Фармакофорна модель для скринінгу протистафілококової активності серед тіазолідинон-споріднених структур

Abstract

Aim. To develop a pharmacophore model suitable for the antistaphylococcal activity screening among thiazolidinone, thiopyrano[2,3-d]thiazole and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives.Results and discussion. The best pharmacophore model in the series of models developed has a planar structure and consists of an aromatic ring (or cycle with π-bonds), a hydrophobic region, a projection of a hydrogen bond donor and two projections of a hydrogen bond acceptor. Its classification accuracy is 72.4 %. The diameter line of the model is formed by the projection of the hydrogen bond donor and the projection of the hydrogen bond acceptor, and its length is 8.05 Å. The analysis of conformations of active compounds consistent with the pharmacophore mode revealed two different ways of spatial arrangement of active molecules, in which the conditions of the pharmacophore model are fully met.Experimental part. The antistaphylococcal activity was determined by the agar diffusion method against methicillin-resistant strain of Staphylococcus aureus (MRSA) and evaluated by measuring the diameter of the microbial growth inhibition zone. The plates were incubated for 24 h at 37 °C. Compounds with the growth inhibition diameter of more than 7.5 mm were considered to be active. Computer processing of the results of the microbiological experiment and modeling of the probable pharmacophore were performed in the MOE software environment version 2007.09. The geometry of the compounds was optimized by molecular mechanics using the MMFF94x force field. Accuracy of classification was used as the main quality criterion of the pharmacophore model.Conclusions. The pharmacophore model developed can be used for virtual screening of the antistaphylococcal activity for the compounds similar to the training sample. When applying it to the in-home database of compounds the enrichment factor is EF = 2.05.Received: 27.09.2020 Revised: 23.10.2020 Accepted: 03.11.2020Мета. Розробити фармакофорну модель, придатну для скринінгу протистафілококової активності серед похідних тіазолідинону, тіопірано[2,3-d]тіазолу, тіазоло[4,5-b]піридину.Результати та їх обговорення. Найкраща фармакофорна модель у серії розроблених має планарну структуру і складається з ароматичного кільця (або циклу з π-зв’язками), гідрофобної області, проєкції донора водневого зв’язку та двох проєкцій акцептора водневого зв’язку. Її точність класифікації становить 72,4 %. Лінія діаметра моделі утворена проєкцією донора та проєкцією акцептора водневого зв’язку, а її довжина дорівнює 8,05 Å. Під час аналізу узгоджених з фармакофорною моделлю конформацій активних сполук виявлено два різні способи просторового розміщення активних молекул, за яких повною мірою виконуються умови фармакофорної моделі.Експериментальна частина. Протистафілококову активність визначали методом дифузії в агар щодо резистентного до метициліну штаму Staphylococcus aureus (MRSA) й оцінювали шляхом вимірювання діаметра зони інгібування мікробного зростання. Планшети інкубували протягом 24 год за 37 °С. Сполуки з діаметром затримки розмноження мікроорганізмів понад 7,5 мм вважали активними. Комп’ютерне оброблення результатів мікробіологічного експерименту та моделювання ймовірного фармакофора виконували в програмному середовищі MOE версії 2007.09. Геометрію сполук оптимізували методом молекулярної механіки з використанням силового поля MMFF94x. Точність класифікації використовували як основний критерій оцінювання якості фармакофорної моделі.Висновки. Розроблену фармакофорну модель можна використовувати для віртуального скринінгу протистафілококової активності споріднених із навчальною вибіркою сполук. Під час застосування цієї моделі до бази даних протестованих нами сполук з’ясували, що фактор збагачення складає EF = 2,05.Received: 27.09.2020 Revised: 23.10.2020 Accepted: 03.11.202