Wirkungen von Östradiol und Progesteron auf den hepatischen Phosphatidylcholin-Metabolismus der neonatalen Ratte - Untersuchungen mit stabiler Isotopenmarkierung und Tandem-Massenspektrometrie

Hintergrund: Das fetale Wachstum erfordert hohe Mengen an Cholin, Arachidonsäure (C20:4) und Docosahexaensäure (C22:6) für die Synthese von Membranphospholipiden wie Phosphatidylcholin (PC), ohne die Parenchym-wachstum nicht möglich ist. Zusätzlich ist Cholin wichtigster Methylgruppendonor für die epigenetische Kontrolle und andere Syntheseprozesse. Die Leber ist von zentraler Bedeutung für den systemischen Cholin- und PC-Metabolismus. Dementsprechend ist die Plasma-Cholin-Konzentration fetal hoch. In ähnlicher Weise sind die fetalen Östrogen- und Progesteronkonzentrationen hoch, wohingegen beim Frühgeborenen diese Hormone und Nährstoffe unmittelbar auf Werte des reifen Kindes absinken. Die Wertigkeit von Östrogenen und Progesteron auf den hepatischen und systemischen Cholin- und PC-Metabolismus gegenüber einer adäquaten Nährstoffversorgung sind unerforscht. Ziel: Untersuchung der Effekte von Östradiol und Progesteron auf den Metabolismus von Leber- und Plasma-Cholin/-PC bei neonatalen Ratten. Methoden: 7 Tage (d) alte Ratten wurden 7d lang mit Östradiol und/oder Progesteron bzw. Tamoxifen als Antiöstrogen behandelt. Effekte auf die Cholin- und Phospholipid-Homöostase wurden an d14 beurteilt. Der Metabolismus wurde mittels D9-Cholinmarkierung und Tandem-Massenspektrometrie untersucht. Ergebnisse: Estradiol und Progesteron erhöhten die Konzentrationen und Pools von Cholin, seinen Metaboliten, welche für die PC-Synthese (Phosphorylcholin) und für die Methylgruppendonation (Betain) essentiell sind, sowie von PC in Leber und Plasma. Im Plasma erhöhte Östradiol PC-Spezies, die Arachidonsäure (C20:4) enthielten, wohingegen Progesteron komplexer wirkte. Die Deuterium-Markierung des PC zeigte, dass die Synthese von C20:4- sowie C22:6-haltigem PC sowohl de novo als auch über die Phosphatidylethanolamin-Methylierung (PEMT-Pathway) erfolgt. Schlussfolgerung: Estradiol und Progesteron erhöhen Cholin & seine Metaboliten und stimulieren den hepatischen PC-Metabolismus der neonatalen Ratte mit geringem Effekt auf die molekulare Zusammensetzung von PC

Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19.

Host-mediated lung inflammation is present1, and drives mortality2, in the critical illness caused by coronavirus disease 2019 (COVID-19). Host genetic variants associated with critical illness may identify mechanistic targets for therapeutic development3. Here we report the results of the GenOMICC (Genetics Of Mortality In Critical Care) genome-wide association study in 2,244 critically ill patients with COVID-19 from 208 UK intensive care units. We have identified and replicated the following new genome-wide significant associations: on chromosome 12q24.13 (rs10735079, P = 1.65 × 10-8) in a gene cluster that encodes antiviral restriction enzyme activators (OAS1, OAS2 and OAS3); on chromosome 19p13.2 (rs74956615, P = 2.3 × 10-8) near the gene that encodes tyrosine kinase 2 (TYK2); on chromosome 19p13.3 (rs2109069, P = 3.98 ×  10-12) within the gene that encodes dipeptidyl peptidase 9 (DPP9); and on chromosome 21q22.1 (rs2236757, P = 4.99 × 10-8) in the interferon receptor gene IFNAR2. We identified potential targets for repurposing of licensed medications: using Mendelian randomization, we found evidence that low expression of IFNAR2, or high expression of TYK2, are associated with life-threatening disease; and transcriptome-wide association in lung tissue revealed that high expression of the monocyte-macrophage chemotactic receptor CCR2 is associated with severe COVID-19. Our results identify robust genetic signals relating to key host antiviral defence mechanisms and mediators of inflammatory organ damage in COVID-19. Both mechanisms may be amenable to targeted treatment with existing drugs. However, large-scale randomized clinical trials will be essential before any change to clinical practice

Das Buch vom Teufel : Geschichte, Kult, Erscheinungsformen / Anna Maria Crispino ; Fabio Giovannini ; Marco Zatterin. Aus dem Italien. übers. von Werner Raith

DAS BUCH VOM TEUFEL : GESCHICHTE, KULT, ERSCHEINUNGSFORMEN / ANNA MARIA CRISPINO ; FABIO GIOVANNINI ; MARCO ZATTERIN. AUS DEM ITALIEN. ÜBERS. VON WERNER RAITH Das Buch vom Teufel : Geschichte, Kult, Erscheinungsformen / Anna Maria Crispino ; Fabio Giovannini ; Marco Zatterin. Aus dem Italien. übers. von Werner Raith (1) Einband (1) Vortitelblatt (10) Titelblatt (12) Inhaltsverzeichnis (14) Vorwort (16) I. Die Geographie des Teufels (18) II. Der heilige Teufel (42) III. Der Aufgeklärte Teufel (60) IV. Besessene und Dämonisierte (76) V. Der Gebildete Teufel (92) VI. Der Teufel als Musikant (114) VII. Der Abgebildete Teufel (138) VIII. Der Teufel auf der Bühne (158) IX. Der Teufel auf der Leinwand (178) Bibliographie (194

Structural and magnetic characterisation of the pyrochlores Bi2−xFex(FeSb)O7, (x=0.1, 0.2, 0.3), Nd1.8Fe0.2(FeSb)O7 and Pr2(FeSb)O7

Four antimony-containing pyrochlores with compositions Bi 2-xFex(FeSb)O7, where x=0.1, 0.2, 0.3, and Nd1.8Fe0.2(FeSb)O7 have been synthesised, their structural properties examined, and compared to that of the pyrochlore phase Pr2(FeSb)O7 which we have structurally characterised for the first time. The Fe3+ ions in Pr2(FeSb)O7 are located only on the B-sites whereas in the bismuth- and neodymium-containing pyrochlore structures the Fe3+ ions are present on both the A- and B-sites giving rise to static displacive disorder in the A2O' chains. The presence of a smaller cation on the A-site in materials of composition Bi2-xFex(FeSb)O7 appears to lower the radius ratio (rA/rB) and leads to a stabilisation of the structure. Magnetic susceptibility measurements reveal no long range order, but Bi1.9Fe0.1(FeSb)O7 and Bi1.8Fe 0.2(FeSb)O7 undergo transitions at ca. 12K to a spin-glass state; Nd1.8Fe0.2(FeSb)O7 and Pr 2(FeSb)O7 are paramagnetic. © 2012 Elsevier Inc.Peer Reviewe

Plasma Phosphatidylcholine Alterations in Cystic Fibrosis Patients: Impaired Metabolism and Correlation with Lung Function and Inflammation

Background: Liver impairment, ranging from steatosis to cirrhosis, is frequent in cystic fibrosis (CF) patients and is becoming increasingly significant due to their improved life expectancy. One aspect of hepatic alterations is caused by increased fecal loss of the essential nutrient choline, following enterohepatic bile phosphatidylcholine (PC) cycle impairment. Hepatic PC synthesis, both de novo and via phosphatidylethanolamine-N-methyl-transferase (PEMT), is essential for very low-density lipoprotein (VLDL) secretion. VLDL-PC in particular contributes to the organism's supply with polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA), namely arachidonic (C20:4) and docosahexaenoic acid (C22:6). Consequently, choline deprivation and altered hepatic PC metabolism may affect plasma PC homeostasis and extrahepatic organ function. Objectives: To investigate relationships between altered plasma choline and PC homeostasis and markers of lung function and inflammation in CF. To assess alterations in hepatic choline and PC metabolism of CF patients. Design: Quantification of plasma/serum choline and PC species in adult CF patients compared to controls. Correlation of PC with forced expiratory vital capacity (FEV1) and interleukin 6 (IL-6) concentrations. Analysis of choline and PC metabolism in CF compared to controls, using deuterated choline ([D9-methyl]-choline) labeling in vivo. Results: Mean choline and PC concentrations in CF patients were lower than in controls. Choline and PC concentrations as well as fractions of C22:6-PC and C20:4-PC correlated directly with FEV1, but inversely with IL-6. Plasma concentrations of deuterated PC were decreased for both pathways, whereas only in PC synthesized via PEMT precursor enrichment was decreased. Conclusion: In CF patients, hepatic and plasma homeostasis of choline and PC correlate with lung function and inflammation. Impaired hepatic PC metabolism, exemplarily shown in three CF patients, provides an explanation for such correlations. Larger studies are required to understand the link between hepatic PC metabolism and overall clinical performance of CF patients, and the perspective of choline substitution of these patients