Design, synthesis and binding studies of novel CYP26 inhibitors

All-frans-retinoic acid ATRA has shown spectacular success in the treatment of cancer and leukaemia, however ATRA is rapidly metabolised by the P450 enzyme CYP26. In order to enhance endogenous levels of ATRA and/or to extend the half life of externally administered ATRA, a CYP26 inhibitor is required. Two series of CYP26 inhibitors were synthesised a series of 4-alkyl/aryl-substituted 1-joeiizofuran-2-yl-phenylmethyl-1-triazoles and a series of benzoxazol-2-yl-phenylinn lazol The triazole derivatives were prepared using methodology previously described by our group. The aminobenzoxazole derivatives were envisaged from a docking experiment using a CYP26A1 homology model based on CYP3A4 template docking experiments were performed with MOE. The molecular docking of the amino-benzooxazole imidazole derivatives indicated multiple hydrogen bonding in addition to coordination between the imidazole nitrogen and the P450 haem transition metal. The triazole derivatives were evaluated for CYP26A1 inhibitory activity using a MCF-7 cell-based assay. The 4-ethyl-l,2,4-triazole and the 4-phenyl-l,2,4-triazole derivatives displayed inhibitory activity ICso 4.5 and ICso 7 uM respectively comparable with liarozole ICso 7 uM. On the other hand the aminobenzooxazole imidazole derivatives were only moderate inhibitors of the CYP26A1 enzyme in MCF-7 cells and did not achieve the promise shown in docking studies. The most potent inhibitor was the unsubstituted derivative IC5o 0.9 uM. Studies of the interaction of some of these inhibitors with hemin and TPP were also performed using different spectroscopic techniques mass spectrometry, X-ray crystallography, H NMR and UV/VIS spectroscopy and the binding constant was determined from the UV/VIS data for the unsubstituted compound of the aminobenzoxazole derivative with both hemin Km 1-69 0.31.105 M 1 and TPP Kt2 1.08 0.18.107 M2

Scaling of Distributed Multi-Simulations on Multi-Core Clusters

International audienceDACCOSIM is a multi-simulation environment for continuous time systems, relying on FMI standard, making easy the design of a multi-simulation graph, and specially developed for multi-core PC clusters, in order to achieve speedup and size up. However, the distribution of the simulation graph remains complex and is still the responsibility of the simulation developer. This paper introduces DACCOSIM parallel and distributed architecture, and our strategies to achieve efficient multi-simulation graph distribution on multi-core clusters. Some performance experiments on two clusters, running up to 81 simulation components (FMU) and using up to 16 multi-core computing nodes, are shown. Performances measured on our faster cluster exhibit a good scalability, but some limitations of current DACCOSIM implementation are discussed

Parsimonious Gaussian Process Models for the Classification of Multivariate Remote Sensing Images

International audienceA family of parsimonious Gaussian process models is presented. They allow to construct a Gaussian mixture model in a kernel feature space by assuming that the data of each class live in a specific subspace. The proposed models are used to build a kernel Markov random field (pGPMRF), which is applied to classify the pixels of a real multivariate remotely sensed image. In terms of classification accuracy, some of the proposed models perform equivalently to a SVM but they perform better than another kernel Gaussian mixture model previously defined in the literature. The pGPMRF provides the best classification accuracy thanks to the spatial regularization

Lifetime of environmental/thermal barrier coatings deposited on an Nb/Nb5Si3- based alloy with FeB-Modified M7Si6-based bond coat

To enhance the performance of aircraft engines, high temperature materials are required being capable to operate at temperatures significantly higher than the temperature limit of about 1150°C approached for Ni-based superalloys currently employed. Nb/Nb5Si3-based composites are promising candidates for turbine engine applications at temperatures up to 1300°C, exhibiting balanced mechanical properties and reduced density compared to Ni-based superalloys [1]. To use these composites in gas turbine combustion atmosphere, environmental/thermal barrier coatings (E/TBCs) are required to protect them against heat, degradation in flowing water vapour and chemical attack of calcium-magnesium-alumino-silicate (CMAS)

Influence des paramètres de mise en oeuvre sur la qualité de réplication de texturation multi-échelle obtenue par ablation laser femtoseconde

La maîtrise de la texture de surface multi-échelle est un nouvel horizon pour les procédés d'injection des pièces polymères. Les fonctions recherchées peuvent être des propriétés de rendu visuel ou tactile pour des produits de grande consommation mais aussi des fonctions plus techniques comme les propriétés de mouillabilité, de frottement ou d'adhésion. Le domaine médical est un secteur d'application potentiel très vaste pour ce genre de fonctionnalisation avec des besoins de gros volumes de production et des exigences techniques très strictes. Dans ce cadre, l'injection plastique est le secteur de mise en forme des matériaux idéal alliant une production de masse avec des contraintes fortes à un coût maitrisé. Les propriétés des surfaces texturées comme par exemple la mouillabilité est fortement influencée par la rugosité de surface du polymère. La maitrise des paramètres matière et procédé est nécessaire afin d'améliorer la réplication d'un réseau texturé sur l'empreinte du moule durant l'injection plastique. La réplication d'une topographie à l'échelle micronique et à fortiori à l'échelle submicronique est fortement conditionnée par les paramètres d'injection et les caractéristiques du polymère. Cette dépendance est cruciale lorsque l'on travaille dans des conditions standard d'injection plastique que ce soit en termes d'équipement que de cadence. Nous pouvons citer notamment la pression de maintien ainsi que les températures matière et moule comme paramètres améliorant le remplissage des micro-cavités. Cette technologie dite classique possède des limites sur la profondeur de réplication et c'est un des aspects que nous avons étudié.La structure du polymère, sa viscosité, ses températures de transition sont des facteurs influençant notablement la qualité d'une réplication. Afin de contrôler ces paramètres, un moule d'injection instrumenté a été développé en interne. Des capteurs de pression et de températures ont été placés en amont et en aval de la zone texturée. Cette instrumentation de l'outillage nous permet de connaître précisément les pressions et températures au cours de l'écoulement du polymère dans la cavité. Les paramètres d'injection sont ainsi mieux maîtriser et nous avons une meilleure compréhension de ce que subit la paroi de la pièce lors de sa fabrication. Le moule est de plus équipé d'une unité de mise sous vide de l'empreinte par effet venturi, ceci permettant d'étudier l'influence du piégeage d'air en fond de cavités. Les texturations étudiées sont obtenues par ablation de laser femtoseconde. Nous avons étudié des réseaux de creux de 50micromètres de diamètre pour 20micromètres de profondeurs ainsi que des rainures perpendiculaires à l'écoulement de 50micromètres de largeur, espacées de 50micromètres pour une profondeur de 20micromètres. Ces deux textures ont été choisies car elles sont à priori les plus critiques à remplir en termes d'écoulement du polymère. Ces essais ont été effectués sur des polymères semi-cristallins (polypropylène (PP), polyoxymethylene) et amorphes (polycarbonate, ABS). La qualité de réplication est mesurée par analyse de la topographie des pièces plastiques injectées à l'aide d'un interféromètre et par des mesures d'angles de contact statique à température ambiante. Cette étude englobe le choix des polymères, la taille des texturations, l'analyse des différentes phases du procédé d'injection et les fonctionnalisations du polymère texturé

Influence of the polypropylene structure to control the replication of nanostructures by injection molding

Depuis plusieurs années, on cherche à fonctionnaliser les surfaces des matériaux que ce soit pour le bio-médical, la recherche ou l'industrie des transports afin de leur conférer de nouvelles propriétés (antibuée, réduction du frottement, dégivrage...) sur la plupart des surfaces (polymères, métaux ou céramique). Parmi les techniques de traitement de surface, l'ablation au moyen de laser ultra-bref offre la possibilité d'élaborer des textures submicroniques, qui jouent un rôle essentiel dans le comportement au mouillage de ces matériaux. Toutefois, dans le cas de production en grande série, il est préférable pour des questions de coûts, de reproduire ces textures avec une technique de reproduction d'empreinte. Cette étude porte sur la réplication par injection plastique de topographies submicroniques multiéchelles sur deux polypropylènes semi-cristallins (PP). Il s'agit de comprendre l'influence d'une part des paramètres du procédé d'injection et d'autre part de l'architecture macromoléculaire sur la réplication de texturation. Pour cela, les pièces polymères ont été réalisées dans une presse industrielle à partir d'un insert amovible nanotexturé par irradiation laser femtoseconde. Pour caractériser les échantillons produits par injection, des mesures de mouillage, de topographie, de rhéologie et de chimie de surface ont été effectuées sur les échantillons injectés. Les résultats seront présentés et analysés afin d'interpréter le rôle de l'architecture du polymère et des paramètres du procédé