Anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes para el tratamiento del hepatocarcinoma. Avances y perspectivas

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second cause of cancer-related death in the world and isthe main cause of death in cirrhotic patients. Unfortunately, the incidence of HCC has grown significantly in the last decade. Curative treatments such as surgery, liver transplantation or percutaneous ablationcan only be applied in less than 30% of cases. The multikinase inhibitor sorafenib is the first line therapy foradvanced HCC. Regorafenib is the standard of care for second-line patients. However, novel and more specificpotent therapeutic approaches for advanced HCC are still needed. The liver constitutes a unique immunologicalmicroenvironment, although anti-tumor immunity seems to be feasible with the use of checkpoint inhibitors suchas nivolumab. Efficacy may be further increased by combining checkpoint inhibitors or by applying loco-regionaltreatments. The success of immune checkpoint blockade has renewed interest in immunotherapy in HCC.El hepatocarcinoma (HCC) es la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo y es la principal causa de muerte en pacientes cirróticos. Desafortunadamente, la incidencia de HCC ha crecido significativamente en la última década. Los tratamientos curativos como la cirugía, el trasplante de hígado o la ablación solo pueden aplicarse en menos del 30% de los casos. El sorafenib es el tratamiento de primera línea para el HCC avanzado, mientras que el regorafenib se reserva como segunda línea. Sin embargo, todavía son necesarios nuevos enfoques terapéuticos potentes y más específicos para el HCC avanzado. El hígado constituye un microambiente inmunológico único, aunque la inmunidad antitumoral parece ser factible mediante el uso de inhibidores de punto de control como nivolumab. La eficacia puede aumentarse adicionalmente combinando inhibidores de puntos de control inmunitario o aplicando tratamientos loco-regionales. En este sentido, el éxito del uso de anticuerpos monoclonales, que bloquean el control inmunitario, ha renovado el interés en la inmunoterapia para el HCC.Fil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentin

Overexpression of SPARC obliterates the in vivo tumorigenicity of human hepatocellular carcinoma cells

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth most common cancer and the third leading cause of cancer-related death worldwide. Current treatments are extremely disappointing. SPARC (Secreted protein, acidic and rich in cysteine) is a matricellular glycoprotein with differential expression in several tumors, including HCC, which significance remains unclear. We infected HCC cells (HepG2, Hep3B and Huh7) with an adenovirus expressing SPARC (AdsSPARC) to examine the role of SPARC expression on HCC cells and its effect on tumor aggressiveness. The in vitro HCC cells substrate-dependent proliferation and cell cycle profile were unaffected; however, SPARC overexpression reduced HCC proliferation when cells were grown in spheroids. A mild induction of cellular apoptosis was observed upon SPARC overexpression. SPARC overexpression resulted in spheroid growth inhibition in vitro while no effects were found when recombinant SPARC was exogenously applied. Moreover, the clonogenic and migratory capabilities were largely decreased in SPARC-overexpressing HCC cells, altogether suggesting a less aggressive HCC cell phenotype. Consistently, AdsSPARC-transduced cells showed increased E-cadherin expression and a concomitant decrease in N-cadherin expression. Furthermore, SPARC overexpression was found to reduce HCC cell viability in response to 5-FU-based chemotherapy in vitro, partially through induction of apoptosis. In vivo experiments revealed that SPARC overexpression in HCC cells inhibited their tumorigenic capacity and increased animal survival through a mechanism that partially involves host macrophages. Our data suggest that SPARC overexpression in HCC cells results in a reduced tumorigenicity partially through the induction of mesenchymal-to-epithelial transition (MET). These evidences point to SPARC as a novel target for HCC treatment.Fil: Atorrasagasti, María Catalina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Malvicini, Mariana. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Aquino, Jorge Benjamin. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Alaniz, Laura Daniela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: García, Mariana Gabriela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Bolontrade, Marcela Fabiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Rizzo, Manglio Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Laboratorio de Terapia Genética; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Single low-dose cyclophosphamide combined with interleukin-12 gene therapy is superior to a metronomic schedule in inducing immunity against colorectal carcinoma in mice

The use of conventional cytotoxic agents at metronomic schedules, alone or in combination with targeted agents or immunotherapy, is being explored as a promising anticancer strategy. We previously reported a potent antitumor effect of a single low-dose cyclophosphamide and interleukin-12 (IL-12) gene therapy against advanced gastrointestinal carcinoma, in mice. Here, we assessed whether the delivery of IL-12 by gene therapy together with metronomic cyclophosphamide exerts antitumor effects in a murine model of colorectal carcinoma. This combination therapy was able, at least in part, to reverse immunosuppression, by decreasing the number of regulatory T cells (Tregs) as well as of splenic myeloid-derived suppressor cells (MDSC s). However, metronomic cyclophosphamide plus IL-12 gene therapy failed to increase the number of tumor-infiltrating T lymphocytes and, more importantly, to induce a specific antitumor immune response. With respect to this, cyclophosphamide at a single low dose displayed a superior anticancer profile than the same drug given at a metronomic schedule. Our results may have important implications in the design of new therapeutic strategies against colorectal carcinoma using cyclophosphamide in combination with immunotherapy.Fil: Malvicini, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Alaniz, Laura Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Bayo Fina, Juan Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: García, Mariana Gabriela. Universidad Austral; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Piccioni, Flavia Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Fiore, Esteban Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Atorrasagasti, María Catalina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Aquino, Jorge Benjamin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Matar, Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Instituto de Genetica Experimental; ArgentinaFil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; Argentin

SPARC is required for the maintenance of glucose homeostasis and insulin secretion in mice

Obesity, metabolic syndrome, and type 2 diabetes, three strongly interrelated diseases, are associated to increased morbidity and mortality worldwide. The pathogenesis of obesity-associated disorders is still under study. Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) is a matricellular glycoprotein expressed in many cell types including adipocytes, parenchymal, and non-parenchymal hepatic cells and pancreatic cells. Studies have demonstrated that SPARC inhibits adipogenesis and promotes insulin resistance; in addition, circulating SPARC levels were positively correlated with body mass index in obese individuals. Therefore, SPARC is being proposed as a key factor in the pathogenesis of obesity-associated disorders. The aim of this study is to elucidate the role of SPARC in glucose homeostasis. We show here that SPARC null (SPARC −/− ) mice displayed an abnormal insulin-regulated glucose metabolism. SPARC −/− mice presented an increased adipose tissue deposition and an impaired glucose homeostasis as animals aged. In addition, the absence of SPARC worsens high-fat diet-induced diabetes in mice. Interestingly, although SPARC −/− mice on high-fat diet were sensitive to insulin they showed an impaired insulin secretion capacity. Of note, the expression of glucose transporter 2 in islets of SPARC −/− mice was dramatically reduced. The present study provides the first evidence that deleted SPARC expression causes diabetes in mice. Thus, SPARC deficient mice constitute a valuable model for studies concerning obesity and its related metabolic complications, including diabetes.Fil: Atorrasagasti, María Catalina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Onorato, Agostina Mariana. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Gimeno, Maria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires - Instituto Partner de la Sociedad Max Planck; ArgentinaFil: Andreone, Luz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires - Instituto Partner de la Sociedad Max Planck; ArgentinaFil: García, Mariana Gabriela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Malvicini, Mariana. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Fiore, Esteban Juan. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Bayo Fina, Juan Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Perone, Marcelo Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires - Instituto Partner de la Sociedad Max Planck; ArgentinaFil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentin

Reversal of gastrointestinal carcinoma-induced immunosuppression and induction of antitumoural immunity by a combination of cyclophosphamide and gene transfer of IL-12

Immunotherapy-based strategies for gastrointestinal carcinomas (GIC) have been exploited so far, but these approaches have to face strong mechanisms of immune escape induced by tumours. We previously demonstrated that sub-therapeutic doses of an adenovirus expressing IL-12 genes (AdIL-12) mediated a potent antitumour effect against subcutaneous (s.c.) colorectal carcinomas (CRC) in mice pre-treated with low doses of cyclophosphamide (Cy). In our study we used this combination to assess its impact on the immunosuppressive microenvironment. In s.c. CRC model we demonstrated that non-responder mice failed to decrease Tregs in tumour, spleen and peripheral blood. Reconstitution of Tregs into tumour-bearing mice treated with combined therapy abolished the antitumoural effect. In addition, Cy + AdIL-12 modified Tregs functionality by inhibiting the in vitro secretion of IL-10 and TGF-β and their ability to inhibit dendritic cells activation. Combined treatment decreased the number of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in comparison to non-treated mice and, interestingly, administration of Tregs restored splenic MDSCs population. Furthermore, combined therapy potently generated specific cytotoxic IFN-γ-secreting CD4+ T cells able to eradicate established CRC tumours after adoptive transfer. Finally, we evaluated the combination on disseminated CRC and pancreatic carcinoma (PC). Cy + AdIL-12 were able to eradicate liver metastatic CRC (47%) and PC tumour nodules (40%) and to prolong animal survival. The results of this study support the hypothesis that Cy + AdIL-12 might be a valid immunotherapeutic strategy for advanced GIC.Fil: Malvicini, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Ingolotti, Mariana. Universidad Austral; ArgentinaFil: Piccioni, Flavia Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: García, Mariana Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Bayo Fina, Juan Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Atorrasagasti, María Catalina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Alaniz, Laura Daniela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Aquino, Jorge Benjamin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; ArgentinaFil: Espinoza, Jaime A.. Universidad Adolfo Ibañez; Chile. Universidad de La Frontera; ChileFil: Gidekel, Manuel. Universidad Adolfo Ibañez; ChileFil: Scharovsky, Olga Graciela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Instituto de Genetica Experimental; ArgentinaFil: Matar, Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Instituto de Genetica Experimental; ArgentinaFil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Austral; Argentin

Immunotherapy for liver tumors: present status and future prospects

Increasing evidence suggests that immune responses are involved in the control of cancer and that the immune system can be manipulated in different ways to recognize and attack tumors. Progress in immune-based strategies has opened new therapeutic avenues using a number of techniques destined to eliminate malignant cells. In the present review, we overview current knowledge on the importance, successes and difficulties of immunotherapy in liver tumors, including preclinical data available in animal models and information from clinical trials carried out during the lasts years. This review shows that new options for the treatment of advanced liver tumors are urgently needed and that there is a ground for future advances in the field

IL-8, GRO and MCP-1 produced by hepatocellular carcinoma microenvironment determine the migratory capacity of human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells without affecting tumor aggressiveness

New therapies are needed for advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and the use of mesenchymal stromal cells (MSCs) carrying therapeutic genes is a promising strategy. HCC produce cytokines recruiting MSCs to the tumor milieu and modifying its biological properties. Our aim was to study changes generated on human MSCs exposed to conditioned media (CM) derived from human HCC fresh samples and xenografts. All CM shared similar cytokines expression pattern including CXCL1-2-3/GRO, CCL2/MCP- 1 and CXCL8/IL-8 being the latter with the highest concentration. Neutralizing and knockdown experiments of CCL2/MCP-1, CXCL8/IL-8, CXCR1 and CXCR2 reduced in vitro MSC migration of ≥20%. Simultaneous CXCR1 and CXCR2 neutralization resulted in 50% of MSC migration inhibition. MSC stimulated with CM (sMSC) from HuH7 or HC-PT-5 showed a 2-fold increase of migration towards the CM compared with unstimulated MSC (usMSC). Gene expression profle of sMSC showed ~500 genes differentially expressed compared with usMSC, being 46 genes related with cell migration and invasion. sMSC increased fbroblasts and endothelial cells chemotaxis. Finally, sMSC with HuH7 CM and then inoculated in HCC tumor bearing-mice did not modify tumor growth. In this work we characterized factors produced by HCC responsible for the changes in MSC chemotactic capacity with would have an impact on therapeutic use of MSCs for human HCCFil: Bayo Fina, Juan Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Real, Alejandrina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Fiore, Esteban Juan. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Malvicini, Mariana. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Sganga, Leonardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Bolontrade, Marcela Fabiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Adriani, Oscar. Hospital Universitario Austral; ArgentinaFil: Bizama, Carolina. Universidad Católica de Chile; ChileFil: Fresno Rodríguez, Cristóbal. Universidad Católica de Córdoba; ArgentinaFil: Podhajcer, Osvaldo Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaFil: Fernandez, Elmer Andres. Universidad Católica de Córdoba; ArgentinaFil: Gidekel, Manuel. Universidad de la Frontera. Núcleo Científico y Tecnológico en Recursos Naturales; Chile. Universidad Autónoma de Chile; ChileFil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina. Hospital Universitario Austral; ChileFil: García, Mariana Gabriela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentin

La modulación de la expresión de ácido hialurónico reduce la resistencia a la quimioterapia de células iniciadoras de tumor en cáncer de pulmón experimental

La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) progresan o recaen luego del tratamiento con taxanos-platinos. En el microambiente tumoral (TME) las cancer stem cells (CSCs), que expresan CD133, están involucradas en la recurrencia. El ácido hialurónico (HA) del TME regula, en parte, la función de las CSCs. Analizamos HA en el TME y si su modulación con la cumarina 4-Methylumbelliferona (4Mu) modifica las propiedades de las CSCs. Utilizamos líneas murinas (Lewis Lung Carcinoma; LLC) y humanas (A549) para evaluar viabilidad luego de la exposición al paclitaxel, pemetrexed o cisplatino, o combinados con 4Mu. Analizamos sintasas HAS y hialuronidasas HYAL y factores de transcripción de CSCs a partir de datos de pacientes (TCGA) y por qPCR. Aislamos células CD133+ y estudiamos la expresión de HA y la capacidad clonogénica y tumorigénica. Observamos que los tumores de LLC producen HA, generado en parte por estas células. El 8.53 ± 0.35% de LLC son CD133+, y expresan más HA y CD44 en comparación a las CD133- (p<0,05). El análisis de TCGA mostró que HAS3 se correlaciona positivamente con los niveles de KLF4 y SOX2, pero HYAL2 se correlaciona inversamente con la expresión de SOX2. La viabilidad de las CD133+ tratadas con 4Mu+quimioterapia (Qx) y la expresión génica de HAS, CD44, CD47 y SOX2 disminuyeron significativamente (p<0.05). A partir de estos hallazgos, sugerimos que la inhibición de HA podría aumentar la susceptibilidad de las CSCs a la Qx, mejorando su eficacia y/o previniendo la recurrencia del tumor.Many patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) will progress or relapse after treatment with platinum-taxanes. Tumors are composed by a bulk of cells including cancer stem cells (CSCs), which express CD133, and are involved in recurrence. Hyaluronic acid (HA) a glycosaminoglycan of tumor microenvironment (TME) regulates, in part, the function of the CSCs. The aim of this work was to analyze HA in TME and if its modulation using coumarin 4-Methylumbelliferone (4Mu) modifies the properties of the CSCs. We used murine (Lewis Lung Carcinoma; LLC) and human (A549) lines to evaluate cell viability after exposure to paclitaxel, pemetrexed or cisplatin, alone or combined with 4Mu. Expression of HA synthases (HAS), hyaluronidase HYAL and CSC transcription factors were analyzed from patient data (TCGA) and by qPCR. We isolated CD133+ cells and studied the expression of HA before and after the treatments. We evaluated clonogenic and tumorigenic capacity. We observed that LLC tumors produce HA, generated in part by these cells. The 8.53 ± 0.35% of LLC are CD133+, and express more HA and CD44 compared to CD133- (p<0.05). The TCGA analysis showed that HAS3 is positively correlated with the levels of KLF4 and SOX2, while HYAL2 is inversely correlated with the expression of SOX2. The viability of CD133+ treated with 4Mu+chemotherapy (Qx) and the gene expression of HAS, CD44, CD47 and SOX2 decreased significantly (p<0.05). Based on this evidence, we suggest that inhibition of HA could increase the susceptibility of CSCs to Qx, improving their effectiveness and/or preventing tumor recurrence.Fil: Gayet Preiss, Fernando. Universidad Austral. Hospital Universitario Austral; ArgentinaFil: Piccioni, Flavia Valeria. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Fusco, Mariel Alejandra. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Díaz Gutierrez, Marco Aurelio. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Ribatto, Pamela. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Bayo Fina, Juan Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; ArgentinaFil: Rizzo, Manglio Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina. Universidad Austral. Hospital Universitario Austral; ArgentinaFil: Malvicini, Mariana. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentin