Autoantibodies and the type I interferon system in idiopathic inflammatory myopathies

Idiopathic inflammatory myopathies (IIM), also known as myositis, are rare autoimmune diseases, characterized by proximal muscle weakness and inflammatory cells in skeletal muscle tissue. The most common subgroups are polymyositis (PM), dermatomyositis (DM) and inclusion body myositis (IBM). New subgroups have been recognized, such as immunemediated necrotizing myopathy (IMNM) and the antisynthetase syndrome (ASS). Autoantibodies are common and some of them specific for myositis. The most frequent is the anti-Jo-1 autoantibody, which is associated not only with myositis but also with interstitial lung disease (ILD) and arthritis. The etiology of IIM is still unknown but environmental and genetic factors are believed to contribute to disease susceptibility. Accumulating data indicate a role of the type I interferons (IFNs) in myositis. The treatment of IIM (glucocorticoids and immunomodulatory drugs) has limited effect. New treatments are needed, thus increased understanding of molecular disease mechanisms in IIM is required. The overall aim of my thesis was to get an increased understanding of molecular mechanisms that are involved in IIM with a focus on the type I IFN system, autoantibodies and mechanisms that may induce immune reactivity, to be able to subclassify patients. Several new observations were made. Firstly, we found that line blot is a suitable serological test in myositis and is a reliable alternative to more time-consuming assays such as immunoprecipitation (paper I). Secondly, we concluded that smoking is associated with IIM patients who are either anti-Jo-1 autoantibody and/or HLA-DRB1*03 positive (paper II). These associations point towards a gene-environment interaction in the pathogenesis for IIM. Thirdly, we found that a high IFN score was not only associated with the subset DM, as previously reported, and IBM, but also with autoantibody monospecificity against RNA-binding proteins or with autoantibody multispecificity (paper III). Furthermore, we identified IFN-α in sera as a trigger for activation of the type I IFN pathway in peripheral blood, which supports IFN-α as a possible target for therapy in these patients. Finally, we found that PM and DM are associated with dysregulation of endothelial progenitor cell (EPC) phenotype and function that may be attributed, at least in part, to aberrant IL-18 and type I IFN pathways (paper IV). In conclusion, this thesis confirms a role of the type I IFN system in myositis, especially in subgroups of patients, based on their autoantibody status, and implicates a relationship between the type I IFN system and endothelial disruption. Furthermore, smoking may be a trigger in the pathogenesis of IIM in genetic susceptible persons. However, the implication of our findings to disease prognosis and treatment remain to be determined

Effects of Anacetrapib in Patients with Atherosclerotic Vascular Disease

BACKGROUND: Patients with atherosclerotic vascular disease remain at high risk for cardiovascular events despite effective statin-based treatment of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels. The inhibition of cholesteryl ester transfer protein (CETP) by anacetrapib reduces LDL cholesterol levels and increases high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels. However, trials of other CETP inhibitors have shown neutral or adverse effects on cardiovascular outcomes. METHODS: We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving 30,449 adults with atherosclerotic vascular disease who were receiving intensive atorvastatin therapy and who had a mean LDL cholesterol level of 61 mg per deciliter (1.58 mmol per liter), a mean non-HDL cholesterol level of 92 mg per deciliter (2.38 mmol per liter), and a mean HDL cholesterol level of 40 mg per deciliter (1.03 mmol per liter). The patients were assigned to receive either 100 mg of anacetrapib once daily (15,225 patients) or matching placebo (15,224 patients). The primary outcome was the first major coronary event, a composite of coronary death, myocardial infarction, or coronary revascularization. RESULTS: During the median follow-up period of 4.1 years, the primary outcome occurred in significantly fewer patients in the anacetrapib group than in the placebo group (1640 of 15,225 patients [10.8%] vs. 1803 of 15,224 patients [11.8%]; rate ratio, 0.91; 95% confidence interval, 0.85 to 0.97; P=0.004). The relative difference in risk was similar across multiple prespecified subgroups. At the trial midpoint, the mean level of HDL cholesterol was higher by 43 mg per deciliter (1.12 mmol per liter) in the anacetrapib group than in the placebo group (a relative difference of 104%), and the mean level of non-HDL cholesterol was lower by 17 mg per deciliter (0.44 mmol per liter), a relative difference of -18%. There were no significant between-group differences in the risk of death, cancer, or other serious adverse events. CONCLUSIONS: Among patients with atherosclerotic vascular disease who were receiving intensive statin therapy, the use of anacetrapib resulted in a lower incidence of major coronary events than the use of placebo. (Funded by Merck and others; Current Controlled Trials number, ISRCTN48678192 ; ClinicalTrials.gov number, NCT01252953 ; and EudraCT number, 2010-023467-18 .)

Off-site impacts of erosion: eutrophication as an example

v2006okMAAMYKMP

Matavfall i butik : Analys av samhällsförändringar

Syftet med detta projekt var att öka förståelsen för hur förändringar i samhället kommer till och kan påverka de nationella miljökvalitetsmålen. Studien fokuserar på den förändring som skett i svensk livsmedelshandel under det senaste decenniet i intresset för och fokus på matavfall/matsvinn som en viktig miljöfråga. Under den här tiden har frågan om matavfall gått från en icke-fråga till en fråga i rampljuset, både i samhället i stort och i livsmedelshandeln. Men hur gick det till? Vilka faktorer och aktörer gjorde förändringen möjlig? Vad har förändringen i fokus lett till i form av ändrade praktiker och avfallsnivåer? Kombinerade metoderFör att nå studiens övergripande syfte och besvara projektets forskningsfrågor har kvalitativa och kvantitativa metoder kombinerats. I studiens kvalitativa del gjordes en intervjustudie och en mediestudie. Intervjustudien utforskade olika aktörers upplevelse av vad som förändrats och hur detta gått till, genom intervjuer med experter och med utvalda butiker. Mediestudien undersökte hur stor frågan om matavfall från butiker varit i tryckt media över tid, och hur den beskrivits i olika typer av press vid olika tidpunkter. I studiens kvantitativa del användes avfallsdata från kommunala avfallsregister för att validera och mäta påverkan av detta förändrade fokus på matavfall, samt tajming och hastighet på förändringen. Våra resultat har sedan analyserats med grund i den litteraturstudie som gjordes inom ramen för projektet. Utöver forskningslitteratur har vi studerat och kartlagt viktiga initiativ och rapporter under det senaste decenniet. Många av våra slutsatser är gemensamma med slutsatserna i de två regeringsuppdrag som genomförts under denna tid.Ökad rapportering i media över tidMedieanalysen visar att rapporteringen kring matavfall/matsvinn ökat kraftigt i svensk media under den studerade perioden, både i branschmedia och i allmän dagspress. I den allmänna lokala median (landsortspress) har antalet träffar för ordet matsvinn ökat från 22 år 2008 till 720 träffar år 2017. Rapporteringens innehåll och fokus har förändrats och utvecklats över tid. Hårt generaliserat kan förändringen beskrivas som att rapporteringen utvecklats från att etablera matavfall/matsvinn som ett problem och resursslöseri genom publicering av statistik om dess omfattning (2008–2010) till ett stort miljö- och klimatproblem (2013) med fler ansvariga än endast konsumenter. Från 2016 och framåt framställs frågan om matavfall/matsvinn i butik mer som ett gemensamt problem genom hela kedjan, från producent till konsument såväl som för myndigheter och den politiska nivån. Rapporteringen över tid beskriver problemet och ger exempel på goda initiativ och lösningar. Sektorsspecifik media följer ungefär samma tematiska utveckling över tid som dagspressen, men problematiserar i större utsträckning om exempelvis ansvar i olika led i kedjan. Samverkande aktörer och faktorer lyfte fråganIntervjustudien visar på ett antal viktiga faktorer och nyckelaktörer som samverkade för att sätta fokus på frågan om matavfall i Sverige:• Mätningens roll för synliggörande av frågan• Formeringen av aktörsnätverk (SaMMa) som kunde arbeta gemensamt• Medias roll som nyckelaktör och nyckelstrategi i arbetet med frågan• Ökat fokus på miljö- och klimatfrågor generellt i samhället• Attitydförändring hos konsumenter och i branschen• Digitalisering som givit nya verktyg och arbetssättBåde struktur och person har betydelse för nivå av matavfall Det råder samsyn i intervjustudien om den grundläggande orsaken till matavfall: Matavfall är ett välfärdsproblem som uppstår på grund av att mat är för billigt. Intervjustudien visar på betydelsen av handelns attityder och praktiker för mängden matavfall i butik. Mycket av det som görs i butik har sitt ursprung i tankar om hur konsumenterna beter sig, och vad som genererar försäljning och inte. Olika butikschefer verkar göra mycket olika bedömningar av när svinnets storlek motiverar en minskning/förändring av utbud och sortiment. Butikschefens inställning till frågan är avgörande för vilket arbete med att minska matavfallet som bedrivs. Inköp/ beställning ses som en nyckelfaktor i sammanhanget att minska matavfall medan lagstiftning och regelverk i många fall ses som ett hinder. Datummärkning och reglerna kring information för icke färdigförpackad mat är exempel på områden som lyfts som problematiska. Incitament och prevention Ett intressant faktum som lyfts är att det i flera fall (särskilt när det gäller billiga varor som exempelvis bröd) kostar mer för butiker att genom arbetskrävande åtgärder försöka sälja ut varan, än vad det gör att slänga den. I andra fall är/uppfattas förebyggande arbete som lönsamt, och är något som många butiker arbetar aktivt med i olika utsträckning. Att undersöka hur incitament för hur minskat matavfall i butikssektorn kan förstärkas, för att öka preventivt arbete i butik, är en viktig framtida uppgift för ansvariga myndigheter. Intervjustudien visar att i de fall matavfallet används som resurs, till exempel till biogas eller till jäst- eller ströbrödstillverkning, finns tendenser att se matavfallet som ett mindre problem. Detta kan göra att incitamenten minskar för att förebygga uppkomsten av matavfallet i tidigare skeden. Vikten av hela kedjanI intervjustudien lyfts vikten av att se till hela livsmedelskedjan – från producent till konsument – när man tittar på hur matavfall kan motverkas. Hur affärsmodellen ser ut och påverkar samverkan och styrkeförhållanden mellan olika aktörer betraktas som en nyckelfråga i både butiks- och expertintervjuer.  Analysen av resultaten gör gällande att denna fråga är en av de viktigare att arbeta med framöver. Idag finns en tendens att framställa problemet som främst någon annans, i en annan del av kedjan. Kvantitativ studie – stora variationerStudien visar att det via kommunala avfallsregister i kommuner med viktbaserad avfallstaxa går att få fram data över mängd avfall som butiker genererar; utsorterat matavfall och restavfall. Det var dock svårigheter att ta fram uppgifter om totala mängder matavfall eftersom det kan finnas matavfall i restavfallet. Det finns också butiker som inte använder kommunal hämtning av matavfall och/eller restavfall. Kommunala avfallsregister ger därmed inte en total täckning av alla butiker. I vår studie var täckningen 14 av 40 butiker. Det visar hur svårt det är att ta fram data över matavfall och visar på behovet av andra datakällor, till exempel från butiker som registrerar matsvinn. Avfallsmängderna i de undersökta butikerna varierar mellan olika månader, mellan olika år, mellan olika avfallsslag (restavfall, matavfall och återvinningsbart) och för total mängd avfall mellan olika butiker. Avfallsdata gav ingen säker trend på grund av litet dataset och att matavfallets väg är mycket komplex med många aktörer, såväl kommunala som privata. De stora variationerna mellan butiker stärker den kvalitativa studiens resultat om butikschefernas betydelse för synen på, och arbetet med, att förebygga matavfall. Ett intressant resultat från avfallsdata är att för de fyra butiker som undersökts närmare i denna studie visar sig att de mindre butikerna genererar mindre avfall per kvadratmeter butiksyta jämfört med de större butikerna. Tidigare forskning har visat på det omvända för mängd matavfall. Huruvida butiksytan i sig påverkar avfallsgenereringen per kvadratmeter borde testas i en större kvantitativ studie. Fler butiker kan ansluta sig till separat matavfallsinsamlingProjektet visar att alla butiker inte använder sig av separat matavfallsinsamling, varken via kommunen eller annan privat aktör, trots att det erbjuds. Att se till att matavfallet tas om hand och blir biogas och/eller kompost är viktigt och blir obligatoriskt senast 2023 enligt det kommande reviderade avfallsdirektivet. Här kan kommuner och privata aktörer få fler att använda denna tjänst. Data från kommunala avfallsregister visar att vissa butiker är snabba att anpassa sig och använder kommunal matavfallsinsamling så snart den erbjuds.Lärdomar att ta med sig till andra områdenMedias roll som både katalysator, blåslampa och motivationsfaktor (god PR) bör inte underskattas i fallet med matavfallsfrågans förändring. Detta användes av de aktörer som ville påverka i frågan – ett tillvägagångssätt som förmodligen kan kopieras till andra områden. Betydelsen av data för synliggörande, opinionsbildning, och samverkande samhällsförändring i form av ökat miljöfokus i samhället som smörjmedel för uppmärksamhet/attitydförändring är förmodligen också överförbart till andra frågor.

Variability in patient characteristics and service provision of interdisciplinary pain rehabilitation : A study using the Swedish national quality registry for pain rehabilitation

OBJECTIVE: To describe the organization, content and dosage of interdisciplinary pain rehabilitation, and the differences in degree of severity of problems of patients admitted to clinical units reporting to a Swedish national quality pain registry, grouped according to unit size and possible affiliation with a university hospital. METHODS: Reports from 31 out of 39 clinical units in Sweden, on inclusion processes, organization, content and dosage of interdisciplinary pain rehabilitation, and patient-reported data from a Swedish national quality pain registry at assessment for interdisciplinary pain rehabilitation were analysed. RESULTS: the number of patients treated annually at each unit ranged from 3 to 340. In 17 units, teams comprised 5 professionals. Dosage of interdisciplinary pain rehabilitation ranged from 20-180 h per patient in total. Patients at the university-hospital units scored the highest levels of symptoms and lowest levels of health-related quality of life. Units used similar sets of inclusion criteria, and several treatments, such as education, self-training and psychological interventions, were used by most units. CONCLUSION: When interpreting outcome data from registries, aspects other than rehabilitation outcomes must be considered. The interpretation of outcomes from quality registries would be facilitated if data, in addition to assessments and patient-reported outcomes, also includes standardized descriptions of the reporting clinical units

T-cell transcriptomics from peripheral blood highlights differences between polymyositis and dermatomyositis patients

Abstract Background Polymyositis (PM) and dermatomyositis (DM) are two distinct subgroups of idiopathic inflammatory myopathies, a chronic inflammatory disorder clinically characterized by muscle weakness and inflammatory cell infiltrates in muscle tissue. In PM, a major component of inflammatory cell infiltrates is CD8+ T cells, whereas in DM, CD4+ T cells, plasmacytoid dendritic cells, and B cells predominate. In this study, with the aim to differentiate involvement of CD4+ and CD8+ T-cell subpopulations in myositis subgroups, we investigated transcriptomic profiles of T cells from peripheral blood of patients with myositis. Methods Total RNA was extracted from CD4+ T cells (PM = 8 and DM = 7) and CD8+ T cells (PM = 4 and DM = 5) that were isolated from peripheral blood mononuclear cells via positive selection using microbeads. Sequencing libraries were generated using the Illumina TruSeq Stranded Total RNA Kit and sequenced on an Illumina HiSeq 2500 platform, yielding about 50 million paired-end reads per sample. Differential gene expression analyses were conducted using DESeq2. Results In CD4+ T cells, only two genes, ANKRD55 and S100B, were expressed significantly higher in patients with PM than in patients with DM (false discovery rate [FDR] < 0.05, model adjusted for age, sex, HLA-DRB1 *03 status, and RNA integrity number [RIN]). On the contrary, in CD8+ T cells, 176 genes were differentially expressed in patients with PM compared with patients with DM. Of these, 44 genes were expressed significantly higher in CD8+ T cells from patients with PM, and 132 genes were expressed significantly higher in CD8+ T cells from patients with DM (FDR < 0.05, model adjusted for age, sex, and RIN). Gene Ontology analysis showed that genes differentially expressed in CD8+ T cells are involved in lymphocyte migration and regulation of T-cell differentiation. Conclusions Our data strongly suggest that CD8+ T cells represent a major divergence between PM and DM patients compared with CD4+ T cells. These alterations in the gene expression in T cells from PM and DM patients might advocate for distinct immune mechanisms in these subphenotypes of myositis

Serum levels of B-cell activating factor of the TNF family (BAFF) correlate with anti-Jo-1 autoantibodies levels and disease activity in patients with anti-Jo-1positive polymyositis and dermatomyositis

Abstract Background B-cell activating factor of the tumour necrosis factor family (BAFF) plays a role in autoantibody production and is elevated in dermatomyositis (DM) and anti-Jo-1-positive polymyositis (PM). We investigated the inter-relationships between serum levels of BAFF, anti-Jo-1 autoantibodies, and disease activity. Methods Serum levels of BAFF and anti-Jo-1 antibodies measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) were compared to levels of myoglobin, creatine kinase (CK), aminotransferases (alanine (ALT) and aspartate (AST)), C-reactive protein (CRP), and disease activity assessed by the Myositis Disease Activity Assessment Tool in 63 anti-Jo-1 antibody-positive DM/PM patients. Serial serum samples collected at 2 (46 cases) and 3–5 time points (23 cases) were included. Relationships between BAFF, anti-Jo-1, disease activity, CRP, and their longitudinal changes were evaluated using correlation analysis, multiple regression (MR), path analysis (PA), and hierarchical linear models (HLM). Results Cross-sectional assessment demonstrated significant correlations between the levels of BAFF and anti-Jo-1 antibodies which were associated with levels of CK, myoglobin, AST, and CRP, as well as multivariate associations between BAFF, anti-Jo-1 antibodies, and CK levels. PA revealed direct effects of anti-Jo-1 antibodies on CK (β = 0.41) and both direct (β = 0.42) and indirect (through anti-Jo-1 antibodies; β = 0.17) effects of BAFF on CK. Changes in levels of both BAFF and anti-Jo-1 between two time points (Δ) were associated with Δmyoglobin and Δaminotransferases and changes of BAFF correlated with ΔCK, Δcutaneous, Δmuscle, Δglobal, and Δskeletal disease activities. The longitudinal analysis showed a high intra-individual variability of serum levels of BAFF over time (97%) which could predict 79% of the variance in anti-Jo-1 levels. The anti-Jo-1 variability was explained by inter-individual differences (68%). The close longitudinal relationship between levels of BAFF, anti-Jo-1, and disease activity was supported by high proportions of their variance explained with serum levels of CK and CRP or pulmonary and muscle activities. Conclusion Our findings of associations between levels of BAFF and anti-Jo-1 antibodies in serum and myositis activity suggest a role of this cytokine in disease-specific autoantibody production as part of disease mechanisms, and support BAFF as a potential target for intervention in anti-Jo-1-positive myositis patients