Transposition of a triphosgene-based process for pharmaceutical development: from mg·h-1 to kg·h-1 of an unsymmetrical urea

A two reaction synthesis of a urea, using triphosgene, was studied. The objective was to transpose the process from laboratory scale to pre-industrial plant. The whole study was performed in a continuous process, adapting the characteristic dimensions and length of the reactor. In this paper, the development of the process is presented, and the choices about safety and operating conditions constraints are discussed. The final operation allows a 70% global yield in a 7 week study. Furthermore, the use of microreactors not only permits an exhaustive study of the process operating parameters, but also provides feedback on the developed chemistry itself. The results obtained are a demonstration of the use of continuous processes in small scale reactors for complex molecule development. The mg·h-1 to kg·h-1 is a key transposition in the pharmaceutical industries project development, as it can help to accelerate the first lot production used in toxicological or pre-clinic stages

Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker initiation on organ support-free days in patients hospitalized with COVID-19

IMPORTANCE Overactivation of the renin-angiotensin system (RAS) may contribute to poor clinical outcomes in patients with COVID-19. Objective To determine whether angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor or angiotensin receptor blocker (ARB) initiation improves outcomes in patients hospitalized for COVID-19. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS In an ongoing, adaptive platform randomized clinical trial, 721 critically ill and 58 non–critically ill hospitalized adults were randomized to receive an RAS inhibitor or control between March 16, 2021, and February 25, 2022, at 69 sites in 7 countries (final follow-up on June 1, 2022). INTERVENTIONS Patients were randomized to receive open-label initiation of an ACE inhibitor (n = 257), ARB (n = 248), ARB in combination with DMX-200 (a chemokine receptor-2 inhibitor; n = 10), or no RAS inhibitor (control; n = 264) for up to 10 days. MAIN OUTCOMES AND MEASURES The primary outcome was organ support–free days, a composite of hospital survival and days alive without cardiovascular or respiratory organ support through 21 days. The primary analysis was a bayesian cumulative logistic model. Odds ratios (ORs) greater than 1 represent improved outcomes. RESULTS On February 25, 2022, enrollment was discontinued due to safety concerns. Among 679 critically ill patients with available primary outcome data, the median age was 56 years and 239 participants (35.2%) were women. Median (IQR) organ support–free days among critically ill patients was 10 (–1 to 16) in the ACE inhibitor group (n = 231), 8 (–1 to 17) in the ARB group (n = 217), and 12 (0 to 17) in the control group (n = 231) (median adjusted odds ratios of 0.77 [95% bayesian credible interval, 0.58-1.06] for improvement for ACE inhibitor and 0.76 [95% credible interval, 0.56-1.05] for ARB compared with control). The posterior probabilities that ACE inhibitors and ARBs worsened organ support–free days compared with control were 94.9% and 95.4%, respectively. Hospital survival occurred in 166 of 231 critically ill participants (71.9%) in the ACE inhibitor group, 152 of 217 (70.0%) in the ARB group, and 182 of 231 (78.8%) in the control group (posterior probabilities that ACE inhibitor and ARB worsened hospital survival compared with control were 95.3% and 98.1%, respectively). CONCLUSIONS AND RELEVANCE In this trial, among critically ill adults with COVID-19, initiation of an ACE inhibitor or ARB did not improve, and likely worsened, clinical outcomes. TRIAL REGISTRATION ClinicalTrials.gov Identifier: NCT0273570

: Service, expertise and archaeometry: the state of a collegial reflection

International audienceFollowing a thematic day on “Service and expertise through archaeological and conservation sciences” organised by the CAI-RN network (Competences Archéométriques Interdisciplinaires - Réseau National, MITI CNRS), the members of the Steering Committee of the CAI-RN network who took part in this workshop wished to bring together and clarify in this text a certain number of the points raised during the discussion. In particular, it gives a brief definition of the terms ‘service’ and ‘expertise’ and presents the different types of structures linked to the archaeometric community and carrying out these activities. This proposal for an initial analysis of the current situation also suggests a number of thought-provoking impulses.Suite à une journée thématique « Service et expertise par les sciences archéologiques et de la conservation » organisée par le réseau CAI-RN (Compétences Archéométriques Interdisciplinaires – Réseau National, MITI CNRS) les membres du Comité de Pilotage du réseau CAI-RN ayant participé à cette journée ont souhaité rassembler et clarifier dans ce texte un certain nombre des points évoqués lors des discussions. Ceci en donnant notamment une brève définition des termes « service » et « expertise » et en présentant les différents types de structures liées à la communauté archéométrique et réalisant ces activités. Cette proposition d’une première analyse de la situation actuelle propose aussi quelques pistes de réflexion

La géoarchéologie française au xxie siècle

La géoarchéologie s’impose aujourd’hui comme une composante majeure de la compréhension des interactions complexes Sociétés-Environnement sur le temps long. Cet ouvrage, le premier du genre, dresse un bilan des recherches géoarchéologiques conduites dans les universités, au CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique), à l’INRAP (Institut National de Recherches Archéologiques Préventives) et dans les SRA (Services Régionaux de l’Archéologie) depuis trente ans. Les cinq parties de l’ouvrage étayent l’ensemble des champs d’application de la géoarchéologie française : « Paléoenvironnements, biogéographie et paysages » ; « Les hydrosystèmes fluviaux, entre climat et anthropisation » ; « Alluvionnement, peuplement, stratégies et formes d’adaptation » ; « Ressources en eau, risque et aménagement » ; « De la mobilité du trait de côte à la contrainte portuaire ». Une attention particulière est accordée aux attendus épistémologiques, aux concepts et aux méthodes d’investigation sur le « terrain » de la géoarchéologie moderne, par essence interdisciplinaire. Les sites archéologiques sont étudiés dans des contextes environnementaux variés : fluvial, deltaïque et littoral, zones humides, îles et environnements urbains. Chaque « grand chantier » présenté, qu’il se situe en France ou à l’étranger (Albanie, Égypte, Grèce, Italie, Luxembourg, Mali, Maroc, Turquie), fait état des dernières découvertes, des méthodes les plus pertinentes, des synthèses les plus à jour, des hypothèses les plus solides sur les interactions spécifiques entre l’Homme et son environnement depuis des milliers d’années. Conçu à partir d’une pratique forte du terrain, de l’enseignement et de la diffusion scientifique, ce livre s’adresse à un large public : enseignants, chercheurs, étudiants L-M-D, archéologie préventive, conservatoires du patrimoine, musées archéologiques, grand public curieux de connaissances pluridisciplinaires de son patrimoine archéologique replacé dans son contexte environnemental. L’étudiant y trouvera un véritable support de cours dispensés à l’Université et dans les écoles d’urbanisme, d’architecture et de paysage, le chercheur disposera d’un ouvrage exhaustif mettant en exergue des méthodes choisies et transposables à ses propres sites d’étude. L’ouvrage fait également valoir un engagement théorique, des choix d’approche et une perspective débouchant sur une meilleure connaissance de nos « patrimoines territoriaux », désormais pris en compte dans toute démarche d’aménagement (archéologie préventive). Cette connaissance est devenue « l’incontournable » du géographe, de l’urbaniste, de l’architecte, du paysagiste, du responsable de projet d’aménagement

De l’âge du Bronze à l’âge du Fer en France et en Europe occidentale (Xe-VIIe siècle av. J.-C.)

Les actes du XXXe colloque de l’Association Française pour l’Étude de l’Âge du Fer (A.F.E.A.F.) - Saint-Romain-en-Gal, 2006 - rassemblent en un seul volume les 16 communications du thème régional et les 28 du thème spécialisé, co-organisé avec l’Association pour la Promotion des Recherches sur l’âge du Bronze (A.P.R.A.B.). La question du territoire est la trame de fond de la partie régionale, suscitée par le dynamisme et les résultats de l’archéologie à Lyon et dans la région (du Mâconnais à la Loire et aux Alpes). Cette question est abordée par l’examen des sources écrites, d’utiles synthèses et la présentation de sites remarquables, en contexte d’habitat ou funéraire. L’enjeu du thème spécialisé était s’éclaircir la difficile question du passage de l’âge du Bronze à l’âge du Fer. Comment cerner les signes du changement, l’expliquer, en saisir le moment ? La plupart des auteurs ont choisi une fourchette chronologique large et se sont placés dans l’optique d’une évolution d’ordre endogène. Le critère du métal n’apparaît pas comme le plus pertinent. La fragmentation des faciès céramiques, la rupture de l’unité culturelle prévalant entre le XIIe et le VIIe siècles, des comportements nouveaux constatés dans les habitats et les pratiques funéraires : la situation est contrastée dans une Europe étudiée ici avec des exemples allant de l’Espagne à l’Italie, de la Grande-Bretagne à la Bohême.So dynamic was archaeology in Lyon and its surrounding region (Macon, the Loire Country and the Alps), that focus was kept on regional topics and that the question of «territory» was kept as the main line of research. The question has been tackled from many angles: written sources, enlightening summaries and synthetized works, presentation of quite remarkable sites, whether settlement sites or burial sites. The whole point was to shed light on the transitional phase between the Bronze Age and the Iron Age. What are the signs of a change, how to explain them, how to pinpoint them? Most scientists have led their research on a fairly large time span, always in the perspective of an endogenous evolution. The metal criterion do not come up as the most relevant factor anymore. Differenciation in pottery groups and disruption in the cultural cohesion prevail between the XIIthand the VIIth centuries. New practices arise in settlement patterns as well as funeral rites: the situation in Europe here under study, is richly contrasted and documented with case studies coming from a zone spreading from Spain to Italy, from Great Britain to Bohemia. The records of the 30th «A.F.E.A.F., Association Française pour l’Étude de l’Âge du Fer» ’symposium - Saint-Romain en Gal, 2006 - gather in one single volume the 16 papers on regional issues, as well as 28 papers on more specific issues, organized in collaboration with the Association pour la Promotion des Recherches sur l’âge du Bronze (A.P.R.A.B.)

High-Dose Dexamethasone and Oxygen Support Strategies in Intensive Care Unit Patients With Severe COVID-19 Acute Hypoxemic Respiratory Failure

International audienc