Utilisations des organophosphorés et contribution à la mise au point d'épurateurs catalytiques pour le traitement des intoxications par les neurotoxiques de guerre

Les organophosphorés sont des molécules assez répandues, qui se caractérisent par une structure chimique relativement proche. Elles sont apparues, pour la plupart, depuis la seconde moitié du XXème siècle et continuent aujourd'hui à susciter un intérêt. Ces molécules peuvent être utilisées en tant que médicaments, pesticides ou armes chimiques. Dans la pharmacopée, plusieurs organophosphorés occupent une place de choix dans l'arsenal thérapeutique actuel. On peut citer le cyclophosphamide, qui reste un anticancéreux majeur dans le traitement de nombreuses tumeurs et les bisphosphonates qui font partie des traitements incontournables de l'ostéoporose. D'autres organophosphorés sont en cours de développement ou sont apparues sur le marché ces dernières années. Il s'agit des organophosphorés antiviraux, dont plusieurs molécules devraient faire leur apparition sur le marché prochainement. Cependant, les organophosphorés les plus connus sont surtout ceux utilisés pour leurs propriétés anticholinestérasiques. Il s'agit des pesticides et des neurotoxiques de guerre (tels le soman ou le sarin). Les intoxications par ce type de composés posent toujours de véritables problèmes de traitement. En effet, la thérapeutique actuelle repose sur l'administration d'un anticholinergique (l'atropine) et d'un dérivé à fonction oxime capable de régénérer les enzymes inhibées. Cependant, l'administration doit être rapide après l'intoxication et l'efficacité est très limitée. Ainsi, d'autres stratégies thérapeutiques sont en cours de développement.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Synthèse de cyclodextrines fonctionnalisées en vue de l'épuration catalytique des organophosphores

Neurotoxic organophosphorus agents (soman, sarin, VX, ...) inhibit cholinesterases. Intoxication by these compounds leads to severe cholinergic syndrome, which can cause death of the intoxicated patient. As prophylaxis and treatment of intoxication are imperfect, scavengers which could decontaminate organophosphorus compounds offer an attractive approach. Several scavengers were obtained by introduction of a reactive moiety, a 2-iodosobenzoïc acid derivate, on a secondary hydroxy group at the position 2 of ß-cyclodextrin. These new compounds showed a hydrolytic activity against paraoxon, a pesticide used as organophosphate model. We have also studied several parameters which can influence the selectivity and the efficiency of the secondary face substitution. Best univocal conditions allowed to oche btain selectively 2-0-substituted derivatives with satisfactory yields. Selective methods for the monobenzylation of one primary hydroxy group or one secondray hydroxy group on position 3 of the ß-cyclodextrin were also developed. These synthetic methods will be applied to 2-iodobenzoïc acid derivatives in order to obtain new potential scavengers. Pharmacomodulations of the catalytic moiety or the oligosaccharidic structure were developed in order to study structure-activity relationship which could permit to develop in the future new ß-cyclodextrin derivatives, efficient for organophosphorus hydrolysis.Les organophosphorés neurotoxiques (sonan, sarin, VX, ...) provoquent une inhibition souvent irréversible des cholinestérases, entraînant de nombreuses séquelles neuropathologiques et pouvant conduire à la mort de l'individu intoxiqué. Bien qu'il existe actullement des traitements pour lutter contre de telles intoxications, ils n'apportent qu'une réponse thérapeutique partielle. Dans ce cadre, la synthèse d'épurateurs catalytiques des organophosphorés anticholinestérasiques est un moyen prometteur pour lutter efficacement contre les neurotoxiques. L'introduction d'un groupement à activité OPasique, dérivé de l'acide 2-iodosobenzoïque, sur un hydroxyle en position 2 de la ß-cyclodextrine a permis d'obtenir de nouveaux composés, dont certains se sont révélés être actifs vis-à-vis du paraoxon, un organophosphoré pesticide utilisé comme modèle. Cette étude nous a amené à identifier divers facteurs pouvant influencer la sélectivité et l'efficacité de la réaction de substitution d'un hydroxyle en position 2 de l'oligosaccharide par des dérivés halogénobenzyliques et de préparer sélectivement les dérivés 2-O-substitués avec des rendements corrects. Par ailleurs, des méthodes synthétiques permettant d'introduire sélectivement un groupe benzyle soit sur un hydroxyle primaire, soit sur un hydroxyle secondaire en position 3 de la ß-cyclodextrine ont été mise au point. Ces différentes méthodologies pourront être appliquées aux cas des dérivés de l'acide 2-iodosobenzoïque, afin d'obtenir de nouveaux épurateurs potentiels. Des pharmacomodulations, soit du groupement catalytique, soit de la partie oligosaccharide de l'épurateur ont été également entreprises. Ces travaux devraient permettre à terme d'approfondir les relations structure-activité afin d'évoluer vers de nouveaux dérivés de la ß-cyclodextrine présentant une plus grande activité OPasique.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Thienopyrimidine: A Promising Scaffold to Access Anti-Infective Agents

Thienopyrimidines are widely represented in the literature, mainly due to their structural relationship with purine base such as adenine and guanine. This current review presents three isomers—thieno[2,3-d]pyrimidines, thieno[3,2-d]pyrimidines and thieno[3,4-d]pyrimidines—and their anti-infective properties. Broad-spectrum thienopyrimidines with biological properties such as antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral inspired us to analyze and compile their structure–activity relationship (SAR) and classify their synthetic pathways. This review explains the main access route to synthesize thienopyrimidines from thiophene derivatives or from pyrimidine analogs. In addition, SAR study and promising anti-infective activity of these scaffolds are summarized in figures and explanatory diagrams. Ligand–receptor interactions were modeled when the biological target was identified and the crystal structure was solved

PROteolysis TArgetting Chimeras (PROTACs) strategy applied to kinases: recent advances

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A tandem aza-Friedel-Crafts reaction/Hantzsch cyclization: a simple procedure to access polysubstituted 2-amino-1,3-thiazoles

International audienceA tandem aza-FriedeleCrafts reaction/Hantzsch cyclization is described to access various polysubstituted 2-amino-1,3-thiazoles from electron-rich (hetero)-aromatic rings, aldehydes, thiourea and a-chloroketones

Inhibitors of kallikrein-related peptidases: An overview

International audienceKallikrein-related peptidases (KLKs) are a family of 15 secreted serine proteases that are involved in various physiological processes. Their activities are subtly regulated by various endogenous inhibitors, ranging from metallic ions to macromolecular entities such as proteins. Furthermore, dysregulation of KLK activity has been linked to several pathologies, including cancer and skin and inflammatory diseases, explaining the numerous efforts to develop KLK-specific pharmacological inhibitors as potential therapeutic agents. In this review, we focus on the huge repertoire of KLKs inhibitors reported to date with a special emphasis on the diversity of their molecular mechanisms of inhibition

AAZTA-Derived Chelators for the Design of Innovative Radiopharmaceuticals with Theranostic Applications

International audienceWith the development of 68Ga and 177Lu radiochemistry, theranostic approaches in modern nuclear medicine enabling patient-centered personalized medicine applications have been growing in the last decade. In conjunction with the search for new relevant molecular targets, the design of innovative chelating agents to easily form stable complexes with various radiometals for theranostic applications has gained evident momentum. Initially conceived for magnetic resonance imaging applications, the chelating agent AAZTA features a mesocyclic seven-membered diazepane ring, conferring some of the properties of both acyclic and macrocyclic chelating agents. Described in the early 2000s, AAZTA and its derivatives exhibited interesting properties once complexed with metals and radiometals, combining a fast kinetic of formation with a slow kinetic of dissociation. Importantly, the extremely short coordination reaction times allowed by AAZTA derivatives were particularly suitable for short half-life radioelements (i.e., 68Ga). In view of these particular characteristics, the scope of this review is to provide a survey on the design, synthesis, and applications in the nuclear medicine/radiopharmacy field of AAZTA-derived chelators

Synthesis under moderate pressure of 3-imidazo[1,2- a ]pyridinylidene pyrrol-2-ones

International audienceConversion of 3-imidazo[1,2-a]pyridinylidene furan-2-ones into their pyrrol-2-one analogues was achieved efficiently with high yields, using a solution of ammonium hydroxide under moderate pressure conditions. A NMR study showed that the compounds are mainly isolated as E isomers

Improved access to 2-O-monobenzyl ethers of β-cyclodextrin as precursors of catalysts for organophosphoryl esters hydrolysis

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