Efficacy of colistin alone and in various combinations for the treatment of experimental osteomyelitis due to carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae

Objectives: In a new experimental model of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae osteomyelitis we evaluated the efficacy of colistin alone and in various combinations and examined the emergence of colistin-resistant strains and cross- resistance to host defence peptides (HDPs).Methods: KPC-99YC is a clinical strain with intermediate susceptibility to meropenem (MIC = 4 mg/L) and full susceptibility to gentamicin, colistin and tigecycline (MICs = 1 mg/L) and fosfomycin (MIC = 32 mg/L). Time–kill curves were performed at 4× MIC. Osteomyelitis was induced in rabbits by tibial injection of 2 × 108 cfu. Treatment started 14 days later for 7 days in seven groups: (i) control; (ii) colistin; (iii) colistin + gentamicin; (iv) colistin + tigecycline; (v) colistin + meropenem; (vi) colistin + meropenem + gentamicin; and (vii) colistin +  fosfomycin.Results: In vitro, colistin was rapidly bactericidal, but regrowth occurred after 9 h. Combinations of colistin with meropenem or fosfomycin were synergistic, whereas combination with tigecycline was antagonistic. In vivo, colistin alone was not effective. Combinations of colistin with meropenem or fosfomycin were bactericidal (P  < 0.001) and the addition of gentamicin enhanced the efficacy of colistin + meropenem (P = 0.025). Tigecycline reduced the efficacy of colistin (P = 0.007). Colistin-resistant strains emerged in all groups except colistin + fosfomycin and two strains showed cross-resistance to HDP LL-37.Conclusions: In this model, combinations of colistin plus meropenem, with or without gentamicin, or colistin plus fosfomycin were the only effective therapies. The combination of colistin and tigecycline should be administered with caution, as it may be antagonistic in vitro and in vivo

Utilisation d'isotope stable pour l'étude de la biodisponibilité orale de l'amitriptyline (application à l'influence d'un inhibiteur de la glycoprotéine-P)

POITIERS-BU Médecine pharmacie (861942103) / SudocSudocFranceF

Suivi thérapeutique pharmacologique du lacosamide

Le lacosamide est un antiépileptique de troisième génération, disponible en France depuis 2008. Il est indiqué, en association, pour le traitement des crises focales d’épilepsie insuffisamment contrôlées, à partir de 16 ans. La biodisponibilité du lacosamide est de 100 % et n’est pas modifiée par la prise de nourriture, sa liaison aux protéines est faible, il est métabolisé par le CYP2C19 en O-desméthyl lacosamide inactif. Il n’est ni inducteur ni inhibiteur des cytochromes. L’élimination est rénale avec une demi-vie d’environ 13 h. La relation posologie-concentration plasmatique est établie mais il ne semble pas y avoir de relation concentration-efficacité claire. En revanche, les principaux effets indésirables sont concentration dépendants. Le potentiel d’interaction médicamenteuse du lacosamide est faible et la variabilité interindividuelle peu importante. En conséquence, le niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique a été estimé à « probablement inutile »

Suivi thérapeutique pharmacologique de la quinine

Quinine is an antimalarial agent whose main mechanism of action on Plasmodium is to inhibit the transformation of toxic haem to polymeric non-toxic haemozoin. After oral and intramuscular administration, quinine is well absorbed, with peak plasma concentration reached in 1 to 3 hours. The pharmacokinetic of quinine differs depending on the severity of the disease: the volume of distribution and the clearance decrease proportionally to the infection, while the half-life increases. Plasma concentrations are approximately 50% higher in patients in the acute phase than in convalescence. Quinine is metabolized primarily by CYP3A4, implying changing the dosage when combined with inhibitors or inducers of CYP. The efficacy of quinine has been proved for residual concentrations above 5 mg/L (15 μmol/L) throughout the duration of treatment. Some side effects are concentration-dependent and a concentration of 20 mg/L (60 μmol/L) is considered as the threshold for toxicity. The 2007 consensus conference of the French Language Infectious Diseases Society calls for daily monitoring of plasma concentrations during the first 3 days of treatment targeting a trough concentration between 10 and 12 mg/L (30−36 μmol/L). For this compound, the level of evidence of the interest of therapeutic drug monitoring has been evaluated and the latter is recommended

Suivi thérapeutique pharmacologique de la primidone et du phénobarbital

La primidone est un antiépileptique mineur de première génération, très peu prescrit dans cette indication actuellement, mais qui, hors autorisation de mise sur le marché, reste un traitement de première ligne du tremblement essentiel. Bien qu’elle se métabolise en phényl-éthyl-malondamide et en phénobarbital, métabolites actifs qui contribuent à son action, la primidone n’est pas une prodrogue et est active par elle-même. Le taux de conversion de la primidone en phénobarbital est très variable selon les sujets. La fourchette thérapeutique généralement admise pour la primidone est de 5 à 10 mg/L (23 - 46 mmol/L). Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) de la primidone doit obligatoirement s’accompagner du dosage du phénobarbital. Le niveau de preuve de l’intérêt du STP de la primidone a été évalué à « probablement inutile ». Le phénobarbital, anticonvulsivant historique, est beaucoup moins utilisé aujourd’hui, au profit d’autres molécules plus récentes. Il reste prescrit en néonatalogie et fait partie des molécules utilisables dans l’état de mal épileptique. C’est une molécule à longue demi-vie d’élimination, métabolisée en p-hydroxy-phénobarbital. C’est un puissant inducteur enzymatique du CYP3A4. Plusieurs effets indésirables, en particulier la somnolence, sont concentration-dépendants. La fourchette thérapeutique généralement admise pour le phénobarbital est de 10 à 40 mg/L (43 - 172 mmol/L), fourchette ne prenant pas en considération le type de crise. Le niveau de preuve de l’intérêt du STP du phénobarbital a été évalué à « recommandé »

Suivi thérapeutique pharmacologique de la gabapentine

La gabapentine est un analogue structural du GABA utilisé dans le traitement des épilepsies partielles de l'adulte et de l'enfant de plus de 12 ans, en monothérapie ou en association aux autres anti-épileptiques. En association, la gabapentine présente l'avantage de ne pas interférer avec les autres antiépileptiques. La variabilité pharmacocinétique interindividuelle et la résorption saturable sont, avec l'adaptation en cas d'insuffisance rénale, les seuls arguments en faveur du suivi thérapeutique pharmacologique. Lors des études cliniques, les concentrations plasmatiques de gabapentine ont été généralement comprises entre 2 et 20 mg/L. Pour cette molécule, le niveau de preuve de l'intérêt du STP a été évalué à : éventuellement utile

Suivi thérapeutique pharmacologique de la lamotrigine

La lamotrigine est un antiépileptique de deuxième génération disponible en France depuis 1996. Comme d'autres antiépileptiques, la lamotrigine est également utilisée avec AMM dans les troubles bipolaires de type I, et hors AMM, dans le traitement des douleurs neuropathiques. Elle est métabolisée, principalement par l'UDP-glucuronyltransférase, en métabolites inactifs. Sa demi-vie moyenne d'élimination est de l'ordre de 22 h, mais elle est réduite approximativement à 14 h si elle est associée à des inducteurs enzymatiques et augmentée à 70 h si la lamotrigine est administrée avec du valproate de sodium. Les paramètres pharmacocinétiques sont modifiés chez le jeune enfant, mais pas dans la population âgée. Durant la grossesse, les concentrations plasmatiques sont abaissées et réaugmentent fortement après l'accouchement, si les posologies ont été adaptées. L'insuffisance rénale ne nécessite pas d'adaptation de posologie, en revanche en cas d'insuffisance hépatique sévère une diminution de la dose est à considérer. La corrélation concentration-efficacité ne semble pas démontrée, mais il y a peu d'études publiées et elles portent sur de petits effectifs. De plus, elles ont été menées avec une méthodologie plus pragmatique que rigoureuse. La corrélation concentration-toxicité est mieux argumentée. La fourchette thérapeutique préconisée est de 2,5 à 15 mg/L. Pour cette molécule, le niveau de preuve de l'intérêt du STP a été évalué à : éventuellement utile

Suivi thérapeutique pharmacologique de l’éthosuximide

L’éthosuximide est un antiépileptique mineur disponible en France depuis 1965, indiqué dans l’épilepsie absence, dont l’intérêt a été réévalué par des études cliniques récentes, montrant que c’était la molécule offrant le meilleur rapport efficacité-effets indésirables dans cette indication. C’est une molécule chirale qui présente une bonne biodisponibilité, une absence de liaison aux protéines plasmatiques, un métabolisme hépatique et une élimination urinaire. Sa demi-vie d’élimination est longue, comprise entre 40 et 60 h chez l’adulte et 30 à 40 h chez l’enfant. La fourchette thérapeutique est classiquement fixée à 40-100 mg/L (283-708 mmol/L), mais la limite supérieure est probablement sous-estimée. Les études de relation exposition-effets, bien qu’anciennes (datant de la décennie 1970) et réalisées avec des méthodologies imparfaites, établissent une relation concentration-efficacité et concentration-toxicité et le risque d’interactions médicamenteuses est avéré. C’est un médicament prescrit de façon prépondérante chez les enfants, population vulnérable, dont les caractéristiques physiologiques évoluent avec l’âge et pour bénéficier au mieux de son efficacité, il est nécessaire d’avoir des concentrations plasmatiques assez élevées. En dépit de ces arguments et faute d’études apportant un niveau de preuve suffisant, la recommandation ne peut être que « éventuellement utile », évaluation probablement sous-estimée

Suivi thérapeutique pharmacologique de la prégabaline

La prégabaline, un antiépileptique de deuxième génération, est commercialisée en France depuis 2005. Elle est également indiquée dans le traitement des douleurs neuropathiques et dans le trouble anxieux généralisé. Son profil pharmacocinétique : métabolisme négligeable et pas de liaison aux protéines, n'est a priori pas en faveur de la nécessité d'un STP et c'est bien ce que semblent indiquer les rares publications dont on dispose aujourd'hui. Il y a cependant nécessité d'un ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale. Les valeurs des concentrations plasmatiques retrouvées après différentes doses sont concordantes sans que l'on puisse définir de fourchette thérapeutique. Pour cette molécule, le niveau de preuve de l'intérêt du STP a été évalué à : restant à évaluer

Suivi thérapeutique pharmacologique du felbamate

Le felbamate est un dérivé du méprobamate utilisé en deuxième intention dans les épilepsies partielles et dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Le felbamate est bien absorbé, il a une cinétique linéaire, la Cmax et l'ASC augmentant linéairement avec la dose. Le métabolisme est hépatique. Les métabolites représentent 40 à 60 % de l'excrétion et sont éliminés par la voie urinaire. La demi-vie d'élimination est comprise entre 15 et 23 heures. La clairance est dépendante de la fonction rénale. Il existe une relation concentration – efficacité et concentration – toxicité. Ces arguments sont en faveur d'un STP mais la marge thérapeutique n'est pas clairement établie. Des effets indésirables potentiellement mortels peuvent êtres provoqués par le felbamate (aplasie médullaire, insuffisance hépatique aiguë), ce qui en limite l'utilisation car ils ne sont pas dose-dépendants