Milloria de l'aplicabilitat i la fiabilitat diagnòstica de l'elastografia per avaluar la rigidesa hepàtica en les malalties hepàtiques cròniques

L'elastografia de transició (ET) és un mètode no invasiu per avaluar la fibrosi hepàtica. El major problema és la baixa aplicabilitat (20% de resultats inadequats), relacionats amb obesitat del pacient i baixa experiència de l'explorador. En aquest estudi es planteja augmentar aplicabilitat i fiabilitat diagnòstica. L'estudi va incloure 868 registres. Amb una segona avaluació per personal experimentat i una tercera amb material específic es van obtenir registres adequats en la majoria dels prèviament inadequats. La fiabilitat diagnòstica va augmentar a la segona i tercera exploracions. Conclusió: La revaluació dels registres inadequats permet augmentar aplicabilitat i fiabilitat diagnòstica de la tècnica

Factors determinants de l’aplicabilitat i la fiabilitat diagnòstica dels mètodes no invasius en l’avaluació de la fibrosi hepàtica

La fibrosi hepàtica és un procés comú a totes les malalties cròniques del fetge (MCF), com a resposta al dany mantingut provocat per l’agent etiològic responsable. El procés de fibrosi és progressiu, i pot acabar provocant alteració de l’arquitectura hepàtica (cirrosi) i augment de pressió al sistema venós portal (hipertensió portal), amb el conseqüent risc de descompensació. Per tant, l’avaluació i el seguiment de la fibrosi hepàtica són cabdals pel diagnòstic i el tractament dels pacients amb MCF. La forma clàssica d’avaluar la fibrosi hepàtica ha estat mitjançat la biòpsia del fetge, però és un mètode invasiu, amb complicacions importants, i que proporciona informació limitada. Aquestes limitacions han promogut l’avaluació de marcadors no invasius, tant serològics com radiològics, per identificar els pacients amb fibrosi hepàtica. Els marcadors serològics tenen una aplicabilitat molta alta, i dins dels radiològics destaca l’elastografia de transició (ET). Un dels grans avantatges dels marcadors serològics és que es poden emmagatzemar mostres de sèrum congelades per la seva utilització en recerca biomèdica, però la seva estabilitat a llarg termini no havia estat ben avaluada. El primer estudi de la tesi ha demostrat l'estabilitat de marcadors directes de fibrosi en mostres criopreservades durant més de 20 anys, ja que la seva fiabilitat diagnòstica i capacitat predictiva van romandre inalterades. D’altra banda, l’ET ha suposat un canvi molt significatiu en l’avaluació dels pacients amb MCF, però la seva aplicabilitat és limitada (80% dels pacients) i depèn de l’experiència de l’explorador i del grau d’obesitat del pacient. Per això, s’ha dissenyat recentment una sonda específica per pacients obesos (sonda XL), que ha demostrat millors resultats en pacients amb una distància entre la pell i la càpsula del fetge (DPC) > 25 mm. Però, estudis previs han demostrat que els valors d’ET amb la sonda XL són més baixos que amb la sonda M, pel que caldria validar nous punts de tall en les diferents MCF i identificar aquells pacients que es poden avaluar amb una o altra sonda. El segon estudi d’aquesta tesi va ser el primer en demostrar la importància de la re-avaluació d’ET en aquells pacients amb un primer resultat inadequat, ja que una segona avaluació per exploradors experts no només va mostrar una milloria significativa de l’aplicabilitat sinó també una fiabilitat diagnòstica millor. Tanmateix, les variables relacionades amb l’obesitat (DPC i perímetre abdominal (PA)) es van relacionar amb l’obtenció d’un resultat inadequat per part d’exploradors experts. En el tercer estudi de la tesi ha quedat demostrat que només una minoria de pacients amb IMC > 28 Kg/m2 tenen una DPC > 25 mm (13.6%), pel que la sonda M és aplicable a la majoria de pacients obesos si es realitza per un explorador expert. Donat que la DPC no es mesura rutinàriament vam desenvolupar un arbre de decisió senzill utilitzant l’IMC i el PA, que permet identificar els pacients amb DPC < 25 mm, i per tant candidats a ser avaluats amb la sonda M. Aquest arbre de decisió va demostrar que la sonda M és aplicable a gairebé el 95% dels pacients amb sobrepès i obesitat grau I (IMC ≤ 35 kg/m2 i PA ≤ 117 cm), amb una fiabilitat diagnòstica molt alta. D’altra banda, la sonda XL va demostrar una aplicabilitat excel·lent, amb una taxa de resultats inadequats de només el 2%. El nostre estudi ha demostrat que en pacients amb obesitat grau II-III els valors d’ET amb sonda XL van ser similars als dels pacients amb sobrepès i obesitat grau I avaluats amb la sonda M, confirmant la necessitat de l’avaluació amb sonda XL d’aquests pacients.Hepatic fibrosis is a common process in chronic liver diseases (CLD). This process is progressive, and can cause at last liver architecture alteration (cirrhosis) and increased pressure in the portal venous system (portal hypertension), with the consequent risk of decompensation. Therefore, the evaluation and monitoring of liver fibrosis are crucial for the diagnosis and treatment of patients with CLD. The classic way to assess liver fibrosis has been through liver biopsy, but it is an invasive method with significant complications, and provides limited information. These limitations have promoted the evaluation of noninvasive markers, both serological and radiological, to identify patients with liver fibrosis. Serological markers have very high applicability, and within the radiological transient elastography (TE) is the most evaluated. One of the biggest advantages of serological markers is that serum samples can be cryopreservated for its use in biomedical research, but its long-term stability had not been well evaluated. The first study of this thesis has demonstrated the stability of direct fibrosis markers in samples cryopreserved for more than 20 years, since its diagnostic accuracy and predictive capacity remained unchanged. On the other hand, TE has been the most significant progress in evaluating patients with CLD, but its applicability is limited (80% of patients) and depends on explorer’s experience and patient’s obesity. A new probe has been recently designed for obese patients (XL probe), showing better results in patients with a distance between the skin and the liver capsule (SCD) > 25 mm, but previous studies demonstrated that values with the XL probe are lower than with the M probe. Thus, new cutoffs should be validated in different CLD and patients who can be assessed with each probe must be identified. The second study of this thesis was the first to demonstrate the importance of re-evaluation of TE in patients with an inadequate first result, since a second assessment by expert operators not only showed a significant improvement of the applicability but also a better diagnostic accuracy to identify significant fibrosis. However, variables related to obesity (waist circumference (WC) and SCD) were related to inadequate measurements by expert operators. In the third study of this thesis we have shown that only a minority of patients with BMI > 28 kg/m2 have a SCD > 25 mm (13.6%), so the M probe is applicable to the majority of obese patients if it’s performed by expert operators. Since SCD is not routinely measured in clinical practice we developed a simple decision tree using BMI and WC, which can identify patients with SCD < 25 mm, and therefore candidates to be evaluated with the M probe. This decision tree showed that the M probe is applicable to almost 95% of patients with overweight and obesity grade I (BMI ≤ 35 kg/m2 and WC ≤ 117 cm), with very high diagnostic accuracy to identify fibrosis and steatosis. Furthermore, the XL probe showed excellent applicability with a rate of inadequate results of only 2%. Our study has shown that patients with grade II-III obesity evaluated with the XL probe presented similar values to those patients with overweight and obesity grade I evaluated with the M probe, confirming the need of using the XL probe in these patients

Milloria de l’aplicabilitat i la fiabilitat diagnòstica de l’elastografia per avaluar la rigidesa hepàtica en les malalties hepàtiques cròniques

L’elastografia de transició (ET) és un mètode no invasiu per avaluar la fibrosi hepàtica. El major problema és la baixa aplicabilitat (20% de resultats inadequats), relacionats amb obesitat del pacient i baixa experiència de l’explorador. En aquest estudi es planteja augmentar aplicabilitat i fiabilitat diagnòstica. L’estudi va incloure 868 registres. Amb una segona avaluació per personal experimentat i una tercera amb material específic es van obtenir registres adequats en la majoria dels prèviament inadequats. La fiabilitat diagnòstica va augmentar a la segona i tercera exploracions. Conclusió: La revaluació dels registres inadequats permet augmentar aplicabilitat i fiabilitat diagnòstica de la tècnica

Molecular markers of response to anti-PD1 therapy in advanced hepatocellular carcinoma

Background & aims: single-agent anti-PD1 checkpoint inhibitors convey outstanding clinical benefits in a small fraction (∼20%) of patients with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) but the molecular mechanisms determining response are unknown. To fill this gap, we herein analyze the molecular and immune traits of aHCC in patients treated with anti-PD1. Methods: overall, 111 tumor samples from patients with aHCC were obtained from 13 centers before systemic therapies. We performed molecular analysis and immune deconvolution using whole-genome expression data (n = 83), mutational analysis (n = 72), and histologic evaluation with an endpoint of objective response. Results: among 83 patients with transcriptomic data, 28 were treated in frontline, whereas 55 patients were treated after tyrosine kinase inhibitors (TKI) either in second or third line. Responders treated in frontline showed upregulated interferon-γ signaling and major histocompatibility complex II-related antigen presentation. We generated an 11-gene signature (IFNAP), capturing these molecular features, which predicts response and survival in patients treated with anti-PD1 in frontline. The signature was validated in a separate cohort of aHCC and >240 patients with other solid cancer types where it also predicted response and survival. Of note, the same signature was unable to predict response in archival tissue of patients treated with frontline TKIs, highlighting the need for fresh biopsies before immunotherapy. Conclusion: interferon signaling and major histocompatibility complex-related genes are key molecular features of HCCs responding to anti-PD1. A novel 11-gene signature predicts response in frontline aHCC, but not in patients pretreated with TKIs. These results must be confirmed in prospective studies and highlights the need for biopsies before immunotherapy to identify biomarkers of response

Factors determinants de l'aplicabilitat i la fiabilitat diagnòstica dels mètodes no invasius en l'avaluació de la fibrosi hepàtica /

La fibrosi hepàtica és un procés comú a totes les malalties cròniques del fetge (MCF), com a resposta al dany mantingut provocat per l'agent etiològic responsable. El procés de fibrosi és progressiu, i pot acabar provocant alteració de l'arquitectura hepàtica (cirrosi) i augment de pressió al sistema venós portal (hipertensió portal), amb el conseqüent risc de descompensació. Per tant, l'avaluació i el seguiment de la fibrosi hepàtica són cabdals pel diagnòstic i el tractament dels pacients amb MCF. La forma clàssica d'avaluar la fibrosi hepàtica ha estat mitjançat la biòpsia del fetge, però és un mètode invasiu, amb complicacions importants, i que proporciona informació limitada. Aquestes limitacions han promogut l'avaluació de marcadors no invasius, tant serològics com radiològics, per identificar els pacients amb fibrosi hepàtica. Els marcadors serològics tenen una aplicabilitat molta alta, i dins dels radiològics destaca l'elastografia de transició (ET). Un dels grans avantatges dels marcadors serològics és que es poden emmagatzemar mostres de sèrum congelades per la seva utilització en recerca biomèdica, però la seva estabilitat a llarg termini no havia estat ben avaluada. El primer estudi de la tesi ha demostrat l'estabilitat de marcadors directes de fibrosi en mostres criopreservades durant més de 20 anys, ja que la seva fiabilitat diagnòstica i capacitat predictiva van romandre inalterades. D'altra banda, l'ET ha suposat un canvi molt significatiu en l'avaluació dels pacients amb MCF, però la seva aplicabilitat és limitada (80% dels pacients) i depèn de l'experiència de l'explorador i del grau d'obesitat del pacient. Per això, s'ha dissenyat recentment una sonda específica per pacients obesos (sonda XL), que ha demostrat millors resultats en pacients amb una distància entre la pell i la càpsula del fetge (DPC) > 25 mm. Però, estudis previs han demostrat que els valors d'ET amb la sonda XL són més baixos que amb la sonda M, pel que caldria validar nous punts de tall en les diferents MCF i identificar aquells pacients que es poden avaluar amb una o altra sonda. El segon estudi d'aquesta tesi va ser el primer en demostrar la importància de la re-avaluació d'ET en aquells pacients amb un primer resultat inadequat, ja que una segona avaluació per exploradors experts no només va mostrar una milloria significativa de l'aplicabilitat sinó també una fiabilitat diagnòstica millor. Tanmateix, les variables relacionades amb l'obesitat (DPC i perímetre abdominal (PA)) es van relacionar amb l'obtenció d'un resultat inadequat per part d'exploradors experts. En el tercer estudi de la tesi ha quedat demostrat que només una minoria de pacients amb IMC > 28 Kg/m2 tenen una DPC > 25 mm (13.6%), pel que la sonda M és aplicable a la majoria de pacients obesos si es realitza per un explorador expert. Donat que la DPC no es mesura rutinàriament vam desenvolupar un arbre de decisió senzill utilitzant l'IMC i el PA, que permet identificar els pacients amb DPC 25 mm, i per tant candidats a ser avaluats amb la sonda M. Aquest arbre de decisió va demostrar que la sonda M és aplicable a gairebé el 95% dels pacients amb sobrepès i obesitat grau I (IMC ≤ 35 kg/m2 i PA ≤ 117 cm), amb una fiabilitat diagnòstica molt alta. D'altra banda, la sonda XL va demostrar una aplicabilitat excel·lent, amb una taxa de resultats inadequats de només el 2%. El nostre estudi ha demostrat que en pacients amb obesitat grau II-III els valors d'ET amb sonda XL van ser similars als dels pacients amb sobrepès i obesitat grau I avaluats amb la sonda M, confirmant la necessitat de l'avaluació amb sonda XL d'aquests pacients

The oncogenic role of hepatitis delta virus in hepatocellular carcinoma

Hepatitis delta virus (HDV) is a small defective virus that needs hepatitis B virus (HBV) to replicate and propagate. HDV infection affects 20-40 million people worldwide and pegylated interferon (PegIFN) is the only recommended therapy. There is limited data on the contribution of HDV infection to HBV-related liver disease or liver cancer. Evidence from retrospective and cohort studies suggests that HBV/HDV coinfection accelerates progression to cirrhosis and is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma (HCC) development compared to HBV monoinfection. Although the life cycle of HDV is relatively well known, there is only ancillary information on the molecular mechanisms that can drive specific HDV-related oncogenesis. No thorough reports on the specific landscape of mutations or molecular classes of HDV-related HCC have been published. This information could be critical to better understand the uniqueness, if any, of HDV-related HCC and help identify novel targetable mutations. Herein, we review the evidence supporting an oncogenic role of HDV, the main reported mechanisms of HDV involvement and their impact on HCC development.M. Puigvehi received a scholarship grant from Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH). A. Villanueva was supported by the DoD Translational Team Science Award (CA150272P3). J.M. Llovet was supported by NCI (P30-CA196521), DoD Translational Team Science Award (CA150272P1), European Commission (EC)/Horizon 2020 Program (HEPCAR, Ref. 667273-2), EIT Health (CRISH2, Ref. 18053), Accelerator Award (CRUCK, AEEC, AIRC) (HUNTER, Ref. C9380/A26813), Samuel Waxman Cancer Research Foundation, Spanish National Health Institute (SAF2016-76390), and the Generalitat de Catalunya/AGAUR (SGR-1358)

Milloria de l'aplicabilitat i la fiabilitat diagnòstica de l'elastografia per avaluar la rigidesa hepàtica en les malalties hepàtiques cròniques

L'elastografia de transició (ET) és un mètode no invasiu per avaluar la fibrosi hepàtica. El major problema és la baixa aplicabilitat (20% de resultats inadequats), relacionats amb obesitat del pacient i baixa experiència de l'explorador. En aquest estudi es planteja augmentar aplicabilitat i fiabilitat diagnòstica. L'estudi va incloure 868 registres. Amb una segona avaluació per personal experimentat i una tercera amb material específic es van obtenir registres adequats en la majoria dels prèviament inadequats. La fiabilitat diagnòstica va augmentar a la segona i tercera exploracions. Conclusió: La revaluació dels registres inadequats permet augmentar aplicabilitat i fiabilitat diagnòstica de la tècnica

Evidence-based management of hepatocellular carcinoma: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (2002-2020)

Background & aims: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a leading cause of cancer-related mortality, with a rapidly changing landscape of treatments. In the past 20 years, numerous randomized controlled trials (RCTs) have aimed at improving outcomes across disease stages. We aimed to analyze the current evidence and identify potential factors influencing response to therapies. Methods: We conducted a systematic review of phase III RCTs (2002-2020) across disease stages. A meta-analysis was designed to examine the relationship between etiology and outcome after systemic therapies with either tyrosine-kinase inhibitor (TKI)/antiangiogenic or immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy. Results: Out of 10,100 studies identified, 76 were phase III RCTs. Among them, a rigorous screening algorithm identified 49 with high quality including a total of 22,113 patients undergoing adjuvant (n = 7) and primary treatment for early (n = 2), intermediate (n = 7), and advanced (first-line, n = 21; second-line, n = 12) stages of disease. Nine of these trials were positive, 6 treatments have been adopted in guidelines (sorafenib [2 RCTs], lenvatinib, atezolizumab+bevacizumab, regorafenib, cabozantinib and ramucirumab), but 2 were not (adjuvant CIK cells and sorafenib plus hepatic arterial infusion with FOLFOX). Meta-analysis of 8 trials including 3739 patients revealed ICI therapy to be significantly more effective in patients with viral hepatitis compared with nonviral-related HCC, whereas no differences related to etiology were observed in patients treated with TKI/anti-vascular endothelial growth factor. Conclusions: Among 49 high-quality RCTs conducted in HCC during 2002-2020, 9 resulted in positive results. A meta-analysis of systemic therapies suggests that immunotherapies may be more effective in viral etiologies.PKH is supported by the fellowship grant of the German Research Foundation (DFG, HA 8754/1-1). MP received a "Juan Rodés" scholarship grant from Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH). FC is supported by grant funding from Fundación Científica AECC. JML is supported by grants from the European Commission (EC) Horizon 2020 Program (HEPCAR, proposal number 667273-2), the US Department of Defense (CA150272P3), the National Cancer Institute (P30 CA196521), the Samuel Waxman Cancer Research Foundation, the Spanish National Health Institute (MICINN, SAF-2016-76390), through a partnership between Cancer Research UK, Fondazione AIRC and Fundación Científica de la Asociacion Española Contra el Cáncer (HUNTER, Ref. C9380/A26813), and by the Generalitat de Catalunya (AGAUR, SGR-1358)