Синтез, антиексудативна та антимікробна активність 6-арилідензаміщених імідазо[2,1-b]тіазолів

Aim. To expand the range of 6-arylidene-2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolones as potential objects for studying the antiexudative and antimicrobial activities. Results and discussion. It has been shown that the condensation of synthetically affordable 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolone with aromatic aldehydes can be successfully used for obtaining the corresponding 6-ylidene-functionalized derivatives. The biological screening of the compounds synthesized revealed that they possessed a low or moderate anti-inflammatory activity and inhibited the inflammation process in the range from 3 to 44 %. During the study of the antimicrobial activity of the substances obtained it was determined that their minimum bacteriostatic and minimum fungistatic concentrations ranged from 31.25 to 250 μg/mL. Experimental part. The interaction of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolone with a series of benzaldehydes and salicylic aldehydes in refluxing acetic acid in the presence of anhydrous sodium acetate leads to new 6-arylidene-2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolones. The antiexudative activity screening was performed on the model of carrageenan-induced paw oedema of white outbred male rats. The antimicrobial activity of the compounds was studied using the microtechnique of two-fold serial dilutions in a liquid nutrient medium. Conclusions. It has been found that the Knoevenagel condensation of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazolone with aromatic aldehydes is a convenient way for the structural modification of the position 6 of the heterocyclic system by the arylidene moiety. The arylidene derivatives obtained show a moderate antiexudative activity in the carrageenan-induced rat paw oedema assay, as well as the antimicrobial activity against some gram-positive and gram-negative bacteria and fungi.Мета. Розширити ряд 6-ариліден-2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолонів як потенційних об’єктів для вивчення антиексудативної та антимікробної активностей. Результати та їх обговорення. Виявлено, що конденсація синтетично доступного 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолону з ароматичними альдегідами може бути вдало використана для одержання відповідних 6-іліденофункціоналізованих похідних. Біологічний скринінг синтезованих сполук виявив, що показник інгібування запального процесу лап щурів складає 3 – 44 %. Під час дослідження антимікробної активності отриманих речовин визначено, що їх мінімальна бактеріостатична та мінімальна фунгістатична концентрації коливаються в діапазоні 31,25 – 250 мкг/мл. Експериментальна частина. Взаємодією 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолону з низкою бензальдегідів та саліцилових альдегідів у киплячій оцтовій кислоті в присутності безводного натрій ацетату синтезовано нові 6-ариліден-2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолони. Скринінг антиексудативної активності проводили на моделі індукованого карагеніном набряку лапи білих безпородних щурів-самців. Антимікробну дію вивчали з використанням мікрометоду дворазових серійних розведень у рідкому поживному середовищі. Висновки. Виявлено, що конденсація Кньовенагеля 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолону з ароматичними альдегідами є зручним варіантом структурної модифікації положення 6 цієї гетероциклічної системи ариліденовим фрагментом. Одержані ариліденпохідні виявляють помірну антиексудативну активність на моделі карагенін-індукованого набряку лапи щурів, а також антимікробну дію щодо деяких грам-позитивних та грам-негативних бактерій і грибів

EBV Tegument Protein BNRF1 Disrupts DAXX-ATRX to Activate Viral Early Gene Transcription

Productive infection by herpesviruses involve the disabling of host-cell intrinsic defenses by viral encoded tegument proteins. Epstein-Barr Virus (EBV) typically establishes a non-productive, latent infection and it remains unclear how it confronts the host-cell intrinsic defenses that restrict viral gene expression. Here, we show that the EBV major tegument protein BNRF1 targets host-cell intrinsic defense proteins and promotes viral early gene activation. Specifically, we demonstrate that BNRF1 interacts with the host nuclear protein Daxx at PML nuclear bodies (PML-NBs) and disrupts the formation of the Daxx-ATRX chromatin remodeling complex. We mapped the Daxx interaction domain on BNRF1, and show that this domain is important for supporting EBV primary infection. Through reverse transcription PCR and infection assays, we show that BNRF1 supports viral gene expression upon early infection, and that this function is dependent on the Daxx-interaction domain. Lastly, we show that knockdown of Daxx and ATRX induces reactivation of EBV from latently infected lymphoblastoid cell lines (LCLs), suggesting that Daxx and ATRX play a role in the regulation of viral chromatin. Taken together, our data demonstrate an important role of BNRF1 in supporting EBV early infection by interacting with Daxx and ATRX; and suggest that tegument disruption of PML-NB-associated antiviral resistances is a universal requirement for herpesvirus infection in the nucleus

Transient ischemic attack in childhren and young: risk factors and therapy approaches

The article summarizes the risk factors identified in 70 patients with Transient Ischemic Attack (TIA), aged 0-18 years. Adolescence was showed as the most frequent age debut for TIA. Genetically determined procoagulant status, dyslipidemia, hyperhomocysteinemia and cerebrovascular abnormalities were the most likely etiopathogenetic factor in this age period, but their verification has occurred only after the fact of TIA. The authors found the most probable thrombophylic gene-gene combinations which increase the risk of TIA in two or more times. The proposed strategy of active secondary prevention with aspirin and clopidogrel reduced the risk of recurrent TIA 2-4 times.В статье обобщены сведения о факторах риска, выявленных у 70 пациентов с диагностированной транзиторной ишемической атакой (ТИА) в возрасте 0-18 лет. Показан подростковый возраст как наиболее частый для дебюта ТИА. Генетически детерминированная прокоагулянтная настроенность, дислипидемии, гипергомоцистеинемия, а также аномалии строения цереброваскулярного русла выступили в качестве наиболее вероятного этиопатогенетического фактора в этом возрастном периоде, однако верификация их произошла только после факта ТИА. Авторы показали наиболее вероятные тромбофильные ген-генные сочетания, носительство которых повышало вероятность ТИА в два и более раз. Предложенная тактика активной вторичной профилактики с использованием препаратов аспирина (кардиомагнил) и клопидогреля снижала риск повторного ТИА в 2-4 раза

Identification and Characterization of Two Novel Isoforms of Pirh2 Ubiquitin Ligase That Negatively Regulate p53 Independent of RING Finger Domains*

Pirh2 is a newly identified E3 ubiquitin ligase known to inhibit tumor suppressor p53 function via ubiquitination and proteasomal degradation. We have identified two novel Pirh2 splice variants that encode different Pirh2 isoforms and named these Pirh2B and Pirh2C. Accordingly, the full-length protein is now classified as isoform Pirh2A. The central region of Pirh2 harbors a RING finger domain that is critical for its ubiquitin ligase function. The Pirh2B isoform lacks amino acids 171–179, whereas Pirh2C is missing C-terminal amino acids 180–261, which for each isoform results in a RING domain deletion and the abrogation of ubiquitin ligase activity. Our findings further indicate that the Pirh2B isoform but not the Pirh2C isoform is capable of binding to Pirh2A, suggesting that the C-terminal region absent in Pirh2C is critical for Pirh2-Pirh2 interactions. Similar to Pirh2A, both Pirh2B and Pirh2C interact with p53; however, interactions between p53 and Pirh2B appear stronger than those between p53 and Pirh2C. Interestingly, although both Pirh2B and Pirh2C are not able to promote in vitro p53 ubiquitination, both are capable of negatively regulating p53 protein stability and promoting the intracellular ubiquitination of p53. Furthermore, like Pirh2A, both isoforms are able to inhibit p53 transcriptional activity. We have also for the first time demonstrated that Pirh2A as well as the novel isoforms also interact directly with MDM2 within a region encompassing MDM2 acidic and zinc finger domains. It is therefore possible that Pirh2A and the novel Pirh2 isoforms identified in this study may also modulate p53 function by engaging MDM2