Nouvelle voie d'accès palladocatalysée à des diènes 1,3-bis-exocycliques et des triènes 1,3,5 (étude de leur réactivité, approche de la synthèse du (+-)-dichroanal B)

Ce travail a consisté en la synthèse de diènes 1,3-bis-exocycliques et de triènes 1,3,5 au moyen d'une réaction palladocatalysée d'énynes conjugués porteurs de nucléophiles divers. L'utilisation de nucléophiles carbonés a permis d'obtenir des composés diéniques et triéniques en série cyclopentanique et cyclohexanique. L'extension à des hétéronucléophiles n'a pas été généralisable, le composé formé étant le produit de couplage entre la triple liaison et l'halogénure aromatique. Des cyclohexadiènes ont été obtenus à l'aide de réactions d'électrocyclisations thermiques des composés triéniques. Les diènes exocycliques peuvent être engagés dans des cycloadditions de Diels-Alder, l'utilisation des hautes pressions (16 kbar) a parfois été nécessaire. Ces composés ont également été engagés dans des réactions intramoléculaires de Friedel-Crafts pour conduire à des structures 4a-méthyltétrahydrofluorènes. Une approche de la synthèse du squelette du Dichroanal B est également décrite.LYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

La técarfarine (un nouvel anticoagulant antivitamine K)

L'héparine et les médicaments antivitamine K (AVK) sont utilisés depuis plus de 60 ans dans les pathologies thrombotiques. Ces molécules ont un rapport bénéfice / risque bien connu et sont indispensables ; cependant elles sont associées à un risque hémorragique élevé. Les anticoagulants sont, en effet, la première cause d'effets indésirables graves et les A VK sont, eux, la première cause d'hospitalisation pour iatrogénie médicamenteuse. C'est dans ce contexte que la técarfarine, un nouvel anticoagulant an ti vitamine K a été développé par les laboratoires AR Y x. En effet, la técarfarine, un analogue structural de la warfarine, présenterait de nombreux avantages vis-à-vis des anticoagulants existants. Elle est métabolisée par les estérases et non par les cytochromes P450, ce qui contourne les problèmes d'interactions alimentaires, médicamenteuses et génétiques liés au CYP450 Le premier objectif de ce travail est de caractériser l'estérase responsable de l'hydrolyse de la técarfarine afin de prédire au mieux cette réaction. Le second objectif de ce travail est d'évaluer la résistance induite par des mutations spontanées de VKORCl sur la técarfarine afin de comparer cette résistance à celle observée pour la warfarine, l'acénocoumarol et la fluindione. Nos résultats ont montrés une très forte implication des reins et du foie dans l'hydrolyse de la técarfarine, avec une implication quasi-exclusive d'ES4. En ce qui concerne les résistances génétiques aux AVK, la técarfarine n'apporte pas d'amélioration significative de l'efficacité anticoagulante dans la plupart des situations de résistance génétiqueLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

La técarfarine (un nouvel anticoagulant antivitamine K)

L'héparine et les médicaments antivitamine K (AVK) sont utilisés depuis plus de 60 ans dans les pathologies thrombotiques. Ces molécules ont un rapport bénéfice / risque bien connu et sont indispensables ; cependant elles sont associées à un risque hémorragique élevé. Les anticoagulants sont, en effet, la première cause d'effets indésirables graves et les A VK sont, eux, la première cause d'hospitalisation pour iatrogénie médicamenteuse. C'est dans ce contexte que la técarfarine, un nouvel anticoagulant an ti vitamine K a été développé par les laboratoires AR Y x. En effet, la técarfarine, un analogue structural de la warfarine, présenterait de nombreux avantages vis-à-vis des anticoagulants existants. Elle est métabolisée par les estérases et non par les cytochromes P450, ce qui contourne les problèmes d'interactions alimentaires, médicamenteuses et génétiques liés au CYP450 Le premier objectif de ce travail est de caractériser l'estérase responsable de l'hydrolyse de la técarfarine afin de prédire au mieux cette réaction. Le second objectif de ce travail est d'évaluer la résistance induite par des mutations spontanées de VKORCl sur la técarfarine afin de comparer cette résistance à celle observée pour la warfarine, l'acénocoumarol et la fluindione. Nos résultats ont montrés une très forte implication des reins et du foie dans l'hydrolyse de la técarfarine, avec une implication quasi-exclusive d'ES4. En ce qui concerne les résistances génétiques aux AVK, la técarfarine n'apporte pas d'amélioration significative de l'efficacité anticoagulante dans la plupart des situations de résistance génétiqueLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Truncated Cinchona alkaloids as catalysts in enantioselective monobenzoylation of meso-1,2-diols

Readily synthesised quincorine and quincoridine derived chiral diamines efficiently catalyse the asymmetric monobenzoylation of cyclic and acyclic meso-1,2-diols

Desymmetrization of a meso-diol complex derived from [Cr(CO)3(η6-5,8-naphthoquinone)]: use of new diamine acylation catalysts

[Cr(CO)3(naphthoquinone)](1), prepared in a three-step sequence starting from 1,4-dihydroxynaphthalene, was reduced to the corresponding meso-dihydronaphthalene syn-diol complex and the latter was desymmetrized to give the mono-acyl complex with 99% ee via asymmetric acylation catalyzed by the two new and easily accessed chiral diamines 7 and 8

In Search of Small Molecule Inhibitors Targeting the Flexible CK2 Subunit Interface

Protein kinase CK2 is a tetrameric holoenzyme composed of two catalytic (α and/or α’) subunits and two regulatory (β) subunits. Crystallographic data paired with fluorescence imaging techniques have suggested that the formation of the CK2 holoenzyme complex within cells is a dynamic process. Although the monomeric CK2α subunit is endowed with a constitutive catalytic activity, many of the plethora of CK2 substrates are exclusively phosphorylated by the CK2 holoenzyme. This means that the spatial and high affinity interaction between CK2α and CK2β subunits is critically important and that its disruption may provide a powerful and selective way to block the phosphorylation of substrates requiring the presence of CK2β. In search of compounds inhibiting this critical protein–protein interaction, we previously designed an active cyclic peptide (Pc) derived from the CK2β carboxy-terminal domain that can efficiently antagonize the CK2 subunit interaction. To understand the functional significance of this interaction, we generated cell-permeable versions of Pc, exploring its molecular mechanisms of action and the perturbations of the signaling pathways that it induces in intact cells. The identification of small molecules inhibitors of this critical interaction may represent the first-choice approach to manipulate CK2 in an unconventional way

Fragment Linking Strategies for Structure-Based Drug Design

International audienceFragment-based drug discovery is a strategy widely used in both academia and pharmaceutical companies to generate small-molecule protein inhibitors and drug candidates. Among the approaches reported in the literature (growing, linking, and merging), the linking approach theoretically offers the opportunity to rapidly gain in binding energy. Nevertheless, this approach is poorly represented when considering the compounds currently in clinical trials. Here, we report an exhaustive view of the cases published so far in the literature, together with the methods used to identify the two initial fragments either simultaneously or successively. We review the different types of linkers published and discuss how these linkers are designed to obtain the lead compound. Mixing merging and linking methods, where the linker is duplicated from a known inhibitor, appears as an interesting strategy. To reach superadditivity, we propose to grow one of the fragments in order to minimize the distance between the two binders and then link the resulting compounds using flexible alkyl-derived linkers

Tetrahydronaphthalene-1,4-dione and its Chromiumtricarbonyl Complex

The article gives a brief outline of the rediscovery of tetrahydronaphthalene-1,4-dione, a stable tautomer which has been known for over half a century but has not been applied in synthesis. Desymmetrization is readily achieved via enantioselective reduction. Synthetic potential apart, the dione and its chromiumtricarbonyl complex are of theoretical interest. Thus, whereas dihydroxynaphthalene requires quite harsh conditions and leads to a 1:1 mixture of the two tautomers, the chromiumtricarbonyl complex of dihydroxynaphthalene tautomerizes under very mild conditions to the tetrahydronaphthalene-1,4-dione complex. An earlier literature report showed that in trifluoroacetic acid, the dione tautomer is present exclusively. This has now been used to isolate multigram quantities of the compound

Poster : Préparation hospitalière de collyres à la ciclosporine ? Rationalisation galénique et pharmacotechnique

Introduction La ciclosporine est un composé peptidique cyclique lipophile aux propriétés immunosuppressives. Elle est utilisée en ophtalmologie sous forme de collyre (0,05% à 2%) pour traiter divers types de kératites et kératoconjonctivites ainsi que dans les kératoplasties à haut risque de rejet. Objectifs La préparation de collyre impose une étape de stérilisation qui jusqu'à maintenant était réalisée par filtration stérilisant rendue difficile par la nature lipophile du solvant (i.e. huile de ricin vierge). Le collyre de ciclosporine à 2% plus particulièrement doit être réalisé à partir d'une suspension buvable commerciale de ciclosporine, non stérile, seule forme disponible suffisamment peu concentrée en éthanol pour ne pas induire une toxicité oculaire