert de cette vitamine se fait par un processus de captation globale qui consiste en la prise de la lipoprotéine en son entier, contrairement à la captation sélective où seulement les esters de cholestérol (EC) de la lipoprotéine sont transférés à la cellule. Ce processus de prise sélective est surtout attribué au récepteur scavenger de classe B (SR-B). Cette famille inclut les récepteurs scavenger de classe B et de type l et II (SR-BI et SR-BII) ainsi que le cluster of differenciation-36 (CD36). Ces récepteurs ont la capacité de prendre de façon sélective les EC contenus dans les lipoprotéines de faible et de haute densité (respectivement les LDL et HDL). Cependant, l'expression de ces récepteurs et le rôle des LDL et HDL dans les fonctions ostéoblastiques demeurent à ce jour inexplorés, malgré le fait que ce sont deux classes de lipoprotéines abondantes chez l'humain et qui sont en plus reconnues pour transporter de l'oestrogène, une hormone impliquée dans l'activité de formation osseuse des ostéoblastes. Ainsi, ce projet de doctorat visait d'une part à déterminer si les LDL et les HDL ont la capacité d'acheminer du cholestérol et de l'oestrogène aux cellules ostéoblastiques et par conséquent, de déterminer également l'identité des récepteurs de lipoprotéines impliqués dans ce métabolisme. Pour ce faire, les lipoprotéines ont été marquées au niveau de leur partie protéique et lipidique et des essais d'association, de dégradation et de compétition ont été réalisés. Les résultats obtenus montrent que les ostéoblastes captent le cholestérol contenu dans les LDL et les HDL. De plus, nous avons démontré que cette prise du cholestérol peut se faire autant par captation globale que par captation sélective. En accord avec la présence de ce dernier mécanisme, nous avons démontré que les cellules ostéoblastiques expriment les récepteurs reconnus pour faire de la captation sélective, soit le SR-BI, le SR-BII et le CD36, et que ces derniers sont impliqués dans la captation sélective faite à partir des LDL et des HDL. Nous avons également démontré, par l'incorporation d'estradiol marquée radioactivement dans les LDL et les HDL, que ces lipoprotéines peuvent transférer de manière sélective l'oestrogène qu'elles contiennent par un processus impliquant aussi les SR-B. Il a aussi été démontré que les lipoprotéines sont impliquées dans le développement de l'ostéoporose, puisqu'une corrélation positive entre l'ostéoporose et l'athérosclérose a été démontrée par des études épidémiologiques et génétiques ainsi que par des études faites chez la souris. Étant donné que la progression des maladies cardiovasculaires est directement reliée au niveau des LDL en circulation, et que ces lipoprotéines deviennent pro-athérogéniques suite à une modification oxydative, les LDL oxydées (LDLOx) ainsi générées constituent un facteur qui pourrait être responsable du développement parallèle de l'athérosclérose et de l'ostéoporose. D'ailleurs, il a été démontré que la différenciation ostéoblastique est inhibée lorsque les ostéoblastes sont exposés à des LDLOx. Ainsi, le présent projet visait également à caractériser l'impact du métabolisme ostéoblastique des LDLOx sur la viabilité des ostéoblastes. Les résultats obtenus suite à des essais de transformation mitochondriale du jaune de tétrazolium (MTT) et des expériences d'incorporation de thymidine indiquent que les LDLOx induisent la prolifération des cellules ostéoblastiques lorsqu'elles sont présentes à de faibles concentrations. Cependant, à de fortes concentrations, les LDLOx induisent plutôt l'apoptose des ostéoblastes, puisqu'il y a une externalisation de la phosphatidylsérine et de la fragmentation d'ADN. De plus, nous avons montré que cet effet apoptotique provient d'une incapacité des ostéoblastes à effectuer le métabolisme des LDLOx. En effet, les LDLOx sont faiblement dégradées par les ostéoblastes, ce qui entraîne une accumulation Iysosomale telle que démontrée par la perte d'intégrité de la membrane des lysosomes. Cette perméabilisation lysosomale est responsable de l'induction de l'apoptose, puisque la présence de chloroquine (agent inhibant l'activité lysosomale) accentue la mort des ostéoblastes. De plus, puisque certaines études ont démontré l'existence d'une corrélation positive entre les niveaux de HDL en circulation et la densité osseuse, nous avons tenté d'établir si cet effet pouvait provenir d'une inhibition des effets toxiques des LDLOx, telle que rapportée au niveau cardio-vasculaire. Les résultats obtenus montrent que les HDL inhibent l'apoptose induite par les LDLOx. Cet effet protecteur est dû à la capacité des HDL d'empêcher l'association des LDLOx aux ostéoblastes. De plus, nous avons montré que les HDL ont la capacité de moduler le métabolisme des LDLOx et ainsi d'empêcher la mort induite pas les LDLOx. En effet, l'exposition des ostéoblastes à des HDL résulte en une hausse de l'expression du SR-BI. Ce changement dans l'expression de ce récepteur entraîne une diminution de l'association protéique des LDLOx et aussi une hausse de la captation sélective faite à partir de ces lipoprotéines modifiées. Ces effets résultent en une préservation de l'intégrité Iysosomale qui est perdue en présence de LDLOx. Ainsi, ces données suggèrent l'importance de maintenir des niveaux de HDL élevés afin de prévenir la mort des ostéoblastes exposés à des conditions athérogéniques

Étude sur la signification fonctionnelle des potentiels évoqués par la figure de Kanizsa

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal

Réduction des effets pervers engendrés par le dilemme du Samaritain dans un contexte d'aide publique au développement

Si un individu s'engage à toujours venir en aide à un autre, ce dernier n'aura pas intérêt à tout mettre en oeuvre pour se prémunir contre des coups durs. Tel est le dilemme du Samaritain. Appliqué à l'aide publique au développement, cela signifie qu'un pays pauvre recevant de l'aide n'aura pas avantage à lutter efficacement contre la pauvreté, faute de quoi, il perdrait ce transfert. Ceci représente une des causes de l'inefficacité de l'aide publique au développement (APD). Dans ce mémoire, il est question des impacts qu'auraient des organisations non gouvernementales (ONG) sur la réduction de la pauvreté. Pour y arriver, nous les modéliserons en situation d'allocation d'APD. Les résultats suggèrent que la compétition entre les ONG a un impact positif sur la réduction de la pauvreté et crée un contrepoids au dilemme du Samaritain. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : APD, Dilemme du Samaritain, ONG

Dissecting the expression landscape of cytochromes P450 in hepatocellular carcinoma: towards novel molecular biomarkers

Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second leading cause of cancer-related deaths around the world. Recent advances in genomic technologies have allowed the identification of various molecular signatures in HCC tissues. For instance, differential gene expression levels of various cytochrome P450 genes (CYP450) have been reported in studies performed on limited numbers of HCC tissue samples, or focused on a small subset on CYP450s. In the present study, we monitored the expression landscape of all the members of the CYP450 family (57 genes) in more than 200 HCC tissues using RNA-Seq data from The Cancer Genome Atlas. Using stringent statistical filters and data from paired tissues, we identified significantly dysregulated CYP450 genes in HCC. Moreover, the expression level of selected CYP450s was validated by qPCR on cDNA samples from an independent cohort. Threshold values (sensitivity and specificity) based on dysregulated gene expression were also determined to allow for confident identification of HCC tissues. Finally, a global look at expression levels of the 57 members of the CYP450 family across ten different cancer types revealed specific expression signatures. Overall, this study provides useful information on the transcriptomic landscape of CYP450 genes in HCC and on new potential HCC biomarkers

Social Values and Determinants of Cultural Fit in Quebec: The Roles of Ancestry, Linguistic Group, and Mental Health Status

Many quantitative cross-cultural research studies assume that cultural groups consist of anyone born and raised in the same country. Applying these criteria to the formation of study samples may produce cohorts that share a country but are heterogeneous in relevant domains of culture. For example, in Canada, Franco- and Anglo-Canadians are generally assumed to represent different linguistic groups but the same cultural group. However, speaking a different first language also can mean exposure to different media, information, and conventions, which are known to shape certain cultural domains, such as social values. Other factors may also produce cultural heterogeneity. For example, ancestral origins and recency of familial migration may influence endorsed social values after exposure to diverse cultures or norms. Mental health status or psychiatric conditions may also influence subscription of social values due to different lifestyle demands. Understanding the nuanced contributions of diverse backgrounds to cultural membership and fit (i.e., the degree to which an individual behaves like other cultural members) is useful when performing quantitative cross-cultural studies to minimize alternative explanations for statistical outcomes. This study used Cultural Consensus Analysis (CCA) to assess the cultural fit of social values for 222 Canadians, who had participated in cross-cultural neuropsychological experiments. CCA is an anthropological statistical method for evaluating cultural agreement of a sample. Participants were systematically evaluated by linguistic groups (French and English), migratory generation (1st–3rd+), and mental health status (healthy and patient). Group and individual variances were statistically interrogated. Results demonstrated that Franco- and Anglo-Canadians represent different cultural groups cohabitating in Quebec. Social values dividing Franco- and Anglo-Canadians were also identified. Second and third generation Canadians held more heterogeneous social values than Canadians, whose families had migrated earlier. Second generation Canadians with psychiatric disorders showed notably reduced cultural fit with other Canadians, which supports other literature reporting difficulties experienced by second generation migrants. However, third and later generations of Canadians with psychiatric disorders held a greater range of social values compared to healthy Canadians but still were good fits for Canadian culture. This study concluded that linguistic group and migratory generation partially determines cultural group for the social values domain while mental health status does not, contrary to theories proposed by previous literature