La reforma del sistema público de pensiones español: el factor de sostenibilidad

En este artículo se analiza el impacto que puede provocar la aplicación del factor de sostenibilidad introducido en la última reforma del sistema público de pensiones español, el cual pretende regular la pensión inicial según la evolución de la esperanza de vida. Adicionalmente, se analiza qué habría ocurrido si tal factor se hubiera aplicado anteriormente. Los resultados muestran que el factor produce una progresiva reducción de la pensión si la esperanza de vida continúa incrementándose y el gasto en pensiones se ajusta a la evolución demográfica. En concreto, la pensión inicial podría reducirse hasta un 23 % en 2051 si la tendencia demográfica no cambia.This paper analyzes the future impact of the implementation of the sustainability factor, introduced in the last reform of the Spanish public pension system. This factor aims to regulate the initial pension according to the evolution of life expectancy. Additionally, it examines what could have happened in case of an earlier implementation of the factor. The results show that the factor produces a progressive pension reduction if life expectancy continues to increase, and pension spending is adjusted to demographic evolution. Specifically, the initial pension could be reduced up to 23 % in 2051 if the demographic trend does not change

Heterobimetallic propargyl gold complexes with p-bound copper or silver with enhanced anticancer activity

Several propargyl functionalised substrates with different heteroatoms (N, O or S) have been used for the preparation of propargyl gold(i) phosphine complexes. The complexes were prepared in high yields either by reaction of the substrate with [Au(acac)PPh3] or by reaction of [AuCl(PPh3)] with potassium hydroxide and the substrate in methanol. Several of the complexes have been characterised by X-ray diffraction showing the presence of secondary bonds such as p-stacking and aurophilic interactions. The reaction of the propargyl gold(i) phosphine complexes with [Cu(NO3)(PPh3)2] or [Ag(OTf)(PPh3)2] afforded heterobimetallic complexes with p-coordination of {Cu(PPh3)2} or {Ag(PPh3)2} to the alkyne bond. When the substituent of the propargyl unit contained more strongly coordinating pyridine moieties, [(PyCH2)2NCH2CCAuPPh3], coordination of the heterometal to the pyridine units occurred, displacing the phosphine groups and giving rise to a dimeric structure. The antiproliferative activity of the complexes against cisplatin resistant lung cancer cell line A549 was determined by MTT assay. The mononuclear gold complexes showed excellent activities with IC50 values < 14 µM. Coordination of copper of silver to the alkynyl fragment resulted in a significant increase in activity suggesting a synergistic effect between the two metal centres

Apoyo en el aprendizaje de idiomas con nuevas tecnologías: Un estudio basado en la práctica de la enseñanza de idiomas con tecnología integrada

This paper aims to reflect on the results of the action research which was personally conducted in the English language lessons of a reduced group of the Programa de Diversificación curricular of 4th grade over a three weeks period. The purpose of study was to explore the effects of ICT as a teaching tool in the language classroom. The results are presented in terms of second language acquisition and students‘ motivation. The overall inference of the research is that students have a more positive attitude towards language learning when they are presented with engaging and challenging activities through technological devices that can better meet their generational needs. Nonetheless, results show that students continued with the same language level and skills may eventually were not significantly improved due to the short term nature of study

CPP32 inhibition prevents Fas-induced ceramide generation and apoptosis in human cells

AbstractIntracellular activation of sphingomyelinase, leading to ceramide generation, and ICE-like proteases have been implicated in TNF and Fas-induced apoptosis, but the links between these intracellular apoptotic mediators remain undefined. We show here that a specific peptide inhibitor of the ICE-like protease CPP32/Yama (DEVD-cho) blocks anti-Fasinduced apoptosis in Jurkat and U937 cells, while having no effect on TNF-induced apoptosis in U937 cells. This peptide also prevents ceramide accumulation induced by Fas engagement. Jurkat and U937 cells, as well as their mtDNA-depleted derived lines (π° cells), were sensitive to ceramide toxicity, which was not prevented by ICE-like protease inhibitors. These results, taken together, suggest that ICE-like protease activation is a prerequisite for ceramide generation and subsequent apoptosis, at least in the case of Fas-induced cell death

Synthesis and antiproliferative study of phosphorescent multimetallic Re(I)/Au(I) complexes containing fused imidazo[4, 5-f]-1, 10-phenanthroline core

Five heterobimetallic Re-I/Au-I and a tri-metallic Re-I/Au-I/Re-I species following the formulas fac-ReCl (CO)(3)(NNCAuR)](0/+) and (fac-ReCl (CO)(3)(NNC)])(2)Au](+), where R is an iodide (1), phenylacetylene (2), dodecanethiol (3), 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-1-thio-beta-D-glucopyranose (4) and JohnPhos (5) and NNC is the fused imidazo4, 5-f]-1, 10-phenanthroline heterotopic ligand, were synthesised and fully characterised by a variety of spectroscopic and analytical techniques. The resultant complexes are luminescent in the orange region, revealing classical metal-to-ligand charge transfer ((MLCT)-M-3) ((Re (d pi) -> (NNC)(pi*)) emission in aerated DMSO solution. The red shifted emission observed on going from 3 to 4 suggests that the electronic properties of the gold ancillary ligand are implicated in the emissive properties. Antiproliferative activity in tumour cell lines, lung (A549) and cervix (HeLa) cells revealed that only complex 4 containing a 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-1-thio-beta-D-glucopyranose as gold ancillary ligand possesses certain cytotoxicity in both cell lines

Estudio de la inmunogenicidad y mecanismos de muerte celular en nuevas terapias antitumorales. Aplicación al mieloma múltiple

En la investigación oncológica, el estudio de los mecanismos moleculares de muerte celular provocados por la quimioterapia es esencial no sólo para llegar a comprender los mecanismos de acción inherentes de estos fármacos, sino también para idear, optimizar y mejorar nuevos enfoques terapéuticos que permitan atajar las tan temidas recaídas. Además, durante los últimos años, la inmunoterapia ha irrumpido en la clínica como un tratamiento que brinda de una cierta esperanza a los pacientes con cáncer. Hoy en día, los tratamientos antitumorales utilizados o en desarrollo son capaces de inducir muerte celular mediante distintos mecanismos como la apoptosis, necroptosis, muerte celular inmunogénica (ICD), catástrofe mitótica, entre otras. Nuestro objetivo durante este trabajo ha sido estudiar los diferentes mecanismos de muerte celular inducidos por fármacos antitumorales actuales o de reciente introducción en la clínica, así como explorar la naturaleza inmunogénica subyacente a dichos tipos de muerte celular.Por un lado, se ha estudiado la contribución de la catástrofe mitótica en la inducción de muerte celular por agentes antimitóticos, así como los mecanismos de muerte accionados cuando dichos fármacos se utilizan en combinación con miméticos de BH3. Los resultados mostraron la existencia de una gran variabilidad inter- e intraindividual en los comportamientos y destinos celulares en respuesta a los distintos compuestos antimitóticos (barasertib, alisertib, vincristina y docetaxel). No obstante, la combinación de los distintos compuestos antimitóticos ensayados con miméticos de BH3 mostró una potenciación de la citotoxicidad en líneas celulares tumorales adherentes, siendo la muerte celular experimentada dependiente de caspasas y de Bax y Bak. En cuanto al papel de la familia de Bcl-2 en la muerte inducida por estos fármacos, los datos parecen indicar que los miembros anti-apoptóticos de esta familia contribuyen de forma cooperativa y acumulativa. Además, a pesar de que se trata un tema bajo debate, los experimentos con microscopía de fluorescencia en time-lapse sugieren que la duración del arresto mitótico influye en el destino ante dicho bloqueo. Cuando se combinó los compuestos antimitóticos con el mimético de BH3, ABT-737, se aceleraba la muerte celular y aumentaba el porcentaje de células que sucumbían durante la mitosis, especialmente en aquellas combinaciones donde el arresto mitótico era más prolongado. En el caso particular del inhibidor de aurora-B (barasertib), la potenciación de la muerte celular cuando se combinaba con ABT-737 sigue un mecanismo molecular diferente. El tratamiento con barasertib indujo marcadores de senescencia en diversas líneas celulares tumorales y la administración posterior de ABT-737 sensibilizaba de forma efectiva a dichas células induciendo una potente respuesta citotóxica. Por otro lado, en este trabajo se ha estudiado la inmunogenicidad y los mecanismos de muerte celular inducidos por la combinación de inhibidores del proteasoma con inhibidores de autofagia o compuestos inductores de estrés en el retículo endoplasmático en diversos modelos de mieloma múltiple. A pesar de que las terapias actuales han conseguido extender la esperanza de vida de esta enfermedad, sigue siendo una neoplasia incurable. En concreto, aunque los inhibidores de proteasoma han demostrado una validada eficacia clínica, la resistencia a estos fármacos sigue siendo recurrente y abarca la mayoría de las recidivas. Esta situación por tanto exige que se diseñen y estudien nuevos esquemas terapéuticos para abordar las recaídas. Así, en un trabajo previo del grupo se demostró la capacidad del inhibidor de autofagia cloroquina para potenciar la muerte celular inducida por carfilzomib. Durante este trabajo, se ha logrado observar también una intensificación similar de la muerte celular en las diferentes líneas celulares humanas y murinas analizadas. Además, la capacidad citotóxica mejorada de esta combinación también se ha constatado en una amplia colección de muestras primarias de médula ósea aisladas de pacientes con mieloma múltiple. De manera similar a lo que ocurre con la cloroquina, también hemos observado que el DBeQ, inhibidor de VCP/p97, también aumenta notablemente la muerte celular inducida por carfilzomib tanto en líneas celulares de MM como en células de mieloma primarias aisladas de la médula ósea de pacientes con esta enfermedad. Además, nuestros resultados indican que las combinaciones de carfilzomib con CLQ o DBeQ no sólo potencian, sino que también aceleran la muerte celular. Sin embargo, el mecanismo de acción por el cual se provoca dicha potenciación no se ha aclarado completamente. Los resultados de este trabajo mostraron que estos tratamientos aumentaban la expresión de varios marcadores de la respuesta a estrés en el retículo. No obstante, dicha respuesta, dependía estrechamente del tiempo y variaba sustancialmente entre las distintas líneas celulares de mieloma. La familia Bcl-2 ocupa una posición trascendental en las respuestas mediadas por estrés en el ER. A este respecto, nuestros datos revelaron una acumulación temprana transitoria de diversos miembros tanto anti- como proapoptóticos de esta familia (Mcl-1, Bim, PUMA y en menor medida NOXA). No obstante, nuestros datos mostraron que la línea celular deficiente para Bim sólo ofrecía una protección parcial contra la muerte celular inducida por los fármacos utilizados. Por lo tanto, su deficiencia podría estar compensada por otros miembros de BH3 capaces de desencadenar la muerte celular tras el tratamiento farmacológico. Por otro lado, aunque todavía no se conoce con exactitud el mecanismo molecular responsable de la muerte celular inducida por estrés en el ER, existen pruebas de la participación tanto de la vía de los receptores mortales como de la vía intrínseca de la apoptosis. Para instigar la muerte celular por la vía canónica, se requiere la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP) inducida por la oligomerización de Bax y Bak. Sin embargo, nuestros datos han demostrado la capacidad de las combinaciones de fármacos utilizadas de inducir la muerte celular en células deficientes en Bax y Bak. Así mismo, la muerte celular inducida por las combinaciones basadas en carfilzomib era dependiente de caspasas en la mayoría de las líneas celulares analizadas, aunque la contribución relativa de cada miembro de esta familia variaba con las diferentes líneas celulares utilizadas. Aunque precisa de un estudio más detallado, los datos obtenidos en este trabajo parecen indicar que la autofagia no juega un papel principal en la potenciación ejercida por la cloroquina sobre la muerte inducida por carfilzomib en nuestros modelos experimentales. En su lugar, los datos apuntan a que la cloroquina pueda ejercer de modulador alostérico sobre el proteasoma potenciando la inhibición de este cuando se utiliza en combinación con carfilzomib. En cuanto al estudio de la capacidad inmunogénica de estos tratamientos, se observó que in vitro, las combinaciones de fármacos eran capaces de inducir la expresión de diversas señales inmunogénicas (expresión de ecto-CRT, Hsp70 y BiP), así como la maduración de células dendríticas cuando estas eran coincubadas con restos apoptóticos de células tratadas con las formulaciones ensayadas. Sin embargo, las respuestas in vivo en los experimentos de vacunación en el modelo ortotópico de mieloma murino MOPC315.BM mostraron que la muerte celular provocada por la combinación de carfilzomib con cloroquina no proporcionaba un efecto protector contra el desarrollo de la enfermedad. Tan solo cuando la combinación de fármacos utilizada para tratar las células de mieloma contenía el inhibidor general de caspasas zVAD-fmk, se consiguió retrasar de forma débil el desarrollo del mieloma. Tal y como apuntan algunos estudios, esto podría indicar que las caspasas juegan un papel en la inmunogenicidad de la muerte celular. A la vista de nuestros datos, la emisión de DAMPs por sí misma podría no ser suficiente para provocar respuestas inmunitarias activas contra el cáncer. De hecho, se considera igualmente decisivo los mecanismos subyacentes involucrados en la recepción, transmisión y respuesta de las células inmunes a estas señales de peligro, así como la propia naturaleza inmunosupresora de esta enfermedad. Una de las razones detrás de la disfunción inmune observada en el mieloma múltiple está mediada por la regulación negativa ejercida por las proteínas inhibidoras del punto de control como el eje PD-1/PD-L1. Sin embargo, ni el tratamiento individual con anticuerpos monoclonales dirigidos contra los inhibidores del punto de control (anti-PD1), ni su combinación con la formulación de vacunación antes mencionada, extendían significativamente la supervivencia de los ratones. Es posible que redes moleculares mas complejas estén involucradas en la generación de una respuesta inmune antitumoral efectiva en la enfermedad de mieloma.Por último, cada vez se está consolidando más la idea de que los DAMPs y los procesos moleculares relacionados con la muerte celular inmunogénica puedan servir como una fuente de biomarcadores pronósticos en pacientes con cáncer. En este trabajo hemos demostrado por primera vez que las células de mieloma en muestras de médula ósea aisladas de pacientes con discrasias de células plasmáticas, muestran niveles elevados de ecto-CRT en su superficie. Además, aunque se observó una gran variabilidad interindividual, nuestros datos sugieren que los niveles de ecto-CRT parecen aumentar con la progresión de la enfermedad. Este hallazgo junto con el hecho de que los pacientes con un perfil citogenético alterado mostraron niveles aumentados de ecto-CRT y que la exposición a la CRT aparentemente no está influenciada por la quimioterapia, puede apuntar a la transformación maligna como el instigador principal de la expresión aumentada de este DAMP. Así mismo el análisis del microambiente en la médula ósea de estos pacientes mostró que los pacientes con niveles altos de ecto-CRT exhibían un perfil de células T alterado, con ratios bajos de células T CD4+/CD8+ consecuencia de una menor frecuencia de linfocitos T CD4+ y un mayor número de células T CD8+. Además, también presentaban un mayor número de células NK, mDC, pDC y Tregs, así como una mayor actividad en el eje PD-1/PD-L1. Así, nuestros datos sugieren que los pacientes con una mayor expresión de este DAMP, poseen rasgos inmunológicos reminiscentes de un microambiente medular óseo asociado a un estado inmunitario debilitado y comprometido, lo que podría traducirse en un mal resultado clínico en el contexto de la enfermedad. De hecho, el grupo de pacientes con un perfil de expresión de ecto-CRT aumentado exhibieron significativamente un menor tiempo medio de progresión de la enfermedad, desarrollaban con mayor frecuencia plasmacitomas extramedulares, habían sido tratados con un mayor número de líneas de tratamiento y albergaban un perfil citogenético de alto riesgo. Todo ello sugiere que la elevada expresión de ecto-CRT en las células de mieloma de estos pacientes está relacionada con una mayor malignidad, un microambiente inmunitario en la médula más deficiente y con un peor pronóstico clínico.<br /

Mecanismo de muerte celular inducida por el inhibidor de Btk Ibrutinib en células de mieloma múltiple

En las células de mieloma múltiple se ha visto una sobreexpresión de la quinasa Btk y las proteínas antiapotóticas de la familia Bcl-2. Lo que plantea la inhibición de la Btk, mediante Ibrutinib, y el contrarrestar el efecto de las proteínas antiapóptoticas de Bcl-2, mediante los análogos de BH3 ABT-199 y ABT-737, como un posible tratamiento para dicho cáncer. En este estudio se ha evaluado la actividad de dichos fármacos sobre la línea celular MM.1S, por separado y combinados, mediante diferentes técnicas. Los resultados de estos estudios reflejan que Ibrutinib es un citostático que induce catástrofe mitótica en las células e induce la fosforilación de Bcl-2. Por otro lado, ABT-199 y ABT-737 son capaces de aumentar la sensibilidad celular ante el inhibidor de la Btk, mejorando su actividad, lo que posibilita el uso de combinaciones de Ibrutinib y BH3 miméticos en terapia

Toll-like receptors: New targets for multiple myeloma treatment?

Despite recent biomedical improvements in treating multiple myeloma, this disease still remains incurable. Toll-like receptors (TLRs) are key immune receptors that recognize conserved molecular patterns expressed by pathogens and damaged cells. Activation of TLRs can induce several effects including inflammatory responses, modulation of cell cycle, apoptosis, or regulation of cell metabolism. In multiple myeloma there is a dysregulated signalling of TLRs due to an abnormal presence of certain pathogens and release of molecules from damaged cells. Thus, TLRs could be critical players for tumour microenvironment and multiple myeloma progression. This haematological malignancy is characterized by a high percentage of recurrences, where many patients can develop residual drug-resistant malignant cells. Strategic targeting of TLRs might result in novel therapeutic combinations that improve the response to current treatments, reducing relapses. This review examines the potential of TLRs as targets for the treatment of multiple myeloma, making a particular emphasis on their therapeutic applications

Cytotoxicity and biodistribution studies of luminescent Au(i) and Ag(i) N-heterocyclic carbenes. Searching for new biological targets

A range of fluorescent and biologically compatible gold(i)-N-heterocyclic carbenes bearing acridine as a wingtip group and either a 2-mercaptopyridine or a tetra-O-acetyl-1-thio-β-d-glucopyranoside as an ancillary ligand has been synthesised. Their luminescence, cytotoxicity and biodistribution have been investigated together with those of analogous gold(i) and silver(i) chloride- and bis-NHC complexes. All complexes displayed emissions based on IL transitions centred on the acridine moiety. The cytotoxic activity measured in lung, A549, and pancreatic, MiaPaca2, carcinoma cell lines revealed a general cytotoxicity pattern (thiolate > biscarbene > chloride derivatives) and flow cytometry assays pointed towards apoptosis as the cell death mechanism. Moreover, fluorescence cell microscopy disclosed an unusual biodistribution behavior, being mainly localised in lysosomes and to a lesser extent in the nucleus. Preliminary DNA interaction experiments suggested the metal fragment and not the acridine moiety as responsible for such biodistribution, which widen the scope for new biological targets

Study of the anticancer properties of optically active titanocene oximato compounds

New water soluble and optically active cyclopentadienyl titanium derivatives [(η5-C5H5)2Ti{(1R,4S)-ĸON,(R)NH}Cl] (R = Bn (Benzyl) 1a’, 2-pic (2-picolylamine) 1b’) have been synthesized. The novel compounds along with those previously described [(η5-C5H5)2Ti{(1S,4R)-ĸON,(R)NH}Cl] (R = Bn 1a, 2-pic 1b) were evaluated by polarimetry, ultra-violet and circular dichroism spectroscopy. The structure of 1b was determined by single crystal X-ray crystallography and showed a unique terminal monohapto Tisingle bondO disposition of the oximato ligand. All enantiomers have been tested against several cancer cell lines in vitro: prostate PC-3 and DU-145, lung A-549, pancreas MiaPaca-2, colorectal HCT-116, leukemia Jurkat and cervical HeLa. In addition, 1a, 1b and 1b’ were tested against non-tumorigenic prostate RWPE-1 cell line. After 24 h of incubation, 1b and 1b’ were moderately active against Jurkat and A-549 cells. The anti-proliferative effect of titanium compounds on prostate PC-3, DU-145 and RWPE-1 cell lines was also assessed after 72 h of drug exposure. The cytotoxic profile of the enantiomers was similar, exception made for the PC-3 cells, with S,R-isomers exhibiting cytotoxicities 2 to 3 times higher than R,S-compounds. Under these conditions, derivative 1b showed calculated IC50 values better than those of Tacke's Titanocene-Y (bis-[(p-methoxybenzyl)cyclopentadienyl]titanium(IV) dichloride) on both the prostate PC-3 and DU-145 cells. 1a and 1b cytotoxic behaviour shows certain selectiveness, with activities 2–4 times lower on normal prostate RWPE-1 than on cancer PC-3 cells. Furthermore, 1b produces higher cytotoxicity on prostate PC-3, DU-145 and RWPE-1 cells than the additive dose of titanocene dichloride and pro-ligand b·HCl. Additionally, compound-DNA interactions have been investigated by equilibrium dialysis, Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) melting assays and viscometric titrations, which suggest that these metal complexes and/or their hydrolysis products bind DNA either in the minor groove or externally.Ministerio de Economía y CompetitividadComunidad Autónoma de MadridUniversidad de Alcal