New photochemical cross coupling reactions to prepare carboxylic anhydrides from aldehydes and alcohols

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Anhydrides are important organic compounds, applied in pharmaceutical sciences to a number of processes during drug production and synthesis of peptides. Furthermore, these compounds have been displaying an increasing interest and applicability in the development of new drug delivery systems. Thus, it is important to find an effective method for the synthesis of anhydrides, that is both green and economic. In this work, a metal-free oxidative cross-coupling process for the synthesis of anhydrides from aldehydes or benzylic alcohols is presented. The aldehydes or alcohols were oxidized in situ into their corresponding acyl chlorides, using the sun light as an activator. The acyl chloride was then reacted with the corresponding carboxylic acid, in the presence of triethylamine to give the desired anhydride. All reagents applied in this method are green and readily available and are used in an optimal stoichiometric ratio. Using aldehydes, it was possible to obtain a number of aromatic and aliphatic symmetric anhydrides, in good yields. Regarding the use of alcohols, this study focused on determining the optimal reaction conditions and afterwards it was possible to obtain one product in good yield. The method has a general applicability, being a selective, economical and green alternative for the synthesis of anhydrides.Os anidridos são compostos orgânicos, bastante utilizados pela sua maior reatividade, comparativamente à dos ácidos carboxílicos, estando presentes em vários tipos de reações, tais como condensação, esterificação, entre outras. No setor farmacêutico, estes compostos apresentam diversas aplicações, em múltiplos processos da produção de fármacos e síntese de péptidos. Uma área em que o seu interesse tem, também, crescido ultimamente é no desenvolvimento de novos sistemas de libertação de fármacos. Tendo em conta a sua importância e aplicação, vários métodos de síntese destes compostos têm sido desenvolvidos ao longo dos anos, com o objetivo de chegar a uma alternativa eficiente e económica, que possa ser aplicada a um largo espetro de reagentes. Os métodos clássicos para a síntese de anidridos envolvem o tratamento de ácidos carboxílicos com um agente acilante. Este último vai ativar o grupo carbonilo, permitindo o ataque por outros nucleófilos. É comum que se utilizem cloretos de acilo como reagentes primários desta reação. Uma alternativa a este processo é a combinação de ácidos carboxílicos com um forte agente desidratante. No entanto, os processos acima mencionados apresentam algumas desvantagens, tais como o emprego de reagentes tóxicos e/ou caros e a necessidade de decorrerem em condições extremas e utilizarem agentes catalisadores. Para além disso, os seus rendimentos são baixos e os produtos obtidos apresentam uma elevada instabilidade, sendo necessário um processamento dos produtos que pode ser extenso. Todas estas características limitam a sua aplicabilidade em processos de larga escala e têm levado à busca pelo desenvolvimento de novos métodos. Como forma de ultrapassar as limitações referidas, têm surgido várias metodologias inovadoras, que incluem o uso de catalisadores metálicos ou de reações fotoredox com luz visível. Atualmente, uma alternativa que está a ganhar cada vez mais destaque prende-se com a substituição dos ácidos carboxílicos e derivados como reagentes primários por aldeídos e álcoois, pela sua maior disponibilidade. Vários métodos têm sido propostos nesta linha de procedimento, podendo ou não recorrer a metais catalisadores. No entanto apresentam algumas desvantagens, tais como o baixo número de produtos obtidos, uma vez que apenas um determinado espetro de aldeídos aromáticos é compatível com este processo de síntese. Os rendimentos obtidos não são, também, tão elevados quanto o desejável. Neste trabalho, é proposto um novo procedimento para a síntese de anidridos a partir de aldeídos e álcoois, utilizando a radiação solar como catalisador. O método em questão foi baseado em estudos anteriores e está dividido em dois passos sequenciais, sendo iniciado pela oxidação do aldeído ou do álcool através do ácido tricloroisocianúrico, em diclorometano e à temperatura ambiente. Após a ativação pela luz solar, é possível obter um cloreto de acilo no final do primeiro passo. De seguida, procede-se à adição do ácido carboxílico correspondente e de trietilamina a 0 ºC, o que leva à síntese do anidrido simétrico com bom rendimento. Apesar de nos estudos anteriores ainda não se ter estabelecido o mecanismo pelo qual se rege a reação, é feita uma proposta neste trabalho. Assim, sugere-se que o processo se inicie com a conversão do aldeído num cloreto de acilo, através da oxidação pelo TCCA, que segue um mecanismo radicalar catalisado pela luz solar. No segundo passo da reação, dá-se o ataque nucleofílico do cloreto de acilo pelo ácido carboxílico, previamente ativado pela trietilamina. No caso dos álcoois, supõe-se que o mecanismo seja o mesmo que o proposto para os aldeídos, sendo necessário a conversão prévia do álcool primário num aldeído, pela formação de um hipoclorito. O estudo iniciou-se com a utilização de aldeídos como reagentes primários, aplicando as condições ótimas de reação, determinadas num estudo simultâneo. Foram utilizados vários tipos de aldeídos, tanto aromáticos como alifáticos, de forma a determinar-se o campo de aplicação do método. Relativamente à utilização de aldeídos aromáticos, estes permitiram a obtenção de anidridos simétricos com bons rendimentos, especialmente recorrendo a aldeídos com substituintes eletrodadores. No entanto, foram também obtidos bons resultados com substituintes eletrofílicos, à exceção do 4-nitrobenzaldeído e 4-cianobenzaldeído, devido à pouca reatividade destes compostos, e do 4-trifluorometillbenzaldeído. Os maus resultados deste último deveram-se a falhas no procedimento. Quanto à utilização de álcoois como reagentes primários, o ponto de partida foi a determinação das condições ótimas da reação, de modo a estabelecer o tempo de reação e a quantidade de TCCA e solvente utilizados no primeiro passo, bem como a quantidade de trietilamina e a utilização de ácido carboxílico ou de água para a realização do segundo passo. Depois de determinadas as melhores condições, estas foram aplicadas à síntese de anidridos, tendo sido possível obter um produto, com bom rendimento. No entanto, o tempo do estudo foi limitado, pelo que se devem proceder a investigações futuras. Tendo em conta os resultados, este estudo apresenta-se como uma boa alternativa aos atuais procedimentos de produção de anidridos, sendo um método bastante seletivo que evita a formação de produtos secundários. Para além disso, é também um método bastante económico, uma vez que utiliza uma razão estequiométrica ótima de reagentes, evitando o seu uso em excesso. Os reagentes utilizados foram escolhidos pelas suas características ecológicas e económicas, sendo compostos facilmente disponíveis e vantajosos a baixo custo

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Visual strategies used during the performance of an obstacle course

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