VNS in drug resistant epilepsy: preliminary report on a small group of patients

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>In 1997 Vagus Nerve Stimulation (VNS) received approval from the US Food and Drug Administration (FDA) as an adjunctive therapy in the treatment of medically intractable partial epilepsy in people aged 12 years and older who are ineligible for resective epilepsy surgery. Although the exact mechanisms of action are unknown, the use of VNS with children has increased, including those younger than 12 years of age, or those with generalized epilepsy.</p> <p>Methods</p> <p>We describe the outcome for the first group of nine patients, aged 8-28 years, who had pharmaco-resistant epilepsy and were treated with VNS. During the follow up, we gradually and slowly increased the parameters of the stimulation in order to assess the efficacy of VNS even at parameters which would usually be considered "non-therapeutic", along with possible side effects and changes in quality of life.</p> <p>Results</p> <p>At the last follow, up 1 patient was "seizures free", 3 were "very good responders", 3 were "good responders" and 2 were "non responders". We obtained an initial seizure reduction with low stimulation parameters, the highest current reached being 2.00 mA. This observation supports the possibility that, for younger patients, lower stimulation intensities than those commonly used in clinical practice for adults can be therapeutic. We also wanted to underline the reduction in seizure frequency (~91,7%) and the reduction in seizure duration (> 50%) in the patients affected by drug-resistant absence epilepsy. Adverse effects were mild, tolerable and, in most of cases, easily resolved by adjusting the stimulation parameters. Hoarseness of voice was the most frequent side effect. The improvements in the quality of life are relevant and seem to be independent of the VNS effect in controlling seizures.</p> <p>Conclusions</p> <p>Our small experience seems to confirm the efficacy and safety of VNS in drug resistant partial and generalized epilepsy in developing age groups.</p

Tuning the electronic response of metallic graphene by potassium doping

: Electron doping of graphene has been extensively studied on graphene-supported surfaces, where the metallicity is influenced by the substrate. Herewith we propose potassium adsorption on free-standing nanoporous graphene, thus eluding any effect due to the substrate. We monitor the electron migration in the π* downward-shifted conduction band. In this rigid band shift, we correlate the spectral density of the π* state in the upper Dirac cone with the associated plasmon, blue-shifted with increasing K dose, as deduced by electron energy loss spectroscopy. These results are confirmed by the Dirac plasmon activated by the C 1s emitted electrons, thanks to spatially resolved photoemission. This crosscheck constitutes a reference on the correlation between the electronic π* states in the conduction band and the Dirac plasmon evolution upon in situ electron doping of fully free-standing graphene

Molecular Genetic Analysis of the PLP1 Gene in 38 Families with PLP1-related disorders: Identification and Functional Characterization of 11 Novel PLP1 Mutations

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The breadth of the clinical spectrum underlying Pelizaeus-Merzbacher disease and spastic paraplegia type 2 is due to the extensive allelic heterogeneity in the X-linked <it>PLP1 </it>gene encoding myelin proteolipid protein (PLP). <it>PLP1 </it>mutations range from gene duplications of variable size found in 60-70% of patients to intragenic lesions present in 15-20% of patients.</p> <p>Methods</p> <p>Forty-eight male patients from 38 unrelated families with a PLP1-related disorder were studied. All DNA samples were screened for <it>PLP1 </it>gene duplications using real-time PCR. <it>PLP1 </it>gene sequencing analysis was performed on patients negative for the duplication. The mutational status of all 14 potential carrier mothers of the familial <it>PLP1 </it>gene mutation was determined as well as 15/24 potential carrier mothers of the <it>PLP1 </it>duplication.</p> <p>Results and Conclusions</p> <p><it>PLP1 </it>gene duplications were identified in 24 of the unrelated patients whereas a variety of intragenic <it>PLP1 </it>mutations were found in the remaining 14 patients. Of the 14 different intragenic lesions, 11 were novel; these included one nonsense and 7 missense mutations, a 657-bp deletion, a microdeletion and a microduplication. The functional significance of the novel <it>PLP1 </it>missense mutations, all occurring at evolutionarily conserved residues, was analysed by the <it>MutPred </it>tool whereas their potential effect on splicing was ascertained using the <it>Skippy </it>algorithm and a neural network. Although <it>MutPred </it>predicted that all 7 novel missense mutations would be likely to be deleterious, <it>in silico </it>analysis indicated that four of them (p.Leu146Val, p.Leu159Pro, p.Thr230Ile, p.Ala247Asp) might cause exon skipping by altering exonic splicing elements. These predictions were then investigated <it>in vitro </it>for both p.Leu146Val and p.Thr230Ile by means of RNA or minigene studies and were subsequently confirmed in the case of p.Leu146Val. Peripheral neuropathy was noted in four patients harbouring intragenic mutations that altered RNA processing, but was absent from all <it>PLP1</it>-duplication patients. Unprecedentedly, family studies revealed the <it>de novo </it>occurrence of the <it>PLP1 </it>duplication at a frequency of 20%.</p

Complicanze neurologiche a lungo termine

Il trauma cranico rappresenta una delle pi\uf9 frequenti cause di mortalit\ue0 e morbilit\ue0 nel bambino. L\u2019outcome \ue8 correlato sia al danno primario e, quindi, alla severit\ue0 del trauma, alla modalit\ue0 accidentale o inflitta ed alla presenza di lesioni corticali o sottocorticali, che al danno secondario, da ipoventilazione, ipotensione, alterazioni metaboliche, etc. [1]. L\u2019effetto sulla sfera cognitiva e degli apprendimenti dipende, inoltre, dall\u2019et\ue0, da fattori familiari e socioeconomici, e dalle caratteristiche pre-morbidit\ue0 del bambino, che devono essere considerati nella scelta delle strategie riabilitative [2]. Citiamo, come esempio, l\u2019acquisizione del linguaggio che in et\ue0 precoce pu\uf2 essere deficitaria su tutti i versanti a seguito di un trauma cranico severo mentre in et\ue0 scolare avanzata e negli adolescenti pu\uf2 essere alterata nelle funzioni linguistiche pi\uf9 complesse [3]. Evidenze, in letteratura, sottolineano un coinvolgimento delle funzioni esecutive per alterazioni di circuiti neuronali quali quelli dei meccanismi di wolking memory, di inibizione, di self-regulation, etc da lesioni sia focali che diffuse [4]. Viene, inoltre, sottolineato come i deficit motori, visivi e neuropsicologici siano correlati non solo a lesioni corticali nelle sedi di elaborazione degli stessi che da lesioni sottocorticali; sono, infatti, queste responsabili nei bambini del 52% dei deficit cognitivi e del 30% di quelli motori [5]. Sebbene crisi epilettiche post-trauma e l\u2019epilessia siano un evento comune nei bambini che fanno esperienza di trauma cranico, la patogenesi non \ue8 chiara e non \ue8 stata attualmente identificata un\u2019efficace terapia preventiva [6]. Un\u2019infrequente complicanza a lungo termine del trauma cranico in et\ue0 evolutiva \ue8 la cefalea cronica che ricorre dopo un trauma sia lieve che moderato che severo. Si presenta con caratteristiche sia tensive che emicraniche, nell\u2019ambito di una sindrome pi\uf9 complessa che include disturbi dell\u2019equilibrio, irritabilit\ue0, scarse performance, depressione, disturbi del sonno, etc. e pu\uf2 richiedere interventi sia farmacologici che psicoterapeutici [7]

Eventi parossistici epilettici e non-epilettici: un caso clinico emblematico per la diagnosi differenziale.

Presentiamo il caso clinico di un maschio di attuali 14 anni, seguito c/o la nostra Unit\ue0 Operativa di Neuropsichiatria Infantile dall\u2019et\ue0 di 3 anni per un quadro clinico complesso caratterizzato da Sindrome di Coats, ritardo dello sviluppo psicomotorio globale, pregressa sindrome di West. L\u2019anamnesi fisiologica \ue8 negativa per sofferenza pre-, peri- e post-natale; la familiarit\ue0 positiva per disturbi del movimento in linea paterna. All\u2019et\ue0 di 2 aa e 6 mesi, esordio di episodi a tipo spasmi in estensione con nistagmo, pluriquotidiani, in salve di 10-12 eventi associati ad un tracciato elettroencefalografico ipsaritmico. Le indagini neuroradiologiche evidenziavano un ipogenesia del verme cerebellare, non confermata nei successivi follow-up. Posta diagnosi di Sindrome di West veniva iniziata terapia con vigabatrin con rapida risoluzione clinico-EEG e sospensione dopo soli 6 mesi di trattamento. Dal punto di vista psicomotorio permanevano il ritardo nelle acquisizioni prevalente nella sfera della comunicazione ed emotivo-relazionale con un quadro neurologico di strabismo, segni piramidali ed atassia della marcia. Le valutazione auxologiche-dismorfologiche hanno rilevato un ritardo dell\u2019accrescimento staturo-ponderale con parametri auxologici &lt; 3\ub0, note dismorfiche (ipertelorismo, dolicocefalia, orecchie grandi). Tuttavia, le indagini genetiche e neurometaboliche non hanno permesso di arrivare ad un preciso inquadramento diagnostico. All\u2019et\ue0 di 13 anni sono comparsi episodi parossistici caratterizzati da spasmi del capo (retropulsione del capo all\u2019indietro) e perdita di tono muscolare del tronco con potenziale caduta a terra. Gli eventi si manifestano, tuttora, ritmicamente in salve, sempre al mattino al risveglio, e per circa due ore. Non \ue8 possibile interrompere gli eventi distraendo o consolando il bambino. Non sono stati evidenziati fattori scatenanti che possano riprodurre gli eventi nel corso della giornata. Le registrazioni video poligrafiche ed EEG-holter non hanno evidenziato, a nostro parere, anomalie parossistiche ne modificazioni dell\u2019attivit\ue0 elettrica di base in corrispondenza degli eventi segnalati. Per la pregressa storia di Sindrome di West \ue8 stato tentato, concordi con i genitori del bambino, un trattamento ex-adiuvantibus con alcuni farmaci antiepilettici quali l\u2019oxcarbazepina, la carbamazepina, il levetiracetam e la lamotrigina senza variazioni cliniche. Sottolineiamo che alcuni di questi trovano indicazione anche nei disturbi del movimento. Sulla base di alcuni riferimenti in letteratura, di soggetti adulti che presentavano un quadro di spasmi agli AASS e che beneficiavano di un trattamento con gabapentin, nonch\ue9 per la nota efficacia del farmaco nei disturbi del movimento, \ue8 stato tentato tale approccio terapeutico anche nel nostro paziente senza risoluzione ne effettivi miglioramenti. Il quadro clinico presentato evidenzia difficolt\ue0 sia nell\u2019interpretazione della natura degli eventi parossistici segnalati che dell\u2019eventuale approccio terapeutico. Se da un lato si potrebbe ritenere di escluderne la natura epilettica sulla base delle registrazioni video-EEG, dall\u2019altro risulta difficile inquadrarli in uno specifico gruppo di disturbi del movimento per la lunga durata degli eventi, il ritmo circadiano e la sede di localizzazione. Di conseguenza risulta difficile individuarne una terapia tra i farmaci anti-distonici che sia adeguata e che non infici ulteriormente il quadro neurologico del paziente. Verranno presentate registrazioni video per la discussione del caso

Pelizaeus-Merzbacher: aspetti clinici, genetici e di neuroimaging

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD, OMIM 312080) \ue8 classificata tra le leucodistrofie ipomielinizzanti a trasmissione genetica ben definita [1], X-linked dovuta a mutazione del gene della proteina proteolipidica (PLP in Xq22) [2]. E\u2019 clinicamente caratterizzata da nistagmo rotatorio, spasticit\ue0 progressiva, atassia, movimenti coreoatetosici e ritardo mentale [3]. In accordo con l\u2019istopatologia della malattia che comprende (a) riduzione o assenza della mielina nella sostanza bianca del SNC ed in particolare in sede periventricolare, (b) presenza di pattern \u201ctigroide\u201d ovvero aree mielinizzate e (c) conservazione di una normale morfologia di neuroni ed assoni, la RM cerebrale evidenzia perdita del contrasto tra sostanza bianca e grigia nelle sequenze T1 ed iperintensit\ue0 della sostanza bianca cerebrale nelle sequenze T2. Le indagini di neuroimaging funzionale dimostrano un processo non solo ipo ma anche dismielinizzante della PMD per la presenza di alterazioni compatibili con aumento nella densit\ue0 neuroassonale, da riduzione dell\u2019oligodendroglia e dalla presenza di astrogliosi [4-5]. Le mutazioni che possono coinvolgere il gene PLP sono prevalentemente duplicazioni (60-70%) e mutazioni puntiformi tipo missense, nonsense, frameshift e di splicing (20%), con un effetto dosaggio sulla severit\ue0 della patologia nelle prime, ed una correlazione con la conservazione nell\u2019evoluzione del sito nelle seconde. E\u2019 possibile osservare femmine affette in et\ue0 adulta, madri di soggetti con fenotipo meno severo, effetto di una parziale inattivazione delle cellule con X mutato [6]. Sono stati osservati casi con fenotipo clinico tipico di PMD in assenza di difetto genetico di PLP, classificati come forme like della patologia (PMDL) ed ereditariet\ue0 autosomica recessiva. In letteratura, \ue8 stata dimostrata l\u2019associazione della PMDL con mutazioni (missense, nonsense, frameshift) del gene GJA12 sul cromosoma 1q41-q42 che codifica per una proteina gap-junction &#945;12 (o connessina 46.6) [7]. Sebbene in alcuni report venga riportata una minore progressione dei sintomi, una migliore conservazione delle funzioni cognitive, un coinvolgimento del SNP ed una parziale mielinizzazione del tratto cortico-spinale nella PMDL, non sono stati attualmente identificati chiari elementi clinico-strumentali che possano permetterci di differenziare le due forme ed indirizzare le indagini genetiche [8-9-10]. Verranno presentati due casi clinici

Open prospective study on oxcarbazepine monotherapy in children with epilepsy: a preliminary report.

PURPOSE: To evaluate the long-term efficacy, tolerability, and safety of oxcarbazepine (OXC) in children with epilepsy. METHODS: We enrolled 36 patients (median age 7.75) with new diagnosis of partial epilepsy in an open prospective study. All type of epilepsy were included: 25 patients were affected by idiopathic epilepsy, 8 by symptomatic epilepsy and three by cryptogenic epilepsy. Patients were then scheduled to come back for controls at three months (T1), 12 months (T2) and 24 months (T3) after the beginning of OXC-monotherapy (T0). At each control we evaluated patients through their seizure diary, a questionnaire on side effects, their level of 10-monohydroxy metabolite (MHD) and laboratory analysis. RESULTS: At T1, 21/36 patients (58.3%) were seizure-free, 3/36 patients (8.3%) showed an improvement higher than 50%, 3/36 (8.3%) lower than 50%, while 2/36 worsened (5.6%). In 7/36 (19.5%) patients, no improvement was reported. At T2 13/18 patients (72.2%) were seizure-free, 1/18 showed a response to therapy higher than 50% while 2/18 worsened (11%). In two patients no improvement was reported. A correspondence between MHD plasmatic levels and clinical response (r=0.49; p&lt;0.05) was only registered at T1. An EEG normalization was observed in 25% of cases. Side effects were reported in 25% of cases, but symptoms progressively disappeared at follow-up. CONCLUSIONS: We can therefore conclude that OXC can be considered, for its efficacy and safety, as a first line drug in children with epilepsy

Cytogenetic and molecular characterization of a recombinant X chromosome in a family with a severe neurologic phenotype and macular degeneration

BACKGROUND: Duplications of MECP2 gene in males cause a syndrome characterized by distinctive clinical features, including severe to profound mental retardation, infantile hypotonia, mild dysmorphic features, poor speech development, autistic features, seizures, progressive spasticity and recurrent infections. Patients with complex chromosome rearrangements, leading to Xq28 duplication, share most of the clinical features of individuals with tandem duplications, in particular neurologic problems, suggesting a major pathogenetic role of MECP2 overexpression. RESULTS: We performed cytogenetic and molecular cytogenetic studies in a previously described family with affected males showing congenital ataxia, late-onset progressive myoclonic encephalopathy and selective macular degeneration. Microsatellite, FISH and array-CGH analyses identified a recombinant X chromosome with a deletion of the PAR1 region, encompassing SHOX, replaced by a duplicated segment of the Xq28 terminal portion, including MECP2. CONCLUSIONS: Our report describes the identification of the actual genetic cause underlying a severe syndrome that previous preliminary analyses erroneously associated to a terminal Xp22.33 region. In the present family as well as in previously reported patients with similar rearrangements, the observed neurologic phenotype is ascribable to MECP2 duplication, with an undefined contribution of the other involved genes. Maculopathy, presented by affected males reported here, could be a novel clinical feature associated to Xq28 disomy due to recombinant X chromosomes, but at present the underlying pathogenetic mechanism is unknown and this potential clinical correlation should be confirmed through the collection of additional patients