Elucidation of the anti-tumor effect of the synthetic retinoid, CD437, in malignant melanoma

The synthetic retinoid 6-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalene Carboxylic Acid (CD437/AHPN) has been shown to have an antiproliferative effect, as well as being a potent inducer of apoptosis, in many cancer cell lines. The mechanisms behind CD437s activities have been reported as cell-line dependent. In this master thesis, the anti-tumor effect of CD437 was elucidated in the two human malignant melanoma cell lines, FEMX1 and WM239. - CD437 was shown to have an antiproliferative effect in both cell lines. A reduction in cells relative to the control was first visually observed, and later confirmed by a cell count. As revealed by MTS, the reduction of viable cells was duration- and dosage dependent. - Treatment with CD437 caused a cell-line dependent cycle arrest, yielding an S phase- and a G1 phase arrest in FEMX1 and WM239 respectively, as demonstrated by flow cytometry. Western blot analysis revealed that the arrests were accompanied by upregulations of p53, p21 and E2F-1 protein levels. A down-regulation of cyclin D1 was found in FEMX1 cells. - Apoptosis was observed in both cell lines following treatment with CD437; Morphological features associated with apoptosis were seen in both cell lines. A cell count using trypan blue revealed an increase of dead cells after exposure to CD437. A TUNEL analysis demonstrated DNA fragmentation in WM239, but not in FEMX1. In both cell lines, cleavage of the initiator caspases 8 and -9 were observed, in addition to PARP cleavage. Cleavage of caspase 3 was found in FEMX1 cells. - An increase of the orphan nuclear receptor Nur77 was found using the western blot analysis, in treated the cells. In addition, activation of c-jun was observed in both cell lines following exposure to CD437. - Treatment with CD437 resulted in an activation of the p38/MAPK signaling pathway in both cell lines, as assessed by western blotting. Additionally, in the exposed FEMX1 cells the PI3K signaling pathway was activated. - Preliminary results suggest that an up-regulation of p53 caused by CD437 may be regulated by Nur77. The increase of p21 did not appear to be controlled by Nur77, which may suggest a p53-independent expression of p21. Malignant melanomas are notoriously resistant to chemotherapy, making the prognosis for patients with metastasis very poor. CD437 represent a potential new treatment option, however many more studies are needed to evaluate its effect both in vitro and in vivo.Master i biomedisi

Kommunal medvirkning og samarbeid med forskningsmiljøer om innovasjon og forskning i omsorgssektoren

Oppsummeringen inkluderer 24 empiriske publikasjoner fra forsknings- og utviklingsarbeid og 15 offentlige dokumenter relatert til emnet «Kommunal medvirkning og samarbeid med forskningsmiljøer om innovasjon og forskning i omsorgssektoren». De empiriske publikasjonene omhandler studier, erfaringer og resultater fra samarbeid mellom kommuner og forskningsmiljøer om innovasjonsprosjekter i omsorgssektoren. Kun rapporter og artikler som handler om forsknings- og innovasjonssamarbeid med kommunene, er inkludert i oppsummeringen. Rapporter og artikler som kun handler om forskning på innovasjon i kommunale omsorgstjenester, inkluderes ikke. HENSIKTEN MED KUNNSKAPSOPPSUMMERINGEN Hensikten med denne kunnskapsoppsummeringen er å gi oversikt over relevante retningslinjer, forskningsprosjekter og erfaringer angående kommunens rolle som tilrettelegger for og bidragsyter til forskning og innovasjon i omsorgssektoren i samarbeid med forskningsmiljøer. Et viktig moment er å synligjøre potensialer og utfordringer når det gjelder samarbeid om forskning og innovasjon i den kommunale omsorgssektoren. ØKT SØKELYS PÅ KOMMUNENS ROLLE SOM TILRETTELEGGER OG MEDVIRKER TIL FORSKNING OG INNOVASJON I OMSORGSSEKTOREN Flere sentrale stortingsmeldinger og offentlige utredninger omtaler samarbeid mellom forskningsmiljøer og praksisfeltet om innovasjon og forskning som et vesentlig virkemiddel for å utvikle fremtidens helse- og omsorgstjeneste i kommunene. Norges forskningsråd har de siste årene fokusert på innovasjon i offentlig sektor. Forskningsprogrammer og regionale forskningsfond krever i økende grad sterk kommunal deltakelse i forskningsprosjekter og at kommuner skal ha ansvar for søknader om forskningsfinansiering. KUNNSKAPSOPPSUMMERINGENS HOVEDFUNN 1. Vi finner svært få publikasjoner som omhandler selve forskningssamarbeidet mellom kommuner og forskningsinstitusjoner. 2. Publikasjonene beskriver resultater og erfaringer fra innovasjonen som er igangsatt, eksempelvis effekter og gevinster ved innføring av nye teknologiske løsninger. 3. Det meste innovasjons- og forskningssamarbeidet i publikasjonene som inkluderes i oppsummeringen, handler om velferdsteknologi og nye modeller og metoder for tjenesteutvikling. 4. Innovasjons- og forskningssamarbeidet er tett knyttet opp til ekstern finansiering innvilget i forbindelse med store nasjonale innovasjonssatsinger, eksempelvis velferdsteknologiprogrammet. 5. Følgeforskning fremstår som den mest brukte metodiske tilnærmingen i innovasjons- og forskningssamarbeidene i oppsummeringen. 6. Følgeforskning har noe ulik betydning når det gjelder kommuner og forskningsinstitusjonenes roller i samarbeidet. Gjennomgående for innovasjonsog forskningssamarbeidet er at forskerne gjør en tradisjonell evaluering mot slutten av prosjektet eller etter at prosjektet er avsluttet. Kommunene beskrives i større grad som tilretteleggere enn aktive medforskere. DET ER BEHOV FOR MER KUNNSKAP Foreliggende litteratur om medvirkning i forsknings- og innovasjonssamarbeid viser ulike måter kommunene kan involveres på. Vi fant få publikasjoner om prosjekter som drøfter innovasjons- og forskningssamarbeidet, herunder barrierer og drivere. For å få kunnskap om forskningssamarbeid mellom kommuner og forskningsinstitusjoner om innovasjon er det behov for mer dokumentasjon på hvordan dette foregår. En mulig løsning er at Norges forskningsråd, regionale forskningsfond og andre finansiører av forskning på innovasjon i kommunene utlyser prosjekter som tar for seg problemstillingen. En annen løsning er at de forespør dokumentasjon på elementer i innovasjons-og forskningssamarbeidet som skjer i prosjektene de finansierer. Slik dokumentasjon kan muliggjøre utvikling av mer kunnskap om hensiktsmessige rolleavklaringer, strukturer og organisering av innovasjons- og forskningssamarbeid i kommunene. I neste fase vil dette kunne bidra til økt innovasjons- og forskningskompetanse både i kommuner og i forskningsinstitusjoner

Kommunal medvirkning og samarbeid med forskningsmiljøer om innovasjon og forskning i omsorgssektoren

Oppsummeringen inkluderer 24 empiriske publikasjoner fra forsknings- og utviklingsarbeid og 15 offentlige dokumenter relatert til emnet «Kommunal medvirkning og samarbeid med forskningsmiljøer om innovasjon og forskning i omsorgssektoren». De empiriske publikasjonene omhandler studier, erfaringer og resultater fra samarbeid mellom kommuner og forskningsmiljøer om innovasjonsprosjekter i omsorgssektoren. Kun rapporter og artikler som handler om forsknings- og innovasjonssamarbeid med kommunene, er inkludert i oppsummeringen. Rapporter og artikler som kun handler om forskning på innovasjon i kommunale omsorgstjenester, inkluderes ikke. HENSIKTEN MED KUNNSKAPSOPPSUMMERINGEN Hensikten med denne kunnskapsoppsummeringen er å gi oversikt over relevante retningslinjer, forskningsprosjekter og erfaringer angående kommunens rolle som tilrettelegger for og bidragsyter til forskning og innovasjon i omsorgssektoren i samarbeid med forskningsmiljøer. Et viktig moment er å synligjøre potensialer og utfordringer når det gjelder samarbeid om forskning og innovasjon i den kommunale omsorgssektoren. ØKT SØKELYS PÅ KOMMUNENS ROLLE SOM TILRETTELEGGER OG MEDVIRKER TIL FORSKNING OG INNOVASJON I OMSORGSSEKTOREN Flere sentrale stortingsmeldinger og offentlige utredninger omtaler samarbeid mellom forskningsmiljøer og praksisfeltet om innovasjon og forskning som et vesentlig virkemiddel for å utvikle fremtidens helse- og omsorgstjeneste i kommunene. Norges forskningsråd har de siste årene fokusert på innovasjon i offentlig sektor. Forskningsprogrammer og regionale forskningsfond krever i økende grad sterk kommunal deltakelse i forskningsprosjekter og at kommuner skal ha ansvar for søknader om forskningsfinansiering. KUNNSKAPSOPPSUMMERINGENS HOVEDFUNN 1. Vi finner svært få publikasjoner som omhandler selve forskningssamarbeidet mellom kommuner og forskningsinstitusjoner. 2. Publikasjonene beskriver resultater og erfaringer fra innovasjonen som er igangsatt, eksempelvis effekter og gevinster ved innføring av nye teknologiske løsninger. 3. Det meste innovasjons- og forskningssamarbeidet i publikasjonene som inkluderes i oppsummeringen, handler om velferdsteknologi og nye modeller og metoder for tjenesteutvikling. 4. Innovasjons- og forskningssamarbeidet er tett knyttet opp til ekstern finansiering innvilget i forbindelse med store nasjonale innovasjonssatsinger, eksempelvis velferdsteknologiprogrammet. 5. Følgeforskning fremstår som den mest brukte metodiske tilnærmingen i innovasjons- og forskningssamarbeidene i oppsummeringen. 6. Følgeforskning har noe ulik betydning når det gjelder kommuner og forskningsinstitusjonenes roller i samarbeidet. Gjennomgående for innovasjonsog forskningssamarbeidet er at forskerne gjør en tradisjonell evaluering mot slutten av prosjektet eller etter at prosjektet er avsluttet. Kommunene beskrives i større grad som tilretteleggere enn aktive medforskere. DET ER BEHOV FOR MER KUNNSKAP Foreliggende litteratur om medvirkning i forsknings- og innovasjonssamarbeid viser ulike måter kommunene kan involveres på. Vi fant få publikasjoner om prosjekter som drøfter innovasjons- og forskningssamarbeidet, herunder barrierer og drivere. For å få kunnskap om forskningssamarbeid mellom kommuner og forskningsinstitusjoner om innovasjon er det behov for mer dokumentasjon på hvordan dette foregår. En mulig løsning er at Norges forskningsråd, regionale forskningsfond og andre finansiører av forskning på innovasjon i kommunene utlyser prosjekter som tar for seg problemstillingen. En annen løsning er at de forespør dokumentasjon på elementer i innovasjons-og forskningssamarbeidet som skjer i prosjektene de finansierer. Slik dokumentasjon kan muliggjøre utvikling av mer kunnskap om hensiktsmessige rolleavklaringer, strukturer og organisering av innovasjons- og forskningssamarbeid i kommunene. I neste fase vil dette kunne bidra til økt innovasjons- og forskningskompetanse både i kommuner og i forskningsinstitusjoner

Incidence, mortality and relative survival of patients with cancer of the bladder and upper urothelial tract in the Nordic countries between 1990 and 2019

PurposeTo understand the potential impact of new treatment options for urinary tract cancer, recent population trends in incidence, mortality and survival should be elucidated. This study estimated changes in the incidence, mortality and relative survival of urinary tract cancer in the Nordic countries (Denmark, Finland, Iceland, Norway and Sweden) between 1990 and 2019.MethodsAnnual counts of incident cases and deaths due to urinary tract cancer (International Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modification codes C65-C68, D09.0-D09.1, D30.1-D30.9 and D41.1-D41.9) in Nordic countries were retrieved in 5-year age categories by sex during the study period. Country-specific time trends (annual rate ratios [RRs]) were estimated using Poisson regression, and RRs were compared between sexes.ResultsThe incidence rate of bladder and upper urothelial tract cancer was >3-times lower in women than men in all countries across all age groups (incidence RR for women to men ranging from 0.219 [95% CI = 0.213-0.224] in Finland to 0.291 [95% CI = 0.286-0.296] in Denmark). Incidence rates were lowest in Finland and highest in Norway and Denmark. Age-adjusted mortality decreased in Finland, Denmark and Norway and in Swedish men, with the greatest decrease seen in Danish men (annual RR = 0.976; 95% CI = 0.975-0.978). In all countries and age groups, women had a lower relative survival rate than men.ConclusionBetween 1990 and 2019, the incidence of urinary tract cancer was stable in the Nordic countries, while mortality rates declined and relative survival increased. This could be due to earlier diagnosis and better treatment.Peer reviewe

High Expression of Wee1 Is Associated with Poor Disease-Free Survival in Malignant Melanoma: Potential for Targeted Therapy

Notoriously resistant malignant melanoma is one of the most increasing forms of cancer worldwide; there is thus a precarious need for new treatment options. The Wee1 kinase is a major regulator of the G2/M checkpoint, and halts the cell cycle by adding a negative phosphorylation on CDK1 (Tyr15). Additionally, Wee1 has a function in safeguarding the genome integrity during DNA synthesis. To assess the role of Wee1 in development and progression of malignant melanoma we examined its expression in a panel of paraffin-embedded patient derived tissue of benign nevi and primary- and metastatic melanomas, as well as in agarose-embedded cultured melanocytes. We found that Wee1 expression increased in the direction of malignancy, and showed a strong, positive correlation with known biomarkers involved in cell cycle regulation: Cyclin A (p<0.0001), Ki67 (p<0.0001), Cyclin D3 (p = 0.001), p21Cip1/WAF1 (p = 0.003), p53 (p = 0.025). Furthermore, high Wee1 expression was associated with thicker primary tumors (p = 0.001), ulceration (p = 0.005) and poor disease-free survival (p = 0.008). Transfections using siWee1 in metastatic melanoma cell lines; WM239WTp53, WM45.1MUTp53 and LOXWTp53, further support our hypothesis of a tumor promoting role of Wee1 in melanomas. Whereas no effect was observed in LOX cells, transfection with siWee1 led to accumulation of cells in G1/S and S phase of the cell cycle in WM239 and WM45.1 cells, respectively. Both latter cell lines displayed DNA damage and induction of apoptosis, in the absence of Wee1, indicating that the effect of silencing Wee1 may not be solely dependent of the p53 status of the cells. Together these results reveal the importance of Wee1 as a prognostic biomarker in melanomas, and indicate a potential role for targeted therapy, alone or in combination with other agents

Elucidation of the anti-tumor effect of the synthetic retinoid, CD437, in malignant melanoma

The synthetic retinoid 6-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalene Carboxylic Acid (CD437/AHPN) has been shown to have an antiproliferative effect, as well as being a potent inducer of apoptosis, in many cancer cell lines. The mechanisms behind CD437s activities have been reported as cell-line dependent. In this master thesis, the anti-tumor effect of CD437 was elucidated in the two human malignant melanoma cell lines, FEMX1 and WM239. - CD437 was shown to have an antiproliferative effect in both cell lines. A reduction in cells relative to the control was first visually observed, and later confirmed by a cell count. As revealed by MTS, the reduction of viable cells was duration- and dosage dependent. - Treatment with CD437 caused a cell-line dependent cycle arrest, yielding an S phase- and a G1 phase arrest in FEMX1 and WM239 respectively, as demonstrated by flow cytometry. Western blot analysis revealed that the arrests were accompanied by upregulations of p53, p21 and E2F-1 protein levels. A down-regulation of cyclin D1 was found in FEMX1 cells. - Apoptosis was observed in both cell lines following treatment with CD437; Morphological features associated with apoptosis were seen in both cell lines. A cell count using trypan blue revealed an increase of dead cells after exposure to CD437. A TUNEL analysis demonstrated DNA fragmentation in WM239, but not in FEMX1. In both cell lines, cleavage of the initiator caspases 8 and -9 were observed, in addition to PARP cleavage. Cleavage of caspase 3 was found in FEMX1 cells. - An increase of the orphan nuclear receptor Nur77 was found using the western blot analysis, in treated the cells. In addition, activation of c-jun was observed in both cell lines following exposure to CD437. - Treatment with CD437 resulted in an activation of the p38/MAPK signaling pathway in both cell lines, as assessed by western blotting. Additionally, in the exposed FEMX1 cells the PI3K signaling pathway was activated. - Preliminary results suggest that an up-regulation of p53 caused by CD437 may be regulated by Nur77. The increase of p21 did not appear to be controlled by Nur77, which may suggest a p53-independent expression of p21. Malignant melanomas are notoriously resistant to chemotherapy, making the prognosis for patients with metastasis very poor. CD437 represent a potential new treatment option, however many more studies are needed to evaluate its effect both in vitro and in vivo

Kommunal medvirkning og samarbeid med forskningsmiljøer om innovasjon og forskning i omsorgssektoren

Oppsummeringen inkluderer 24 empiriske publikasjoner fra forsknings- og utviklingsarbeid og 15 offentlige dokumenter relatert til emnet «Kommunal medvirkning og samarbeid med forskningsmiljøer om innovasjon og forskning i omsorgssektoren». De empiriske publikasjonene omhandler studier, erfaringer og resultater fra samarbeid mellom kommuner og forskningsmiljøer om innovasjonsprosjekter i omsorgssektoren. Kun rapporter og artikler som handler om forsknings- og innovasjonssamarbeid med kommunene, er inkludert i oppsummeringen. Rapporter og artikler som kun handler om forskning på innovasjon i kommunale omsorgstjenester, inkluderes ikke. HENSIKTEN MED KUNNSKAPSOPPSUMMERINGEN Hensikten med denne kunnskapsoppsummeringen er å gi oversikt over relevante retningslinjer, forskningsprosjekter og erfaringer angående kommunens rolle som tilrettelegger for og bidragsyter til forskning og innovasjon i omsorgssektoren i samarbeid med forskningsmiljøer. Et viktig moment er å synligjøre potensialer og utfordringer når det gjelder samarbeid om forskning og innovasjon i den kommunale omsorgssektoren. ØKT SØKELYS PÅ KOMMUNENS ROLLE SOM TILRETTELEGGER OG MEDVIRKER TIL FORSKNING OG INNOVASJON I OMSORGSSEKTOREN Flere sentrale stortingsmeldinger og offentlige utredninger omtaler samarbeid mellom forskningsmiljøer og praksisfeltet om innovasjon og forskning som et vesentlig virkemiddel for å utvikle fremtidens helse- og omsorgstjeneste i kommunene. Norges forskningsråd har de siste årene fokusert på innovasjon i offentlig sektor. Forskningsprogrammer og regionale forskningsfond krever i økende grad sterk kommunal deltakelse i forskningsprosjekter og at kommuner skal ha ansvar for søknader om forskningsfinansiering. KUNNSKAPSOPPSUMMERINGENS HOVEDFUNN 1. Vi finner svært få publikasjoner som omhandler selve forskningssamarbeidet mellom kommuner og forskningsinstitusjoner. 2. Publikasjonene beskriver resultater og erfaringer fra innovasjonen som er igangsatt, eksempelvis effekter og gevinster ved innføring av nye teknologiske løsninger. 3. Det meste innovasjons- og forskningssamarbeidet i publikasjonene som inkluderes i oppsummeringen, handler om velferdsteknologi og nye modeller og metoder for tjenesteutvikling. 4. Innovasjons- og forskningssamarbeidet er tett knyttet opp til ekstern finansiering innvilget i forbindelse med store nasjonale innovasjonssatsinger, eksempelvis velferdsteknologiprogrammet. 5. Følgeforskning fremstår som den mest brukte metodiske tilnærmingen i innovasjons- og forskningssamarbeidene i oppsummeringen. 6. Følgeforskning har noe ulik betydning når det gjelder kommuner og forskningsinstitusjonenes roller i samarbeidet. Gjennomgående for innovasjonsog forskningssamarbeidet er at forskerne gjør en tradisjonell evaluering mot slutten av prosjektet eller etter at prosjektet er avsluttet. Kommunene beskrives i større grad som tilretteleggere enn aktive medforskere. DET ER BEHOV FOR MER KUNNSKAP Foreliggende litteratur om medvirkning i forsknings- og innovasjonssamarbeid viser ulike måter kommunene kan involveres på. Vi fant få publikasjoner om prosjekter som drøfter innovasjons- og forskningssamarbeidet, herunder barrierer og drivere. For å få kunnskap om forskningssamarbeid mellom kommuner og forskningsinstitusjoner om innovasjon er det behov for mer dokumentasjon på hvordan dette foregår. En mulig løsning er at Norges forskningsråd, regionale forskningsfond og andre finansiører av forskning på innovasjon i kommunene utlyser prosjekter som tar for seg problemstillingen. En annen løsning er at de forespør dokumentasjon på elementer i innovasjons-og forskningssamarbeidet som skjer i prosjektene de finansierer. Slik dokumentasjon kan muliggjøre utvikling av mer kunnskap om hensiktsmessige rolleavklaringer, strukturer og organisering av innovasjons- og forskningssamarbeid i kommunene. I neste fase vil dette kunne bidra til økt innovasjons- og forskningskompetanse både i kommuner og i forskningsinstitusjoner

High expression of wee1 is associated with malignancy in vulvar squamous cell carcinoma patients

Background Vulvar squamous cell carcinoma is a cancer form with increasing incidence rate and few treatment options. Wee1 is a central regulator of the G2/M DNA-damage checkpoint, and has in previous studies been described as a prognostic biomarker and a potential target for therapy in other cancer forms. Methods In the present study we analyzed the expression of Wee1 in a panel of 297 vulvar tumors by immunohistochemistry. Furthermore, siRNA transfections were carried out in two vulvar cancer cell lines (SW-954 and CAL-39) in order to study the effect on cell cycle distribution (flow cytometry) and proteins (western blot) involved in DNA damage response and apoptosis. Results Wee1 kinase is increased in vulvar squamous cell carcinomas, as compared to expression in normal epithelium, and a high Wee1 expression is associated with markers of malignancy, such as lymph node metastasis and poor differentiation. Our in vitro results showed that siRNA mediated Wee1 silencing only led to a modest reduction in viability, when examined in vulvar cancer cell lines. Nonetheless, a marked increase in DNA damages, as assessed by augmented levels of γ-H2AX, was observed in both cell lines in the absence of Wee1. Conclusions Our results suggest that Wee1 may be involved in the progression of vulvar carcinomas. Based on our in vitro results, Wee1 is unlikely to function as a target for mono-treatment of these patients

Adherence to subcutaneous interferon beta-1a treatment using an electronic injection device: a prospective open-label scandinavian noninterventional study (The scansmart study)

Background: Disease modifying drugs help control the course of relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS); however, good adherence is needed for long-term outcomes. Objective: To evaluate patient adherence to treatment with subcutaneous interferon beta-1a using RebiSmart® and assess injection-site reactions and treatment satisfaction. Methods: This prospective, single-arm, open-label, noninterventional multicenter Phase IV trial included disease modifying drug-experienced mobile patients with RRMS. Adherence was measured over 12 weeks. Items 13–23, 35, 37, and 38 of the Multiple Sclerosis Treatment Concerns Questionnaire (injection-site reactions and treatment satisfaction) were recorded at 12 weeks. Results: Sixty patients were recruited (mean age 43.7 [±SD 7.9] years; 83% female; mean years since multiple sclerosis diagnosis 6.7 [SD 4.5]). Adherence data were obtained in 54 patients only due to technical problems with six devices. Over 12 weeks, 89% (n=48) of patients had ≥90% adherence to treatment. Most patients experienced mild influenza-like symptoms and injection-site reactions, and global side effects were minimal. Most patients (78%) rated the convenience as the most important aspect of the device, and most experienced no or mild pain. Conclusion: RRMS patients treated with subcutaneous interferon beta-1a, administered with RebiSmart, demonstrated generally good adherence, and the treatment was generally well tolerated