Determining the role of Sympathetic Nervous System Activity in the control of Body Weight and Metabolism

"Some humans resist fat gain with overeating, whereas others easily store excess weight (Riveros-McKay et al., 2019). The possibility that differences in the thermogenesis could underlie the susceptibility to obesity was first proposed over a century ago (Neumann, 1902), a phenomenon controlled by the elevation of sympathetic-nervous-system (SNS) activity (Schwartz et al., 1983). We first developed a model of loss-of-function of the SNS, where we performed genetic sympathectomy in mice, making them highly prone to obesity despite having the same energy intake as the non-sympathectomized controls (Pereira et al., 2017).(...)

Autophagy and inflammsome: how are they related?

Dissertação de mestrado em Investigação Biomédica (Infecção e Imunidade), apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.Um número crescente de doenças tem vindo a ser associado à inflamação prolongada, muitas vezes ligada a um aumento dos níveis de IL-1b extracelular. Assim, a redução desta via pró-inflamatória tem sido sugerida como um importante alvo para terapias de protecção contra estas patologias. Contudo, encontrar um mecanismo eficaz para a inibição da secreção de IL-1b continua a ser um desafio neste campo de investigação. Tem sido amplamente demonstrado que esta citocina é exportada a partir de células, após a activação do inflamossoma, através de várias vias não-convencionais de secreção, incluindo por exossomas. Estas vesículas, que representam uma sub-classe específica de vesículas membranares provenientes da fusão de corpos multivesiculares com a membrana plasmática, foram isoladas de diversos fluidos corporais e a sua acumulação foi descrita em associação a uma variedade de doenças humanas. Os exossomas são veículos importantes para a comunicação intercelular, uma vez que permitem a entrega a longa distância de cargas efetoras. Portanto, no contexto da inflamação conduzida pela IL-1b, é razoável especular que estas vesículas sejam cruciais para a estimulação de células distantes e para a amplificação de respostas imunitárias. Para além da sua fusão com a membrana plasmática que resulta na libertação exossomas, os corpos multivesiculares também pode interagir com autofagossomas gerando um organelo híbrido denominado anfissoma, o qual pode subsequentemente fundir com o lisossoma (formando um autolisossoma) para degradar o material incorporado. Assim, é concebível sugerir que a estimulação da fusão com lisossomas constitua uma estratégia para a inibição da secreção de exossomas. Um dos mecanismos que é conhecido por promover essa fusão é autofagia. Tomados em conjunto, estes dados levaram-nos a investigar o papel da indução de autofagia como um mecanismo para modulador da libertação de exosomes contendo IL-1b pela linha celular monocítica THP-1, depois da activação do inflamossoma. Começámos por demonstrar que a activação do inflamossoma, depois da incubação com LPS ou LPS e ATP, em células THP-1 induz a secreção de exosomes contendo não só a citocina IL-1b, mas também o seu ARNm. Além disso, a incubação de células não estimuladas com essas vesículas levou a um aumento da resposta pró-inflamatória sem qualquer outro estímulo imunológico. Finalmente, verificou-se que a estimulação da actividade autofágica pela rapamicina em células THP-1, previamente activadas com LPS e ATP, foi capaz de inibir tanto a libertação de exossomas como os níveis totais de IL-1b (proteína e ARNm) produzidos e secretados para exterior. De acordo com o nosso conhecimento, os resultados obtidos neste estudo mostram, pela primeira vez, que a indução da autofagia pode ter um efeito anti-inflamatório através da inibição da libertação e posterior propagação de exossomas contendo IL-1b. No seu conjunto, os resultados obtidos no presente estudo, não só constituem uma contribuição importante para o estudo dos mecanismos envolvidos nas respostas inflamatórias, mas também para o campo da biologia celular em geral, amplificando o conhecimento sobre os mecanismos envolvidos na secreção através exosomes

Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit

Copyright © 2021, The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature LimitedSignals from sympathetic neurons and immune cells regulate adipocytes and thereby contribute to fat tissue biology. Interactions between the nervous and immune systems have recently emerged as important regulators of host defence and inflammation1-4. Nevertheless, it is unclear whether neuronal and immune cells co-operate in brain-body axes to orchestrate metabolism and obesity. Here we describe a neuro-mesenchymal unit that controls group 2 innate lymphoid cells (ILC2s), adipose tissue physiology, metabolism and obesity via a brain-adipose circuit. We found that sympathetic nerve terminals act on neighbouring adipose mesenchymal cells via the β2-adrenergic receptor to control the expression of glial-derived neurotrophic factor (GDNF) and the activity of ILC2s in gonadal fat. Accordingly, ILC2-autonomous manipulation of the GDNF receptor machinery led to alterations in ILC2 function, energy expenditure, insulin resistance and propensity to obesity. Retrograde tracing and chemical, surgical and chemogenetic manipulations identified a sympathetic aorticorenal circuit that modulates ILC2s in gonadal fat and connects to higher-order brain areas, including the paraventricular nucleus of the hypothalamus. Our results identify a neuro-mesenchymal unit that translates cues from long-range neuronal circuitry into adipose-resident ILC2 function, thereby shaping host metabolism and obesity.We thank Congento LISBOA-01-0145-FEDER-022170, co-financed by FCT (Portugal) and Lisboa2020, under the PORTUGAL2020 agreement (European Regional Development Fund). pAAV-Ef1a-mCherry-IRES-Cre was a gift from K. Deisseroth. PRV-614 (PRV-Bartha) was a gift from L. Enquist and E. Engel. F.C., C.G.-S., and R.G.D. were supported by Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), Portugal. R.G.J.K.W. is supported by a Marie Skłodowska-Curie Individual fellowship (European Commission, 799810-TOPNIN), a Cancer Research Institute/Irvington Postdoctoral Fellowship and a Postdoctoral Junior Leader fellowship from la Caixa Foundation, ID100010434; LCF/BQ/PR20/11770004. H.V.-F. is supported by ERC (647274), EU, The Paul G. Allen Frontiers Group, US, and FCT, Portugal.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

A hypometabolic defense strategy against malaria

Copyright © 2022 Elsevier Inc. All rights reserved.Hypoglycemia is a clinical hallmark of severe malaria, the often-lethal outcome of Plasmodium falciparum infection. Here, we report that malaria-associated hypoglycemia emerges from a non-canonical resistance mechanism, whereby the infected host reduces glycemia to starve Plasmodium. This hypometabolic response is elicited by labile heme, a byproduct of hemolysis that induces illness-induced anorexia and represses hepatic glucose production. While transient repression of hepatic glucose production prevents unfettered immune-mediated inflammation, organ damage, and anemia, when sustained over time it leads to hypoglycemia, compromising host energy expenditure and adaptive thermoregulation. The latter arrests the development of asexual stages of Plasmodium via a mechanism associated with parasite mitochondrial dysfunction. In response, Plasmodium activates a transcriptional program associated with the reduction of virulence and sexual differentiation toward the generation of transmissible gametocytes. In conclusion, malaria-associated hypoglycemia represents a trade-off of a hypometabolic-based defense strategy that balances parasite virulence versus transmission.publishersversionepub_ahead_of_prin

A HYPOMETABOLIC DEFENSE STRATEGY AGAINST PLASMODIUM INFECTION

Hypoglycemia is a clinical hallmark of severe malaria, the often-lethal presentation of Plasmodium falciparum infection of humans. Here we report that mice reduce blood glucose levels in response to Plasmodium infection via a coordinated response whereby labile heme, an alarmin produced via hemolysis, induces anorexia and represses hepatic glucose production (HGP). While protective against unfettered immune-mediated inflammation, organ damage and anemia, when sustained over time heme-driven repression of HGP can progress towards hypoglycemia, compromising host energy expenditure and thermoregulation. This hypometabolic state arrests the development of asexual stages of Plasmodium spp ., which undergo pyknosis and develop mitochondrial dysfunction. In response, Plasmodium activates a transcriptional program reducing its virulence and inducing sexual differentiation towards the production of transmissible gametocytes. We infer that malaria-associated hypoglycemia represents a trade-off of an evolutionarily conserved defense strategy restricting Plasmodium spp . from accessing host-derived glucose and balancing parasite virulence and transmission