IN SILICO ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІКОПОДІБНОСТІ, ПАРАМЕТРІВ ТОКСИЧНОСТІ ТА МЕХАНІЗМУ ПРОТИПУХЛИННОЇ АКТИВНОСТІ 11-(ФУРАН-2-ІЛ)-9-ГІДРОКСИ-3,11-ДИГІДРО-2H-БЕНЗО[6,7]ТІОХРОМЕНО[2,3-D]ТІАЗОЛ-2,5,10-ТРІОНУ (LES-6400)

The aim of the work. To predict drug-likeness and toxicity using modern web tools of the compound Les-6400 and to virtually evaluate a possible mechanism of antitumor activity. Materials and Methods. For the compound Les-6400, an in silico drug-likeness and toxicity screening was performed using SwissADME and ProTox II online services. Prediction of the mechanism of realization of antitumor activity was analyzed using the US National Cancer Institute (NCI) PRISM service. Results and Discussion. The studied compound Les-6400 showed satisfactory drug-like characteristics and a low toxicity profile due to in silico studies. The PRISM service predicted that the mechanism of antitumor activity of the compound Les-6400 is realized through the inhibition of transforming growth factor beta (TGFβ). Conclusions. The results obtained in the research process can become a platform for further structural optimization of the identified compound based on thiopyrano[2,3-d]thiazole with a juglone fragment in developing modern anticancer drugs.Мета. Здійснити прогнозування лікоподібності та токсичності з використанням сучасних веб-інструментів сполуки Les-6400, а також віртуально спрогнозувати можливий механізм реалізації протипухлинної активності. Матеріали і методи. Для сполуки Les-6400 проведений in silico скринінг лікоподібності та токсичності з використанням онлайн-сервісів SwissADME та ProTox II. Прогнозування механізму реалізації протипухлинної активності було проведено аналіз за допомогою сервісу PRISM Національного інституту раку США (NCI). Результати й обговорення. Досліджувана сполука Les-6400 в результаті проведених in silico досліджень проявила задовільні лікоподібні характеристики та низький профіль токсичності. При використані сервісу PRISM було спрогнозовано, що механізм протипухлинної активності сполуки Les-6400 реалізується шляхом інгібування трансформуючого фактору росту бета (TGFβ).  Висновки. Отримані в процесі досліджень результати можуть стати платформою для подальшої структурної оптимізації ідентифікованої сполуки на основі тіопірано[2,3-d]тіазолу з фрагментом юглону у розробці сучасних протипухлинних лікарських засобів

APPLICATION OF MULTI-AGENT APPROACH IN THE PROCESS OF IMPLEMENTATION OF THE GAME PROGRAM "BACTERIAL WAR"

З огляду на інтенсивний розвиток мережевих інформаційних технологій, актуальним є розроблення методів та засобів розподіленого прийняття рішення, які ґрунтуються на кількох інтелектуальних агентах. Проаналізовано імітаційні моделі для ігрових систем, які використовують мультиагентний підхід прийняття рішень. Використання мультиагентного підходу для ігрових систем розпочалось в далекі 1960-ті роки і з кожним роком складність багатоагентних систем в ігрових та імітаційних системах збільшувалася. Збільшення використання мультиагентних систем сприяло створенню багатьох технологій та стандартів, які спрощують розробку мультиагентних систем. Описано розроблену ігрову програму "Bacterial War" та імітаційну модель, яка симулює комунікацію бактерій в навколишньому середовищі. Розроблена програма використовує основні принципи мультиагентних систем, що забезпечує високу надійність та швидкодію системи. У процесі розроблення програми використано гомогенну модель комунікації агентів, що забезпечило високий рівень реагування агентів на зовнішні чинники. Пошук цілей відбувається за допомогою алгоритму пошуку мінімального шляху А*. Надсилання інформації між агентами відбувається за допомогою серверної частини, що забезпечує високу швидкодію програми. Розроблену програму написано за допомогою мови програмування Java та допоміжної бібліотеки LibGDX, що забезпечує використання системи на кількох платформах.В связи с интенсивным развитием сетевых информационных технологий, актуальным является разработка методов и средств распределенного принятия решения, основанных на нескольких интеллектуальных агентах. Проведен анализ существующих имитационных моделей для игровых систем, использующих многоагентный подход принятия решений. Использование мультиагентного подхода для игровых систем началось в далекие 1960-е годы и с каждым годом сложность многоагентных систем в игровых и имитационных системах увеличивалась. Увеличение использования мультиагентных систем способствовало созданию многих технологий и стандартов, которые упрощают разработку мультиагентных систем. Описаны разработанная игровая программа "Bacterial War" и имитационная модель, которая симулирует коммуникацию бактерий в окружающей среде. Разработанная программа использует основные принципы мультиагентных систем, обеспечивает высокую надежность и быстродействие системы. В процессе разработки программы использована гомогенная модель коммуникации агентов, что обеспечило высокий уровень реагирования агентов на внешние факторы. Поиск целей происходит с помощью алгоритма поиска минимального пути А*. Отправка информации между агентами происходит с помощью серверной части, обеспечивает высокое быстродействие программы. Разработанная программа написана с помощью языка программирования Java и вспомогательной библиотеки LibGDX, что обеспечивает использование системы на нескольких платформах.Due to the intensive development of networked information technologies, it is important to develop methods and tools for distributed decision-making that are based on several intelligent agents. In the beginning of the article, the author described several simulation models that are based on the multi-agent approach. The described simulation models are used to build stadiums and develop a transport system. The described simulation model shows the actions of the crowd under various circumstances. Furthermore, the author described the first gaming systems that use multi-agent technology and compared them with modern gaming systems. In the main part of the article the author describes the developed game program "Bacterial War" and an imitation model that simulates the communication of bacteria in the environment. The developed program uses the basic principles of multi-agent systems, which ensures high reliability and speed of the system. In the next part of the article, the author describes the algorithm used by system agents to perform the goal. The used algorithm uses the basic idea of finding the minimal path A*. With this algorithm agents seek the purpose and neutralize it. In the process of developing the program, a homogeneous agent communication model was used, which provided a high level of reacting agents to external factors. The transfer of information between agents takes place through the server part, which ensures high performance of the program. This signaling technology provides an improved level of communication of agents, but the reliability of the system depends on the server. If the server fails, the entire system will stop working. At the end of the article, the author describes the technology of developing a gaming system. The developed system is written using Java programming language. In order to ensure the use of the program on many platforms, the author used the LibGDX auxiliary library. The result of the article is the developed game program and simulation model, which visualizes the actions of bacteria in the environment and ways to neutralize bacteria by other bacteria

Психотропні властивості потенційного антиконвульсанту 5-[(Z)-(4-нітробензиліден)]-2-(тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинону

Aim. To study the range of psychotropic properties of a new original compound of 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4 thiazolidinone with the anticonvulsant activity. Materials and methods. Adult nonlinear white mice of both sexes weighing 20-27 g were used in the experiments. The locomotor, exploratory, emotional activities were studied in the open field test. The elevated plus maze was used to study anxiety. The effect of the compound on depressive behavior was studied by the tail suspension test. The passive avoidance test was used to study memory. The influence of the compound on the skeletal muscle tone and coordination was studied in the rotarod test. Actoprotective properties were studied in a swimming test with a load of 10 % by weight of the animal. Results and discussion. In the previous studies, 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinone showed a pronounced anticonvulsant effect in seizure models with different pathogenesis. In this study the related psychotropic effects of the test compound were studied. It was found that in intact mice 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinone in the dose of 100 mg/kg by intragastrical administration did not affect the locomotor, exploratory, emotional activity and its vegetative support, anxiety, depressive activity (in contrast to the reference drug – a classic anticonvulsant sodium valproate, which showed depressive properties), and memory. The test compound did not have a negative effect on the skeletal muscle tone and coordination, but statistically significantly increased the physical endurance of animals, being only slightly inferior to the classic CNS stimulant caffeine. Conclusions. Thus, 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinone in the dose of 100 mg/kg can be considered as a potential anticonvulsant without related psychotropic effects and with actoprotective properties.Цель работы. Изучить спектр психотропных свойств нового оригинального соединения с противосудорожной активностью 5-[(Z)-(4-нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинона. Материалы и методы. Исследование проведено на белых нелинейных мышах обоего пола массой 20-27 г. Локомоторную, ориентировочно-исследовательскую, эмоциональную активность изучали в тесте открытого поля, тревожность – в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, влияние соединения на депрессивное поведение – в тесте подвешивания за хвост, способность влиять на память – в тесте условной реакции пассивного избегания, влияние на тонус скелетных мышц и координацию движений – в тесте вращающегося стержня, актопротекторные свойства – в тесте плавания с нагрузкой 10 % от массы животного. Результаты и их обсуждение. Изучены сопутствующие психотропные эффекты 5-[(Z)-(4-нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинона, который в предыдущих исследованиях выявил выраженный антикон-вульсантный эффект на моделях судорог с различным механизмом развития. Установлено, что у интактных мышей 5-[(Z)-(4 нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4 тиазолидинон в дозе 100 мг/кг при внутрижелудочном введении не влияет на локомоторную, ориентировочно-исследовательскую, эмоциональную активность и ее вегетативное сопровождение, на тревожность, депрессивное поведение (в отличие от препарата сравнения классического антиконвульсанта вальпроата натрия, который проявил продепрессивные свойства), формирование памятного следа. Исследуемое соединение не оказывает негативного влияния на тонус скелетных мышц и координацию движений, однако статистически достоверно повышает физическую выносливость животных, лишь в виде тенденции уступая классическому стимулятору ЦНС кофеину. Выводы. Таким образом, 5-[(Z)-(4 нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинон в дозе 100 мг/кг может рассматриваться как потенциальный антиконвульсант без сопутствующих психотропных эффектов с актопротекторными свойствами.Мета роботи. Визначити спектр психотропних властивостей нової оригінальної сполуки з протисудомною активністю 5-[(Z)-(4 нітробензиліден)]-2-(тіазол-2 іліміно)-4 тіазолідинону. Матеріали та методи. Дослідження проведено на білих нелінійних мишах обох статей масою 20-27 г. Локомоторну, орієнтовно дослідницьку, емоційну активність вивчали в тесті відкритого поля, тривожність – у тесті піднесеного хрестоподібного лабіринту, вплив сполуки на депресивну поведінку – у тесті підвішування за хвіст, здатність впливати на пам’ять – у тесті умовної реакції пасивного уникнення, вплив на тонус скелетних м’язів і координацію рухів – у тесті стрижня, що обертається, актопротекторні властивості – у тесті плавання з навантаженням 10 % від маси тварини. Результати та їх обговорення. Вивчено супутні психотропні ефекти 5-[(Z)-(4-нітробензиліден)]-2 (тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинону, який у попередніх дослідженнях виявив виразний антиконвульсантний ефект на моделях судом з різним механізмом розвитку. Визначено, що в інтактних мишей 5-[(Z)-(4-нітробензиліден)]-2-(тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинон у дозі 100 мг/кг за внутрішньошлункового введення не впливає на локомоторну, орієнтовно-дослідницьку, емоційну активність та її вегетативний супровід, на тривожність, депресивну поведінку (на відміну від препарату порівняння класичного антиконвульсанту вальпроату натрію, який виявив продепресивні властивості), формування пам’ятного сліду. Досліджувана сполука не виявляє негативного впливу на тонус скелетних м’язів та координацію рухів, проте статистично достовірно підвищує фізичну витривалість тварин, лише тенденційно поступаючись класичному стимулятору ЦНС кофеїну. Висновки. Результати проведеного дослідження дозволяють виснувати, що 5-[(Z)-(4 нітробензиліден)]-2 (тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинон у дозі 100 мг/кг можна розглядати як потенційний антиконвульсант без супутніх психотропних ефектів з актопротекторними властивостями

Фармакофорна модель для скринінгу протистафілококової активності серед тіазолідинон-споріднених структур

Aim. To develop a pharmacophore model suitable for the antistaphylococcal activity screening among thiazolidinone, thiopyrano[2,3-d]thiazole and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives.Results and discussion. The best pharmacophore model in the series of models developed has a planar structure and consists of an aromatic ring (or cycle with π-bonds), a hydrophobic region, a projection of a hydrogen bond donor and two projections of a hydrogen bond acceptor. Its classification accuracy is 72.4 %. The diameter line of the model is formed by the projection of the hydrogen bond donor and the projection of the hydrogen bond acceptor, and its length is 8.05 Å. The analysis of conformations of active compounds consistent with the pharmacophore mode revealed two different ways of spatial arrangement of active molecules, in which the conditions of the pharmacophore model are fully met.Experimental part. The antistaphylococcal activity was determined by the agar diffusion method against methicillin-resistant strain of Staphylococcus aureus (MRSA) and evaluated by measuring the diameter of the microbial growth inhibition zone. The plates were incubated for 24 h at 37 °C. Compounds with the growth inhibition diameter of more than 7.5 mm were considered to be active. Computer processing of the results of the microbiological experiment and modeling of the probable pharmacophore were performed in the MOE software environment version 2007.09. The geometry of the compounds was optimized by molecular mechanics using the MMFF94x force field. Accuracy of classification was used as the main quality criterion of the pharmacophore model.Conclusions. The pharmacophore model developed can be used for virtual screening of the antistaphylococcal activity for the compounds similar to the training sample. When applying it to the in-home database of compounds the enrichment factor is EF = 2.05.Received: 27.09.2020 Revised: 23.10.2020 Accepted: 03.11.2020Мета. Розробити фармакофорну модель, придатну для скринінгу протистафілококової активності серед похідних тіазолідинону, тіопірано[2,3-d]тіазолу, тіазоло[4,5-b]піридину.Результати та їх обговорення. Найкраща фармакофорна модель у серії розроблених має планарну структуру і складається з ароматичного кільця (або циклу з π-зв’язками), гідрофобної області, проєкції донора водневого зв’язку та двох проєкцій акцептора водневого зв’язку. Її точність класифікації становить 72,4 %. Лінія діаметра моделі утворена проєкцією донора та проєкцією акцептора водневого зв’язку, а її довжина дорівнює 8,05 Å. Під час аналізу узгоджених з фармакофорною моделлю конформацій активних сполук виявлено два різні способи просторового розміщення активних молекул, за яких повною мірою виконуються умови фармакофорної моделі.Експериментальна частина. Протистафілококову активність визначали методом дифузії в агар щодо резистентного до метициліну штаму Staphylococcus aureus (MRSA) й оцінювали шляхом вимірювання діаметра зони інгібування мікробного зростання. Планшети інкубували протягом 24 год за 37 °С. Сполуки з діаметром затримки розмноження мікроорганізмів понад 7,5 мм вважали активними. Комп’ютерне оброблення результатів мікробіологічного експерименту та моделювання ймовірного фармакофора виконували в програмному середовищі MOE версії 2007.09. Геометрію сполук оптимізували методом молекулярної механіки з використанням силового поля MMFF94x. Точність класифікації використовували як основний критерій оцінювання якості фармакофорної моделі.Висновки. Розроблену фармакофорну модель можна використовувати для віртуального скринінгу протистафілококової активності споріднених із навчальною вибіркою сполук. Під час застосування цієї моделі до бази даних протестованих нами сполук з’ясували, що фактор збагачення складає EF = 2,05.Received: 27.09.2020 Revised: 23.10.2020 Accepted: 03.11.202

Скринінгове дослідження нових похідних тіазолідинону на протисудомну активність

 The search for new antiepileptic drugs that would have greater margins of safety and fewer adverse effects is relevant. Thiazolidinone are a promising class for the development of new anticonvulsants.Aim. To conduct a screening study of new thiazolidinone derivatives for anticonvulsant activity on a seizure model induced by pentylenetetrazole and maximal electroshock; to analyze the structure – activity relationship; to reveal a lead-compound and investigate its dose-dependent manner.Materials and methods. Basic screening seizure models of pentylenetetrazol and maximal electroshock test were used in mice. The test original 9 thiazolidinone derivatives (100 mg/kg) and the reference drugs of sodium valproate (300 mg/kg), carbamazepine (40 mg/kg) were administered intragastrically 30 minutes before subcutaneous administration of pentylenetetrazol (90 mg/kg) or induction with maximal electroshock by giving a current with strength of 50 mA and frequency of 50 Hz for 0.2 s. In order to study the dose-dependent manner, the lead-compound was administered intragastrically in doses ranging from 25 mg/kg to 150 mg/kg.Results. A total of 9 compounds were studied, of which 3 did not affect experimental convulsions, 2 showed proconvulsive activity, and 4 had an anticonvulsant effect. The lead-compound 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinone was determined under laboratory code Les-6222, which exhibited the highest anticonvulsant properties. The “structure–anticonvulsant activity” relationship in a series of thiazolidinone derivatives was analyzed. The dose-dependent manner of 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinone anticonvulsant effect was studied using 2 seizure models, and the most effective dose of 100 mg / kg was identified.Conclusions. 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylamino)-4-thiazolidinone is a promising compound for in-depth studies on anticonvulsant and related pharmacological activities in order to develop new original anticonvulsants. Актуален поиск новых противоэпилептических лекарственных средств, которые обладали бы большей широтой терапевтического действия и одновременно меньшим количеством побочных эффектов. Тиазолидиноны – перспективный класс для разработки новых антиконвульсантов.Цель работы – провести скрининговое исследование новых производных тиазолидинона на противосудорожную активность на моделях судорог, вызванных пентилентетразолом и максимальным электрошоком, проанализировать связь «структура – активность», установить соединение-лидер и исследовать дозозависимость его действия.Материалы и методы. Использованы базовые скрининговые модели пентилентетразоловых и вызванных максимальным электрошоком судорог у мышей. Исследуемые 9 оригинальных производных тиазолидиндиона (100 мг/кг) и референс-препараты вальпроат натрия (300 мг/кг), карбамазепин (40 мг/кг) вводили внутрижелудочно за 30 мин до подкожного введения пентилентетразола (90 мг/кг) или индукции максимальным электрошоком с силой тока 50 мА и частотой 50 Гц в течение 0,2 с. Для изучения дозозависимости соединение-лидер вводили в широком диапазоне доз 25–150 мг/кг внутрижелудочно.Результаты. Из 9 исследованных соединений 3 не повлияли на течение экспериментальных судорог, 2 оказали проконвульсивный, 4 – противосудорожный эффект. Определено соединение-лидер – 5-[(Z)-(4нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинон под лабораторным шифром Les-6222, которое проявило наиболее выраженные антиконвульсантные свойства. Проанализирована взаимосвязь «структура – противосудорожная активность» в ряду производных тиазолидинона. На 2 моделях судорог исследована дозозависимость антиконвульсантного эффекта 5-[(Z)-(4-нитробензилиден)]-2(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинона и определена наиболее эффективная доза – 100 мг/кг.Выводы. 5-[(Z)-(4-нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинон – перспективное соединение для углубленных исследований на противосудорожную и сопутствующие виды фармакологической активности для разработки нового оригинального антиконвульсанта. Актуальним є пошук нових протиепілептичних лікарських засобів, які б мали більшу широту терапевтичної дії та водночас менше побічних реакцій. Тіазолідинони – перспективний клас для розроблення нових антиконвульсантів.Мета роботи – здійснити скринінгове дослідження нових похідних тіазолідинону на протисудомну активність на моделях судом, що спричинені пентилентетразолом і максимальним електрошоком, проаналізувати зв’язок «структура – активність», виявити сполуку-лідер, дослідити дозозалежність її дії.Матеріали та методи. Використали базові скринінгові моделі пентилентетразолових і спричинених максимальним електрошоком судом у мишей.Досліджувані 9 оригінальних похідних тіазолідинону (100 мг/кг) та референс-препарати вальпроат натрію (300 мг/кг), карбамазепін (40 мг/кг) уводили внутрішньошлунково за 30 хв до підшкірного введення пентилентетразолу (90 мг/кг) або індукції максимального електрошоку з силою струму 50 мА та частотою 50 Гц протягом 0,2 с. Для вивчення дозозалежності сполуку-лідер уводили в широкому діапазоні доз 25–150 мг/кг внутрішньошлунково.Результати. З 9 сполук, які дослідили, 3 не вплинули на перебіг експериментальних судом, 2 мали проконвульсивний, 4 – протисудомний ефект. Визначили сполуку-лідер – 5-[(Z)-(4-нітробензиліден)]-2-(тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинон під лабораторним шифром Les-6222, що показала найвиразніші антиконвульсантні властивості. Проаналізували взаємозв’язок «структура – протисудомна активність» у ряду похідних тіазолідинону. На двох моделях судом дослідили дозозалежність антиконвульсантного ефекту 5-[(Z)-(4-нітробензиліден)]-2-(тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинону, визначили найефективнішу дозу – 100 мг/кг.Висновки. 5-[(Z)-(4-нітробензиліден)]-2-(тіазол-2-іліміно)-4-тіазолідинон – перспективна сполука для поглиблених досліджень на протисудомну та супутні види фармакологічної активності для розроблення нового оригінального антиконвульсанта

Дослідження антиексудативної активності S-алкілованих похідних 1,3,4-оксадіазол-2-тіолу

Despite the popularity and efficiency of non-steroidal anti-inflammatory drugs and their widespread usage in clinical practice, this group of drugs is also characterized by numerous side effects, so obtaining of new safe NSAIDs is one of the priority tasks for modern pharmaceutical and medical chemistry.Aim. Studying of the anti-inflammatory activity of S-alkylated 1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives with diclofenac fragment in the molecules.Materials and methods. The study of antiexudative activity of the compounds was carried out on the model of carrageenan-induced rat paw inflammation, quantitatively the effect was estimated by the index of inhibition of the inflammatory reaction.Results. During the research, highly active S-alkylated derivatives of 1,3,4-oxadiazole-2-thiol with antiexudative activity in the range of 42.4–44.6 % were identified, which is commensurate with the effects of the reference drugs diclofenac sodium and ketorolac.Conclusions. The obtained results indicate the presence of high antiexudative activity in a group of S-alkylated 1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives, which actualizes the in-depth study of this class of heterocyclic compounds.Несмотря на значительную популярность и эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также их широкое использование в клинической практике, данная группа лекарственных средств характеризуется также большим количеством побочных эффектов, поэтому получение новых безопасных и эффективных НПВП является одним из приоритетных заданий для современной фармацевтической и медицинской химии.Цель работы – изучение противовоспалительной активности S-алкилированных производных 1,3,4-оксадиазол-2-тиола с фрагментом диклофенака в молекулах.Материалы и методы. Исследование антиэкссудативной активности соединений проводили на модели каррагенинового отека лап крыс, количественно эффект оценивали по показателям угнетения воспалительной реакции.Результаты. При проведении исследований идентифицировали ряд высокоактивных S-алкилированных производных 1,3,4-оксадиазол-2-тиола с антиэкссудативной активностью в пределах 42,4–44,6%, что соразмерно с эффектом эталонных лекарственных средств диклофенака натрия и кеторолака.Выводы. Полученные результаты свидетельствуют о выраженной антиэксудативной активности в ряду S-замещенных производных 1,3,4-оксадиазол-2-тиола, актуализируя вопросы изучения данного класса гетероциклических соединений. Сучасні нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – популярні та ефективні лікарські засоби, що широко застосовуються у клінічній практиці. Але ця група лікарських засобів характеризується також великою кількістю побічних реакцій, тому отримання нових безпечних і високоактивних НПЗП є одним із пріоритетних завдань для сучасної фармацевтичної та медичної хімії.Мета роботи – вивчення протизапальної активності речовин із групи S-алкілованих похідних 1,3,4-оксадіазол-2-тіолу з фрагментом диклофенаку в молекулах.Матеріали та методи. Дослідження антиексудативної активності сполук виконали на моделі карагенінового набряку лап щурів, кількісно ефект оцінювали за показником пригнічення запальної реакції.Результати. Протягом досліджень ідентифікували ряд високоактивних S-алкілованих похідних 1,3,4-оксадіазол-2-тіолу з антиексудативним ефектом у межах 42,4–44,6 %, що співвідноситься з дією еталонних лікарських засобів диклофенаку натрію та кеторолаку.Висновки. Результати свідчать про наявність вираженої антиексудативної активності S-заміщених похідних 1,3,4-оксадіазол-2-тіолу, що актуалізує поглиблене вивчення цього класу гетероциклічних сполук

Синтез нових 5-заміщених 2-піразолілтіазол-4-онів як потенційних біологічно активних сполук

One of the effective strategies in potential “drug-like” molecules design is using a molecular hybridization approach based on the combination of several pharmacological scaffolds in one molecule. The main argument for using this approach is a polypharmacological theory based on the interaction of mentioned hybrid molecules with multiple bio-targets based on selectivity and the resulting reduction of toxicity.The aim of the work is to synthesize a number of new 5-substituted 2-pyrazolylthiazol-4-ones as potentional biologically active compounds.Materials and methods. Organic synthesis, 1H NMR spectroscopy.Results. The synthesis of new 5-ene-2-pyrazolylthiazol-4-ones was carried out via a three-component [2+3]-cyclocondensation reaction of 3-methyl-5-aryl-4,5-dihydropyrazole-1-carbothiamides with chloroacetic acid and the corresponding carbonyl compounds in acetic acid medium. The structure of the synthesized compounds was confirmed by elemental analysis and 1H NMR spectroscopy.Conclusions. As a result of chemical transformations, a library of new thiazole-pyrazoline conjugates was synthesized based on a hybrid-pharmacophore approach to further anticancer activity evaluation within the DTP NCI protocol.  Одна из эффективных стратегий в создании потенциальных биологически активных молекул – использование метода молекулярной гибридизации, основанной на сочетании нескольких фармакологически привлекательных скаффолдов в одной молекуле. Основным аргументом использования такого подхода является полифармакологическая теория, основанная на взаимодействии гибридной молекулы с несколькими биомишенями на основе селективности и результирующего снижения токсичности.Цель работы – синтез ряда новых 5-замещенных 2-пиразолилтиазол-4-онов как потенциальных биологически активных соединений.Материалы и методы. В ходе исследования использованы методы органического синтеза, проведен физико-химический анализ синтезированных соединений (спектроскопия 1H ЯМР).Результаты. Синтез новых 5-ен-2-пиразолилтиазол-4-онов осуществлен в условиях трeхкомпонентной реакции [2+3]-циклоконденсации 3-метил-5-арил-4,5-дигидропиразол-1-карботиамидов с монохлоруксусной кислотой и соответствующими карбонильными соединениями в среде уксусной кислоты. Структура синтезированных соединений подтверждена элементным анализом и методом 1Н ЯМР спектроскопии.Выводы. В результате химических превращений на основе гибрид-фармакофорного подхода синтезирована библиотека новых тиазол-пиразолинових конъюгатов для дальнейшего изучения противораковой активности в рамках программы DTP NCI Национального института рака, США. Одна з ефективних стратегій у створенні потенційних «лікоподібних» молекул – використання методу молекулярної гібридизації, що ґрунтується на поєднанні кількох фармакологічно привабливих скафолдів в одній молекулі. Основним аргументом використання такого підходу є поліфармакологічна теорія, що базується на взаємодії гібридної молекули з кількома біомішенями на основі селективності та результуючого зниження токсичності.Мета роботи – синтез ряду нових 5-заміщених 2-піразолілтіазол-4-онів як потенційних біологічно активних сполук.Матеріали та методи. Протягом дослідження використали методи органічного синтезу, виконали фізико-хімічний аналіз синтезованих сполук (спектроскопія 1Н ЯМР).Результати. Синтез нових 5-ен-2-піразолілтіазол-4-онів здійснили в умовах трикомпонентної реакції [2+3]-циклоконденсації 3-метил-5-арил-4,5-дигідропіразол-1-карботіамідів із монохлороцтовою кислотою та відповідними карбонільними сполуками в середовищі оцтової кислоти. Структура синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом і методом 1Н ЯМР-спектроскопії.Висновки. У результаті хімічних перетворень на основі гібрид-фармакофорного підходу синтезували бібліотеку нових тіазол-піразолінових кон’югатів для вивчення надалі протиракової активності за програмою DTP NCI Національного інституту раку, США

Фармакофорна модель для скринінгу протистафілококової активності серед тіазолідинон-споріднених структур

Aim. To develop a pharmacophore model suitable for the antistaphylococcal activity screening among thiazolidinone, thiopyrano[2,3-d]thiazole and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives.Results and discussion. The best pharmacophore model in the series of models developed has a planar structure and consists of an aromatic ring (or cycle with π-bonds), a hydrophobic region, a projection of a hydrogen bond donor and two projections of a hydrogen bond acceptor. Its classification accuracy is 72.4 %. The diameter line of the model is formed by the projection of the hydrogen bond donor and the projection of the hydrogen bond acceptor, and its length is 8.05 Å. The analysis of conformations of active compounds consistent with the pharmacophore mode revealed two different ways of spatial arrangement of active molecules, in which the conditions of the pharmacophore model are fully met.Experimental part. The antistaphylococcal activity was determined by the agar diffusion method against methicillin-resistant strain of Staphylococcus aureus (MRSA) and evaluated by measuring the diameter of the microbial growth inhibition zone. The plates were incubated for 24 h at 37 °C. Compounds with the growth inhibition diameter of more than 7.5 mm were considered to be active. Computer processing of the results of the microbiological experiment and modeling of the probable pharmacophore were performed in the MOE software environment version 2007.09. The geometry of the compounds was optimized by molecular mechanics using the MMFF94x force field. Accuracy of classification was used as the main quality criterion of the pharmacophore model.Conclusions. The pharmacophore model developed can be used for virtual screening of the antistaphylococcal activity for the compounds similar to the training sample. When applying it to the in-home database of compounds the enrichment factor is EF = 2.05.Received: 27.09.2020 Revised: 23.10.2020 Accepted: 03.11.2020Мета. Розробити фармакофорну модель, придатну для скринінгу протистафілококової активності серед похідних тіазолідинону, тіопірано[2,3-d]тіазолу, тіазоло[4,5-b]піридину.Результати та їх обговорення. Найкраща фармакофорна модель у серії розроблених має планарну структуру і складається з ароматичного кільця (або циклу з π-зв’язками), гідрофобної області, проєкції донора водневого зв’язку та двох проєкцій акцептора водневого зв’язку. Її точність класифікації становить 72,4 %. Лінія діаметра моделі утворена проєкцією донора та проєкцією акцептора водневого зв’язку, а її довжина дорівнює 8,05 Å. Під час аналізу узгоджених з фармакофорною моделлю конформацій активних сполук виявлено два різні способи просторового розміщення активних молекул, за яких повною мірою виконуються умови фармакофорної моделі.Експериментальна частина. Протистафілококову активність визначали методом дифузії в агар щодо резистентного до метициліну штаму Staphylococcus aureus (MRSA) й оцінювали шляхом вимірювання діаметра зони інгібування мікробного зростання. Планшети інкубували протягом 24 год за 37 °С. Сполуки з діаметром затримки розмноження мікроорганізмів понад 7,5 мм вважали активними. Комп’ютерне оброблення результатів мікробіологічного експерименту та моделювання ймовірного фармакофора виконували в програмному середовищі MOE версії 2007.09. Геометрію сполук оптимізували методом молекулярної механіки з використанням силового поля MMFF94x. Точність класифікації використовували як основний критерій оцінювання якості фармакофорної моделі.Висновки. Розроблену фармакофорну модель можна використовувати для віртуального скринінгу протистафілококової активності споріднених із навчальною вибіркою сполук. Під час застосування цієї моделі до бази даних протестованих нами сполук з’ясували, що фактор збагачення складає EF = 2,05.Received: 27.09.2020 Revised: 23.10.2020 Accepted: 03.11.202