Active Learning of Continuous-time Bayesian Networks through Interventions

We consider the problem of learning structures and parameters of Continuous-time Bayesian Networks (CTBNs) from time-course data under minimal experimental resources. In practice, the cost of generating experimental data poses a bottleneck, especially in the natural and social sciences. A popular approach to overcome this is Bayesian optimal experimental design (BOED). However, BOED becomes infeasible in high-dimensional settings, as it involves integration over all possible experimental outcomes. We propose a novel criterion for experimental design based on a variational approximation of the expected information gain. We show that for CTBNs, a semi-analytical expression for this criterion can be calculated for structure and parameter learning. By doing so, we can replace sampling over experimental outcomes by solving the CTBNs master-equation, for which scalable approximations exist. This alleviates the computational burden of sampling possible experimental outcomes in high-dimensions. We employ this framework in order to recommend interventional sequences. In this context, we extend the CTBN model to conditional CTBNs in order to incorporate interventions. We demonstrate the performance of our criterion on synthetic and real-world data.Comment: Accepted at ICML202

Wort und Wissen - Ein ethnographischer Einblick in die Auslegung biblischer Schöpfungslehre

Die moderne Gegenwartskultur hat den vermeintlichen Widerspruch zwischen Glaube und Naturwissenschaft längst überwunden. Von dieser Prämisse wird meist generell ausgegangen, nicht zuletzt seit der Epoche der Aufklärung. Doch handelt es sich dabei um ein Konfliktfeld, das bis heute kontrovers diskutiert wird – nicht erst seit den letzten Jahren, in denen Kreationismus und Intelligent Design verstärkt medial thematisiert wurden. Hierbei spielt die Dichotomie zwischen Schöpfung und Evolution eine besondere Rolle. In dieser Online-Publikation geht es darum einen Einblick in die biblische Schöpfungslehre und den Verein Wort und Wissen zu gewinnen. Dieser stellt den wohl wichtigsten und aktivsten deutschsprachigen Zusammenschluss evangelikaler Christen dar, der sich evolutionskritisch positioniert und in der Bibel eine historisch valide Quelle sieht, die auch für die Naturwissenschaften grundlegend seien könne

Transkranielle Sonographie bei Risikopatienten für die Parkinson-Erkrankung

Die TCS nimmt nun seit über 20 Jahren eine zunehmend wichtige, unterstützende Rolle bei sowohl der Diagnostik als auch der Früherkennung der Parkinsonerkrankung ein. Besonders die SN-Hyperechogenität hat sich als Risikofaktor zunehmend etabliert. Im Rahmen der ersten Runde der TREND-Studie wurden insgesamt 715 Probanden im Alter von 50 bis 80 Jahren per TCS an den Standorten Tübingen und Stuttgart untersucht, die entweder ohne Risikofaktoren für eine Parkinsonerkrankung waren oder die bereits etablierte Prodromalmarker wie Hyposmie, Depression und REM-Schlaf-Verhaltensstörung aufwiesen. Der Fokus lag dabei auf den TCS-Maßen SN-Echogenität, Status (durchgängig, unterbrochen, nicht vorhanden) und Echogenität der Hirnstammraphe und dem Diameter des 3. Ventrikels bzw. der Weite der Seitenventrikel. Männliche Probanden wiesen signifikant häufiger (p=0,028) das Kriterium SN+ mindestens einseitig auf (Fläche der Substantia nigra >0,24 cm²). Es zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen Alter und Größe der Fläche der SN. Die SN-Echogenität zeigte beim Vergleich zwischen den Kohorten und der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede, auch gab es keine erhöhte Anzahl von Probanden mit SN+ bei allen Kohorten mit Risikofaktoren. Bei den Ventrikeln zeigten sich eine altersabhängige Zunahme der Weiten der Ventrikel und das Auftreten von weiteren Ventrikel bei Individuen mit Hyposmie. Individuen mit Depression und/oder Hyposmie wiesen signifikant häufiger eine hypoechogene Hirnstammraphe auf. Die beiden verschiedenen Methoden zur Bestimmung von Echogenität und Status der Raphe kommen zu ähnlichen Ergebnissen, struktureller Schaden und Hypoechogenität scheinen miteinander einher zu gehen, wobei die Bestimmung der Echogenität etwas präzisere Ergebnisse lieferte und auch gängigere wissenschaftliche Praxis ist. Zwischen den Standorten Tübingen und Stuttgart gab es Unterschiede bei den planimetrisch erhobenen Werten der Fläche der SN, die am ehesten auf einen technischen Fehler zurückzuführen sind. Der Versuch einer statistischen „Bereinigung“ des Fehlers mittels z-Wert-Standardisierung brachte jedoch keine anderen Ergebnisse im Hinblick auf die Korrelation der SN-Echogenität mit den demographischen und klinischen Parametern. Hinsichtlich der Echogenität der SN beschrieben andere Autoren bereits ein gehäuftes Auftreten bei Männern und einer Größenzunahme der SN im Alter. Jedoch fand sich auch bei den drei untersuchten Symptomen in anderen Arbeiten ein gehäuftes Auftreten von SN+, bzw. eine höhere Echogenität. Der Zusammenhang von Ventrikelweite mit dem Alter findet sich auch in anderen wissenschaftlichen Veröffentlichungen. Auch ein Zusammenhang der zwischen Hypoechogenität der Hirnstammraphe mit Depression ist vielfach vorbeschrieben. Es gibt allerdings bislang kaum Daten zu den Ergebnissen, dass die Individuen mit Hyposmie zum einen signifikant weitere Ventrikel aufwiesen und zum anderen mit einer Hypoechogenität der Raphe assoziiert waren. Die Gründe für die negativen Ergebnisse bezüglich der hypothetisierten SN-Hyperechogenität bei Risikopersonen liegen wohl vielschichtig. Neben den erwähnten technischen Problemen könnten Fehler bei der Zuordnung der Kohorten eine Rolle spielen. Nicht auszuschließen sind auch Fehler bei den Untersuchern oder bei der elektronischen Eingabe der Daten. Da die TREND-Studie longitudinal angelegt ist und alle zwei Jahre follow-up Untersuchungen durchgeführt werden, wird sich zeigen ob, vielleicht auch im Rahmen neuer Methoden und Technik (z.B: 3D-Sonografie), die Ergebnisse hinsichtlich der SN-Echogenität sich so bestätigen. Insgesamt kann die Studie dazu beitragen, Konzepte zu entwickeln, Risikopatienten für eine Parkinsonerkrankung präziser zu identifizieren und auf die lange Sicht Grundlage für mögliche therapeutische Frühinterventionen sein

The Catalase KatA Contributes to Microaerophilic H2O2 Priming to Acquire an Improved Oxidative Stress Resistance in Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus has to cope with oxidative stress during infections. In this study, S. aureus was found to be resistant to 100 mM H2O2 during aerobic growth. While KatA was essential for this high aerobic H2O2 resistance, the peroxiredoxin AhpC contributed to detoxification of 0.4 mM H2O2 in the absence of KatA. In addition, the peroxiredoxins AhpC, Tpx and Bcp were found to be required for detoxification of cumene hydroperoxide (CHP). The high H2O2 tolerance of aerobic S. aureus cells was associated with priming by endogenous H2O2 levels, which was supported by an oxidative shift of the bacillithiol redox potential to −291 mV compared to −310 mV in microaerophilic cells. In contrast, S. aureus could be primed by sub-lethal doses of 100 µM H2O2 during microaerophilic growth to acquire an improved resistance towards the otherwise lethal triggering stimulus of 10 mM H2O2. This microaerophilic priming was dependent on increased KatA activity, whereas aerobic cells showed constitutive high KatA activity. Thus, KatA contributes to the high H2O2 resistance of aerobic cells and to microaerophilic H2O2 priming in order to survive the subsequent lethal triggering doses of H2O2, allowing the adaptation of S. aureus under infections to different oxygen environments

Application of genetically encoded redox biosensors to measure dynamic changes in the glutathione, bacillithiol and mycothiol redox potentials in pathogenic bacteria

Gram-negative bacteria utilize glutathione (GSH) as their major LMW thiol. However, most Gram-positive bacteria do not encode enzymes for GSH biosynthesis and produce instead alternative LMW thiols, such as bacillithiol (BSH) and mycothiol (MSH). BSH is utilized by Firmicutes and MSH is the major LMW thiol of Actinomycetes. LMW thiols are required to maintain the reduced state of the cytoplasm, but are also involved in virulence mechanisms in human pathogens, such as Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pneumoniae, Salmonella enterica subsp. Typhimurium and Listeria monocytogenes. Infection conditions often cause perturbations of the intrabacterial redox balance in pathogens, which is further affected under antibiotics treatments. During the last years, novel glutaredoxin-fused roGFP2 biosensors have been engineered in many eukaryotic organisms, including parasites, yeast, plants and human cells for dynamic live-imaging of the GSH redox potential in different compartments. Likewise bacterial roGFP2-based biosensors are now available to measure the dynamic changes in the GSH, BSH and MSH redox potentials in model and pathogenic Gram-negative and Gram-positive bacteria. In this review, we present an overview of novel functions of the bacterial LMW thiols GSH, MSH and BSH in pathogenic bacteria in virulence regulation. Moreover, recent results about the application of genetically encoded redox biosensors are summarized to study the mechanisms of host-pathogen interactions, persistence and antibiotics resistance. In particularly, we highlight recent biosensor results on the redox changes in the intracellular food-borne pathogen Salmonella Typhimurium as well as in the Gram-positive pathogens S. aureus and M. tuberculosis during infection conditions and under antibiotics treatments. These studies established a link between ROS and antibiotics resistance with the intracellular LMW thiol-redox potential. Future applications should be directed to compare the redox potentials among different clinical isolates of these pathogens in relation to their antibiotics resistance and to screen for new ROS-producing drugs as promising strategy to combat antimicrobial resistance

Thiol-based redox switches in the major pathogen Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus is a major human pathogen, which encounters reactive oxygen, nitrogen, chlorine, electrophile and sulfur species (ROS, RNS, RCS, RES and RSS) by the host immune system, during cellular metabolism or antibiotics treatments. To defend against redox active species and antibiotics, S. aureus is equipped with redox sensing regulators that often use thiol switches to control the expression of specific detoxification pathways. In addition, the maintenance of the redox balance is crucial for survival of S. aureus under redox stress during infections, which is accomplished by the low molecular weight (LMW) thiol bacillithiol (BSH) and the associated bacilliredoxin (Brx)/BSH/bacillithiol disulfide reductase (YpdA)/NADPH pathway. Here, we present an overview of thiol-based redox sensors, its associated enzymatic detoxification systems and BSH-related regulatory mechanisms in S. aureus, which are important for the defense under redox stress conditions. Application of the novel Brx-roGFP2 biosensor provides new insights on the impact of these systems on the BSH redox potential. These thiol switches of S. aureus function in protection against redox active desinfectants and antimicrobials, including HOCl, the AGXX (R) antimicrobial surface coating, allicin from garlic and the naphthoquinone lapachol. Thus, thiol switches could be novel drug targets for the development of alternative redox-based therapies to combat multi-drug resistant S. aureus isolates

Active Learning of Continuous-time Bayesian Networks through Interventions

We consider the problem of learning structures and parameters of Continuous-time Bayesian Networks (CTBNs) from time-course data under minimal experimental resources. In practice, the cost of generating experimental data poses a bottleneck, especially in the natural and social sciences. A popular approach to overcome this is Bayesian optimal experimental design (BOED). However, BOED becomes infeasible in high-dimensional settings, as it involves integration over all possible experimental outcomes. We propose a novel criterion for experimental design based on a variational approximation of the expected information gain. We show that for CTBNs, a semi-analytical expression for this criterion can be calculated for structure and parameter learning. By doing so, we can replace sampling over experimental outcomes by solving the CTBNs master-equation, for which scalable approximations exist. This alleviates the computational burden of sampling possible experimental outcomes in high-dimensions. We employ this framework to recommend interventional sequences. In this context, we extend the CTBN model to conditional CTBNs to incorporate interventions. We demonstrate the performance of our criterion on synthetic and real-world data