Клинические варианты поражения кожи и слизистых оболочек при системной красной волчанке с ювенильным началом

Skin and mucous membrane lesions are frequently seen in systemic lupus erythematosus (SLE) with the juvenile onset (juSLE), and they are extremely diverse. Skin manifestations can be the initial sign of the disease, they often respond first to adequate therapy, and recurrence or the appearance of a new type of lesions is the earliest indicator of exacerbation in many patients. In severe cases, skin lesions can lead to irreversible cosmetic defects, significantly affecting the quality of life. The article presents the clinical manifestations of various variants of skin and mucous membrane lesions in SLE with a debut in childhood and adolescence, their recognition is important for the timely diagnosis of SLE, as well as the correction of therapy for an existing disease, which improves the long-term prognosis and quality of life of patients.При ювенильном дебюте системной красной волчанки (СКВ) часто встречается поражение кожи и слизистых оболочек, которое характеризуется чрезвычайным разнообразием. Кожные проявления могут быть начальным признаком заболевания, нередко они одними из первых реагируют на адекватно назначенную терапию, а рецидив либо возникновение нового типа поражения у многих больных является самым ранним показателем обострения. В тяжелых случаях поражение кожи может приводить к необратимым косметическим дефектам, существенно влияя на качество жизни. В статье представлены клинические проявления различных вариантов поражения кожи и слизистых оболочек при СКВ с дебютом в детском и подростковом возрасте, распознавание которых важно для своевременной диагностики СКВ, а также коррекции терапии уже имеющегося заболевания, что позволяет улучшить отдаленный прогноз и качество жизни пациентов

Значение гиперферритинемии как диагностического и прогностического биомаркера

Ferritin is a complex protein composite (iron protein) that plays the role of the main intracellular iron depot in humans and animals, consisting of the protein apoferritin and the ferric atom in the composition of phosphate hydroxide. The reference value of ferritin in women is 200 μg/l, in men – 300 μg/l. Ferritin is a marker of total body iron stores, and low levels are specific for iron deficiency. Ferritin is also involved in immune processes and has both pro-inflammatory and immunosuppressive activity. Hyperferritinemia is a nonspecific symptom that occurs in a number of immunoinflammatory, infectious diseases, as well as during body iron stores overload. Hyperferritinemia is a criterion sign of macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis, systemic lupus erythematosus and Kawasaki disease, as well as a predictive biomarker of adult-onset Still's disease. High ferritin levels occur in catastrophic antiphospholipid syndrome, as well as in infectious pathologies such as septic shock and COVID-19, including multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19. Ferritin concentration is an important parameter for assessing the activity and prognosis of the disease, which allows a rational approach to the choice of therapy in these patients.Ферритин – сложный белковый комплекс (железопротеид), выполняющий роль основного внутриклеточного депо железа у человека и животных, состоящий из белка апоферритина и атома трехвалентного железа в составе фосфатного гидроксида. Референсное значение ферритина у женщин – 200 мкг/л, у мужчин – 300 мкг/л. Ферритин является маркером общего запаса железа в организме, его низкий уровень специфичен для дефицита железа. Также ферритин участвует в иммунных процессах и обладает как провоспалительной, так и иммуноподавляющей активностью. Гиперферритинемия является неспецифическим признаком, возникающим при ряде иммуновоспалительных, инфекционных заболеваний, а также при избытке запасов железа в организме. Гиперферритинемия – критериальный признак синдрома активации макрофагов у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, системной красной волчанкой и болезнью Кавасаки, а также прогностический биомаркер болезни Стилла у взрослых. Высокий уровень ферритина встречается при катастрофическом антифосфолипидном синдроме, а также при инфекционной патологии, такой как септический шок и COVID-19, в том числе при мультисистемном воспалительном синдроме, связанном с COVID-19. Концентрация ферритина – важный параметр оценки активности и прогноза заболевания, позволяющий обоснованно подходить к выбору терапии у данных пациентов

Серопозитивный ювенильный ревматоидный артрит с синдромом Шёгрена: особенности диагностики и выбора терапии (описание случая)

The paper describes a clinical case of rheumatoid factor-seropositive polyarticular juvenile rheumatoid arthritis (JRA) concurrent with new-onset Sjo gren's syndrome (SS) in a teenage girl. It discusses the clinical features of SS and the problems of its diagnosis in pediatric practice. Erosive arthritis with rapidly progressive joint destruction concurrent with SS that was highly active according to biopsy findings, as well as the nature of the immunological parameters served as the basis for using rituximab (RTM), a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody. Although RTM is not registered for use for this disease in childhood, an alternative biological agent was unavailable in this clinical situation. The therapy was observed to be highly effective. Just after the first cycle of RTM therapy, the values of acute-phase markers became normal, arthralgias and exudative joint phenomena diminished, and morning stiffness ceased. Twelve months after therapy initiation, the patient achieved remission of JRA with positive changes confirmed by control sialography and sialometry.The given clinical example convincingly demonstrates the feasibility of using RTM in patients with JRA concurrent with SS with resistance to therapy with classical immunosuppressive drugs and with the undesirability of using tumor necrosis factor-а inhibitors due to the increased risk of lymphoproliferation in SS.Представлено клиническое наблюдение серопозитивного по ревматоидному фактору полиартикулярного варианта ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) в сочетании с впервые диагностированным синдромом Шёгрена (СШ) у девочки-подростка. Обсуждаются особенности клинической картины и проблемы диагностики СШ в педиатрической практике. Наличие эрозивного артрита с быстрым прогрессированием деструкции суставов в сочетании с высокоактивным по данным биопсии СШ, а также характер иммунологических показателей послужили основанием для назначения ритуксимаба (РТМ) — моноклонального химерного антитела к CD20-антигену. Хотя РТМ не зарегистрирован для применения по этому показанию в детском возрасте, в данной клинической ситуации ему не было альтернативы среди генно-инженерных биологических препаратов. Отмечалась высокая эффективность терапии. Уже после 1-го курса лечения РТМ нормализовались значения острофазовых маркеров, уменьшились артралгии и экссудативные явления в суставах, купировалась утренняя скованность. Через 12 мес после начала терапии достигнута ремиссия ЮРА с положительной динамикой, подтвержденной при контрольной сиалографии и сиалометрии.Приведенный клинический пример убедительно демонстрирует целесообразность применения РТМ у больных ЮРА в сочетании с СШ при резистентности к терапии классическими иммунодепрессантами и нежелательности использования ингибиторов фактора некроза опухоли а из-за повышенного риска лимфопролиферации при СШ

Ассоциация полиморфизма rs7574865 G/T гена STAT4 с ювенильным началом системной красной волчанки

Systemic lupus erythematosus (SLE) with juvenile onset (jSLE) is a complex autoimmune disease involving many organs and systems. The single nucleotide polymorphism rs7574865 of the STAT4 (signal switch and transcription activator 4) gene is associated with the risk of developing several autoimmune diseases, including SLE in adults.Objective: to verify the hypothesis of the association of the rs7574865 polymorphism of the STAT4 gene with a predisposition to jSLE. Patients and methods. In the present case-control study, the rs7574865 polymorphism was studied in 50 children with jSLE and 103 healthy control volunteers using real-time polymerase chain reaction.Results and discussion. The distribution of genotype frequencies among patients had statistically significant differences compared to controls (p=0.005). The frequencies of GG, GT, TT, GT + TT genotypes in patients with jSLE and in the control group were 36.0 and 63.1% (p=0.003); 54.0 and 33.0% (p=0.021); 10.0 and 3.9% (p=0.153); 64.0 and 36.9% respectively (p=0.003). The frequency of the mutant T allele of the studied polymorphism was higher in patients with jSLE compared with controls (37 and 20.4%, respectively; p=0.002). The association of the T allele with clinical, laboratory, and immunological phenotypes of jSLE was studied.Conclusion. The obtained data indicate the significance of the rs7574865 polymorphism of the STAT4 gene as an important risk factor for susceptibility to jSLE. An analysis of the distribution of allele frequencies between alternative groups of patients with different phenotypic manifestations of jSLE (their presence or absence) showed an association of this polymorphism with arthritis.Системная красная волчанка (СКВ) с ювенильным началом (юСКВ) – комплексное аутоиммунное заболевание с вовлечением многих органов и систем. Однонуклеотидный полиморфизм rs7574865 гена STAT4 (сигнального переключателя и активатора транскрипции 4) связан с риском развития нескольких аутоиммунных заболеваний, включая СКВ у взрослых.Цель исследования – проверка гипотезы о связи полиморфизма rs7574865 гена STAT4 с предрасположенностью к юСКВ. Пациенты и методы. В настоящем исследовании случай-контроль полиморфизм rs7574865 был изучен у 50 детей с юСКВ и 103 здоровых волонтеров контрольной группы с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.Результаты и обсуждение. Распределение частот генотипов среди пациентов имело статистически значимые различия по сравнению с контролем (р=0,005). Частоты генотипов GG, GT, TT, GT + TT у пациентов c юСКВ и в контрольной группе составили 36,0 и 63,1% (р=0,003); 54,0 и 33,0% (р=0,021); 10,0 и 3,9% (р=0,153); 64,0 и 36,9% соответственно (p=0,003). Частота мутантного аллеля Т изученного полиморфизма была выше у пациентов с юСКВ по сравнению с контролем (соответственно 37 и 20,4%; р=0,002). Исследована ассоциация аллеля Т с клиническими, лабораторными и иммунологическими фенотипами юСКВ.Заключение. Полученные данные указывают на значение полиморфизма rs7574865 гена STAT4 как важного фактора риска предрасположенности к юСКВ. Анализ распределения частот аллелей между альтернативными группами пациентов с разными фенотипическими проявлениями юСКВ (их наличием или отсутствием) показал связь данного полиморфизма с артритом

Результаты молекулярно-генетического скрининга мутаций генов NLRP3, TNFRSF1A, MVK у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями и системным ювенильным артритом

Autoinflammatory diseases (AIDs) are being intensively studied. Molecular genetic testing of patients is of great importance for the diagnosis of AIDs since the basis for its development is pathological mutations that cause innate (antigen-nonspecific) immunity system disorders and the development of inflammation. This also applies to patients with systemic juvenile arthritis (SJA) that has been recently assigned to a group of AIDs due to the great similarity of symptoms. In this connection, the assumption that monogenic AIDs mask SJA in a number of patients was well founded. More than 25 genes, mutations in which lead to AIDs, are known; the NLRP3, TNFRSF1A, and MVK genes are most common and well investigated. These genes cause major monogenic AIDs, such as cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS), TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), and hyperimmunoglobulinemia D/deficit mevalonate kinase syndrome (HIDS).Objective: to identify patients with monogenic AIDs among those with fever, arthralgias, and other manifestations of systemic inflammatory response, including among those with SJA, through molecular genetic testing.Patients and methods. In 2012–2016, molecular genetic testing for mutations in the NLRP3, MVK, and TNFRSF1A genes was carried out within the framework of screening in 184 patients (94 women and 90 men). The investigation enrolled 117 patients with suspected AIDs (Group 1) and 67 patients with SJA (Group 2). The selection criteria were periodic or persistent fever, clinical manifestations of systemic inflammatory response (skin rashes, arthralgias/arthritis, lymphadenopathy, hepatolienal syndrome, serositis, etc.), acute-phase markers when excluding infectious, oncohematologic, and autoimmune causes. SJA was diagnosed based on the ILAR criteria (2001). The patients' age ranged from 6 months to 60 years (mean age, 9.0 years [5; 15]), disease duration, 2 months to 54 years (mean duration, 3.0 [1.0; 8.5])). To identify familial aggregation, genetic tests were also carried out in 18 relatives of the patients with genetically verified AIDs. Molecular genetic analysis was performed in the Laboratory of Hereditary Metabolic Diseases, Research Center of Medical Genetics, Moscow.Results. 15 variants of pathogenic mutations in the studied genes were identified in 43 (23.4%) patients: 31 (16.8%) patients with those in NLRP3, 10 (5.4%) in TNFRSF1A (in a heterozygous state), and 2 (1.1%) in MVK (in a compound heterozygous state). In the AID group, the mutations were detected in 31 (26.5%) patients: 24 (20.5%) in NLRP3, 1 (0.9%) in MVK, and 6 (5.1%) in TNFRSF1A. In the SJA group, the mutations were present in 12 (17.9%) patients: 7 (10.4%) in NLRP3, 1 (1.5%) in MVK, and 4 (5.9%) in TNFRSF1A. The most common mutations in the NLRP3 gene were substitution-missense c. 1049C>T (p.T350M) in 7 (25.9%) patients and low-penetrance mutation c. 2113C>A (p. Q705K) in 13 (28.3%). Examinations established the genetic diagnoses of CAPS in 19 (10.3%) patients, TRAPS in 9 (4.9%), and HIDS in 2 (1.1%). In Group 1, CAPS was identified in 17 (14.5%) patients, of whom 15 had Muckle-Wells syndrome (MWS) and 2 had CINCA/NOMID (Chronic infantile neurologic, cutaneous articular syndrome (CINCA)/Neonatal onset multisystem inflammatory disorder (NOMID); TRAPS and HIDS were present in 6 (5.1%) and 1 (0.9%) patients, respectively. In Group 2, there was CAPS (MWS) in 2 (2.9%) patients, TRAPS in 3 (4.5%), and HIDS in 1 (1.5%). Eleven of the 18 relatives of the patients were ascertained to have mutations and 7 were diagnosed as having AIDs (CAPS in 4, TRAPS in 3).Conclusion. About one-quarter of the patients who have an inflammatory phenotype, including the manifestations of SJA, suffer from monogenic AIDs. Half of them received therapy with the interleukin-1 inhibitor canakinumab, which had a pronounced positive effect. Interpretation of the diagnostic value of low-penetrance mutations is hampered and requires an individual approach. The diagnosis of AIDs should be established in patients having no mutations with great caution, in this case, there is a need for clinical and laboratory criteria for the disease and a thorough assessment of the data of medical history of the patient, and his/her family in particular. The decision to assign these patients to receive lifetime expensive targeted therapy should be well justified.Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) интенсивно изучаются. Большое значение для диагностики АВЗ имеет молекулярно-генетическое тестирование пациентов, поскольку основой развития АВЗ являются патологические мутации, обусловливающие нарушения в системе врожденного (антиген-неспецифического) иммунитета и развитие воспаления. Это касается и пациентов с системным ювенильным артритом (СЮА), который в последние годы отнесен к группе АВЗ ввиду большой схожести симптоматики. В связи с этим вполне обоснованным стало предположение, что у ряда пациентов под маской СЮА скрываются моногенные АВЗ. Известно более 25 генов, мутации в которых приводят к развитию АВЗ, наиболее распространенными и хорошо изученными являются гены NLRP3, TNFRSF1A и MVK. Эти гены вызывают развитие основных моногенных АВЗ: криопирин-ассоциированных периодических синдромов (Сryopyrin-аssociated рeriodic syndromes, CAPS), периодического синдрома, ассоциированного с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TNF-receptor-associated periodic syndrome, TRAPS) и синдрома гипериммуноглобулинемии Д/ дефицита мевалонат-киназы (Hyper-immunoglobulinemia D-syndrome, HIDS).Цель исследования – с помощью молекулярно-генетического тестирования выявить пациентов с моногенными АВЗ среди больных с лихорадкой, артралгиями и другими проявлениями системного воспалительного ответа, в том числе среди пациентов с СЮА.Пациенты и методы. В 2012–2016 гг. в рамках скринингового обследования 184 больным (94 женского, 90 мужского пола) было выполнено молекулярно-генетическое тестирование на мутации в генах NLRP3, MVK и TNFRSF1A. В исследование включено 117 пациентов с подозрением на АВЗ (1-я группа) и 67 больных СЮА (2-я группа). Критериями включения служили наличие периодической или персистирующей лихорадки, клинических проявлений системной воспалительной реакции (кожные высыпания, артралгии/артрит, лимфаденопатия, гепатолиенальный синдром, серозит и др.), острофазовых маркеров при исключении инфекционных, онкогематологических и аутоиммунных причин. Диагноз СЮА устанавливали на основании критериев ILAR (2001). Возраст больных варьировал от 6 мес до 60 лет (М – 9,0 лет [5; 15]), длительность заболевания – от 2 мес до 54 лет (М – 3,0 года [1,0; 8,5]). Для выявления семейной агрегации генетические тесты были выполнены также 18 родственникам пациентов с генетически подтвержденными АВЗ. Молекулярно-генетический анализ осуществляли в лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва.Результаты. У 43 (23,4%) обследованных выявлены 15 вариантов патогенных мутаций в изучаемых генах: у 31 (16,8%) больного – в NLRP3, у 10 (5,4%) – в TNFRSF1A (в гетерозиготном состоянии) и у 2 (1,1%) – в MVK (в компаунд-гетерозиготном состоянии). В группе АВЗ мутации обнаружены у 31 (26,5%) пациента: у 24 (20,5%) – в NLRP3, у 1 (0,9%) – в MVK, у 6 (5,1%) – в TNFRSF1A. В группе CЮА мутации имелись у 12 (17,9%) больных: у 7 (10,4%) – в NLRP3, у 1 (1,5%) – в MVK и у 4 (5,9%) – в TNFRSF1A. Наиболее частыми мутациями в гене NLRP3 были миссенс-замена c. 1049C>T (p.T350M), выявленная у 7 (25,9%) пациентов, а также мутация низкой пенетрантности с. 2113C>A (р.Q705K), обнаруженная у 13 (28,3%) пациентов. В результате обследования были установлены генетические диагнозы: CAPS – у 19 (10,3%) пациентов, TRAPS – у 9 (4,9%), HIDS – у 2 (1,1%). В 1-й группе: CAPS определен у 17 (14,5%) больных, из них у 15 имелся синдром Макла–Уэллса (Muckle–Wells syndromе, MWS) и у 2 – CINCA/NOMID (Сhronic infantile neurologic, cutaneus articular syndrome – CINCA; Neonatal onset multisystem inflammatory disorder – NOMID); TRAPS – у 6 (5,1%), HIDS – у 1 (0,9%); во 2-й группе: CAPS (MWS) установлен у 2 (2,9%) больных, TRAPS – у 3 (4,5%), HIDS – у 1 (1,5%). Из 18 родственников больных у 11 выявлены мутации и у 7 диагностированы АВЗ (у 4 – CAPS, у 3 – TRAPS).Выводы. Среди пациентов, имеющих воспалительный фенотип, в том числе проявления СЮА, почти четверть страдают моногенными АВЗ. Половине из них проведена терапия ингибитором интерлейкина 1 канакинумабом с выраженным положительным эффектом. Интерпретация диагностической значимости низкопенетрантных мутаций затруднена и требует индивидуального подхода. У негативных по мутациям пациентов диагноз АВЗ нужно устанавливать с большой осторожностью, при этом необходимы наличие клинико-лабораторных критериев заболевания, тщательная оценка данных анамнеза, особенно семейного. Решение о назначении таким больным дорогостоящей пожизненной таргетной терапии должно быть хорошо обоснованным

Reply to: New Meta- and Mega-analyses of Magnetic Resonance Imaging Findings in Schizophrenia: Do They Really Increase Our Knowledge About the Nature of the Disease Process?

This work was supported by National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering Grant No. U54EB020403 (to the ENIGMA consortium)

Increased power by harmonizing structural MRI site differences with the ComBat batch adjustment method in ENIGMA

A common limitation of neuroimaging studies is their small sample sizes. To overcome this hurdle, the Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) Consortium combines neuroimaging data from many institutions worldwide. However, this introduces heterogeneity due to different scanning devices and sequences. ENIGMA projects commonly address this heterogeneity with random-effects meta-analysis or mixed-effects mega-analysis. Here we tested whether the batch adjustment method, ComBat, can further reduce site-related heterogeneity and thus increase statistical power. We conducted random-effects meta-analyses, mixed-effects mega-analyses and ComBat mega-analyses to compare cortical thickness, surface area and subcortical volumes between 2897 individuals with a diagnosis of schizophrenia and 3141 healthy controls from 33 sites. Specifically, we compared the imaging data between individuals with schizophrenia and healthy controls, covarying for age and sex. The use of ComBat substantially increased the statistical significance of the findings as compared to random-effects meta-analyses. The findings were more similar when comparing ComBat with mixed-effects mega-analysis, although ComBat still slightly increased the statistical significance. ComBat also showed increased statistical power when we repeated the analyses with fewer sites. Results were nearly identical when we applied the ComBat harmonization separately for cortical thickness, cortical surface area and subcortical volumes. Therefore, we recommend applying the ComBat function to attenuate potential effects of site in ENIGMA projects and other multi-site structural imaging work. We provide easy-to-use functions in R that work even if imaging data are partially missing in some brain regions, and they can be trained with one data set and then applied to another (a requirement for some analyses such as machine learning)

Brain ageing in schizophrenia: evidence from 26 international cohorts via the ENIGMA Schizophrenia consortium

Schizophrenia (SZ) is associated with an increased risk of life-long cognitive impairments, age-related chronic disease, and premature mortality. We investigated evidence for advanced brain ageing in adult SZ patients, and whether this was associated with clinical characteristics in a prospective meta-analytic study conducted by the ENIGMA Schizophrenia Working Group. The study included data from 26 cohorts worldwide, with a total of 2803 SZ patients (mean age 34.2 years; range 18-72 years; 67% male) and 2598 healthy controls (mean age 33.8 years, range 18-73 years, 55% male). Brain-predicted age was individually estimated using a model trained on independent data based on 68 measures of cortical thickness and surface area, 7 subcortical volumes, lateral ventricular volumes and total intracranial volume, all derived from T1-weighted brain magnetic resonance imaging (MRI) scans. Deviations from a healthy brain ageing trajectory were assessed by the difference between brain-predicted age and chronological age (brain-predicted age difference [brain-PAD]). On average, SZ patients showed a higher brain-PAD of +3.55 years (95% CI: 2.91, 4.19; I2 = 57.53%) compared to controls, after adjusting for age, sex and site (Cohen's d = 0.48). Among SZ patients, brain-PAD was not associated with specific clinical characteristics (age of onset, duration of illness, symptom severity, or antipsychotic use and dose). This large-scale collaborative study suggests advanced structural brain ageing in SZ. Longitudinal studies of SZ and a range of mental and somatic health outcomes will help to further evaluate the clinical implications of increased brain-PAD and its ability to be influenced by interventions