‘Low-salt’ bread as an important component of a pragmatic reduced-salt diet for lowering blood pressure in adults with elevated blood pressure

Reformulation of bread in terms of salt content remains an important measure to help achieve a reduction in salt intake in the population and for the prevention of hypertension and elevated blood pressure (BP). Our fundamental studies on the reduction of salt on dough and bread characteristics showed that wheat breads produced with 0.3 g salt/100 g (“low-salt”) were found to be comparable quality to that produced with the typical level of salt (1.2%). This food-based intervention trial examined, using a 5 week cross-over design, the potential for inclusion of “low-salt” bread as part of a pragmatic reduced-salt diet on BP, markers of bone metabolism, and plasma lipids in 97 adults with slightly to moderately elevated BP. Assuming all sodium from dietary intake was excreted through the urine, the intake of salt decreased by 1.7 g/day, on average, during the reduced-salt dietary period. Systolic BP was significantly lower (by 3.3 mmHg on average; p 0.12, in all cases) in any of the urinary- or serum-based biochemical indices of calcium or bone metabolism or in plasma lipids between the two periods. In conclusion, a modest reduction in dietary salt intake, in which the use of “low-salt” (i.e., 0.3 g/100g) bread played a key role along with dietary advice, and led to a significant, and clinically meaningful, decrease in systolic, but not diastolic, BP in adults with mildly to moderately elevated BP

Study of pharmacokinetic parameters and the hematological toxicity of CDK4/6 inhibitors in locally advanced or metastatic breast cancers

Les inhibiteurs des CDK4/6, palbociclib et ribociclib, en association à l’hormonothérapie représentent le traitement standard de première ligne des cancers du sein RH+/HER2- localement avancés ou métastatiques. Les études de phase 3 ont mis en évidence des toxicités hématologiques de type neutropénie de haut grade (G3-G4) chez 55% des patientes dès le premier cycle de traitement. Ce type de toxicité nécessite un suivi biologique rapproché pouvant entrainer le décalage de cycle et une diminution des posologies, donc un risque potentiel d’échappement thérapeutique. Les inhibiteurs de kinase, dont font partie les inhibiteurs des CDK4/6, sont soumis à de nombreuses sources de variabilités intra et interindividuelles d’origine pharmacocinétique (PK) pouvant moduler l’exposition plasmatique et ainsi leur efficacité et leur tolérance. Le polymorphisme génétique des déterminants du métabolisme et du transport (pharmacogénétique, PG), les problèmes d'observance liés à la voie orale, les interactions médicamenteuses (IM) ou encore l’état physiopathologique des patients sont des critères pouvant faire varier les paramètres PK des inhibiteurs de CDK4/6. La mesure de la concentration plasmatique résiduelle à l’équilibre en drogue est un outil pour suivre l’exposition (suivi thérapeutique pharmacologique, STP). L’objectif principal de l’étude clinique menée est de rechercher une corrélation entre la concentration résiduelle à l’équilibre du palbociclib à C1J15 avec la survenue d’une neutropénie de grade 3-4 pendant les deux premiers cycles de traitement, dans le cancer sein localement avancé ou métastatique RH+/HER2-. La finalité est d’identifier (1) un intervalle de concentration pour lequel on maintient l’activité pharmacologique tout en limitant la survenue de toxicité et (2) de pouvoir individualiser la prescription et la posologie du palbociclib en fonction de données PK et PG. L’étude clinique ALCINA 2 a été créée et ouverte aux inclusions sur l’Institut du cancer de Montpellier et le CHU de Nîmes durant la période 2018-2021. Nous avons mis au point et validé la méthode de dosage (HPLC-MS) du palbociclib et ribociclib. La concentration résiduelle moyenne en palbociclib au C1J15 pour les 54 patientes évaluables était de 80,3 ng/ml (médiane de 74,1 ng/ml). L’exploration de la relation entre les données pharmacocinétiques et la toxicité (PK/Tox) du palbociclib a mis en évidence une corrélation significative entre exposition plasmatique et survenue d’une neutropénie de haut grade (p<0,05, analyse multivariée). L’analyse pharmacogénétique démontre une corrélation significative entre le génotype du variant de PXR (rs10934498) et l’exposition au palbociclib (p=0,031) avec une concentration plasmatique réduite pour le génotype G/G. Par ailleurs nous avons montré que certaines co-médications, type inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou du transporteur ABCB1 (P-gp), entrainaient une augmentation significative de l’exposition plasmatique (106,1 ng/ml vs. 71,3 ng/ml, p=0,007).Il s’agit du 1er essai clinique prospectif sur l’étude de la relation PK/PG/Toxicité du palbociclib permettant ainsi de décrire une corrélation entre exposition et survenue de toxicité, et d’identifier les sources de variabilités relevante dont font partie les IM et la pharmacogénétique des déterminants du métabolisme et du transport. Ainsi nos résultats montrent que le STP et la pharmacogénétique pourraient être implémentées lors des consultations médicales et pharmaceutiques d’initiation du palbociclib comme outils de soins courant.CDK4/6 inhibitors, palbociclib and ribociclib, in combination with hormone therapy represent the standard of care for the first-line treatment of locally advanced or metastatic HR+/HER2- breast cancers. In terms of safety, phase 3 studies have revealed hematological toxicities including high-grade neutropenia (G3-G4) in 55% of cases during the first cycle of treatment. This toxicity requires a close biological monitoring, that may lead to therapeutic break and dose reduction with a potential risk of therapeutic failure. Kinase inhibitors, including CDK4/6 inhibitors, are subject of intra- and inter-individual variabilities in terms of pharmacokinetic (PK). This can directly affect the plasma concentrations of kinase inhibitor and have an impact on drug efficacy and on tolerance to the treatment. Other parameters may also affect the PK of CDK4/6 inhibitors such as the presence of specific polymorphism in genes involved in metabolism and transport (pharmacogenetic (PG) determinants), compliance problems related to the oral administration of these inhibitors, drug-drug interactions (DDI) due to associated treatments or the pathophysiological state of patients. Therapeutic Drug Monitoring (TDM) that measures plasma concentrations of the inhibitor is a pertinent tool to assess drug exposure. The main objective of our study was to investigate the potential link between the steady-state concentration of palbociclib measured at C1J15 and the occurrence of grade 3-4 neutropenia during the first two cycles of treatment in locally advanced or metastatic HR+/HER2- breast cancers. The aim was (1) to identify a concentration range for which pharmacological activity is maintained while occurrence of toxicity is limited and (2) to be able to individualize the prescription of palbociclib according to PK and PG data. To do so, the ALCINA 2 clinical trial was designed and opened to inclusions between the Montpellier Cancer Institute and the Nîmes University Hospital (2018-2021). During the inclusions, we developed and validated the HPLC-MS assay that was used to measure palbociclib and ribociclib concentrations in the plasma. The mean residual palbociclib concentration at C1J15 for the 54 evaluable patients was 80.3 ng/mL (median 74.1 ng/mL). Exploration of the PK/Tox relationship of palbociclib showed a significant correlation between plasma concentration and occurrence of high-grade neutropenia (p<0.05, multivariate analysis). Pharmacogenetic analysis demonstrated a significant correlation between the presence of the PXR variant genotype (rs10934498) and palbociclib exposure (p=0.031) with a reduced plasma concentration for the G/G genotype. Additionally, we showed that co-medications with drugs such as CYP3A4 inhibitors or inhibitors of the ABCB1 transporter significantly increased the plasmatic exposure to palbociclib (106.1 ng/ml vs 71.3 ng/ml, p=0.007).Our study is the first prospective clinical trial on the PK/PG/Toxicity relationship of palbociclib that could identify a correlation between plasma concentration to the drug and the occurrence of toxicity. It also allowed to identify the relevant sources of variability including DDI and pharmacogenetics of metabolism and transport determinants.In conclusion, our results suggest that TDM and pharmacogenetic should be implemented in routine care during initiation of palbociclib as tools to limit pharmacokinetic variability and prevent the occurrence of high-grade neutropenia

Étude des voies d'amélioration de la densité nutritionnelle du pain

Les céréales et le blé en particulier occupent une place de choix dans l'alimentation humaine. La consommation de pain a fortement diminué au cours des 50 dernières années et il est devenu un aliment marginal pour la couverture des apports en micronutriments dans la mesure où la farine blanche a perdu la majorité de ces éléments, concentrés dans le son et le germe. L'objectif général de cette thèse a donc été d'explorer les voies d'amélioration de la densité nutritionnelle du pain. En 1er, nous nous sommes intéressés à la densité nutritionnelle du blé. Nous avons montré qu'il existe une variabilité génétique significative des teneurs en minéraux ainsi qu'en certains micronutriments anti-oxydants (caroténoïdes et vitamine E). Bien que les facteurs agronomiques et environnementaux aient une influence nette sur les teneurs en minéraux, il est possible de sélectionner des variétés riches en Mg et dans une moindre mesure, riches en Zn. Le problème des caroténoïdes était particulièrement important à étudier puisque la sélection de ces micronutriments a été fort négligée dans le blé tendre alors que leur teneur est beaucoup plus élevée dans les espèces diploïdes et tétraploïdes. Ces ancêtres du blé tendre présentent non seulement des teneurs en caroténoïdes plus importantes mais ont aussi une faible activité lipoxygénasique, ce qui assure une meilleure conservation des caroténoïdes au cours de la panification. Par conséquent, les voies de sélection des blés tendres doivent, comme pour le blé dur, viser à augmenter le rapport caroténoïdes / activité lipoxygénasique. La 2ème partie de nos travaux a concerné l'impact des procédés de transformation du grain. Nous avons mis en évidence que, pour un rendement meunier identique, les farines issues de l'écrasement des grains sur meules de pierre possèdent des teneurs minérales systématiquement supérieures (type 80) à celles obtenues classiquement par cisaillement entre 2 cylindres. Ceci aboutit à une meilleure récupération du germe dans la farine de meule mais aussi à un meilleur broyage de la couche d'aleurone. L'adaptation des diagrammes des moulins à cylindres est une autre alternative possible pour enrichir les farines courantes en minéraux et nous avons défendu l'hypothèse d'un recours à un fractionnement " ménagé ". Une attention insuffisante a été portée à la récupération du germe et à la richesse du blé et du pain en tocophérols, responsables de l'activité vitaminique E. Ces micronutriments sont mieux absorbés que les autres antioxydants du grain de blé et donc plus efficaces dans la prévention du stress oxydant. Cette thèse aborde également la question des polyphénols du blé (acide félurique du son et flavoïdes du germe) et a permis de montrer que ces micronutriments antioxydants sont peu biodisponibles et ont donc un rôle très secondaires dans la protection du stress oxydant. La biodisponibilité des minéraux dans les produits céréaliers complets, du fait de leur richesse en acide phytique a souvent fait l'objet de controverses. C'est pourquoi nous avons recherché à optimiser les conditions d'hydrolyse de l'acide phytique au cours de la panification. Le rôle principal de la phytase du blé dans la solubilisation des minéraux (en particulier du magnésium) a été mis en évidence dans des conditions de pH légèrement acide correspondant à plusieurs modes de panification courant. L'ensemble de ces résultats nous a permis de mettre au point une nouvelle méthode de panification en deux étapes : une " pré-fermentation " à pH légèrement acide (grâce à l'ajout de levain) du blé concassé ou des fractions riches en fibres suivie de l'étape de panification classique. Le pain ainsi confectionné contient tous les minéraux du grain sous une forme assimilable par l'organisme car l'acide phytique est hydrolisé dans sa quasi-totalité. En conclusion, cette thèse a permis de dégager les concepts majeurs sur lesquels les acteurs de la filière blé-farine-pain devraient s'appuyer pour œuvrer durablement dans le sens de l'amélioration de la densité nutritionnelle du pain : il s'agit des concepts de sélection intégrée, de fractionnement ménagé et de préfermentation dont l'originalité et la portée sont développées dans la discussion de cette thèse. Finalement, revaloriser le pain sur le plan nutritionnel devrait avoir des conséquences très positives en amont tout au long des étapes de son élaboration et en aval pour une meilleure gestion de la santé publique par l'alimentation.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Donner un nouvel avenir au pain dans le cadre d’une alimentation durable et préventive

Times Cited: 0During a long time, the wheat-bread sector has privileged the production of a very airy white bread, and the development of traditional bread has not solved all the problems. White bread, made with flour type 55-65 has a too low nutritional value, too much salt and the nature of its gluten seems to induce in predisposed individuals non-coeliac gluten hypersensitivity. The solution to these problems would be to increase the nutritional value of bread by increasing flour type and improving gluten digestibility by a judicious choice of varieties and improved wheat baking processes. This article describes various solutions to fight against the risk of a hypersensitivity to gluten and gluten phobia it induces. Furthermore, it is proposed to diversify the supply of bread and use this essential food as an effective vehicle for a successful preventive nutrition

Sourdough fermentation of wheat fractions rich in fibres before their use in processed food

International audienceFibre-rich fractions of wheat are an important source of minerals but also contain considerable amounts of phytic acid, known to impair mineral absorption. This study explores the efficiency of wheat bran sourdough fermentation on phytate hydrolysis and mineral solubility, in comparison with whole-wheat flour. In vitro trials were performed to assess the consequences of the addition of calcium carbonate (CaCO3), an alkalinising salt, on phytic acid breakdown and mineral bioavailability during sourdough fermentation. Sourdough fermentation was found effective for solubilising minerals in whole-wheat flours but was less effective with bran. In addition, sourdough acidity was blunted by the addition of CaCO3, whereas degradation of phytic acid remained effective. Despite extensive breakdown of phytic acid (almost 70%), the addition of calcium exerted a very negative effect on zinc solubility. In conclusion, a pre-fermentation process of whole cereals or bran, in suitable conditions of hydration, allows degradation of the major part of phytic acid and optimal mineral bioavailability

Clinical Pharmacy Initiatives Contribute to the Excellent Efficacy of the Dabrafenib/Trametinib Combination for Iodine-Refractory Thyroid Carcinoma: A Case Report

A 76-year-old female patient presented with an iodine-refractory papillary thyroid carcinoma (PTC), diagnosed eight years earlier, with several lymph node recurrences requiring successive surgeries. Fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) imaging revealed a new unresectable loco-regional recurrence. The patient was diagnosed with a somatic BRAF V600E mutation. Therefore, dabrafenib and trametinib combination therapy was introduced and closely monitored by a dedicated multidisciplinary team, involving pharmaceutical consultations. As early as six weeks after treatment initiation, the patient reported multiple adverse events (AEs) to the clinical pharmacy team, who provided advice on resolving AEs or improving tolerance. Close interprofessional collaboration among healthcare workers involved in the care pathway allowed for the identification of the most opportune times for temporary suspension of treatment (four suspensions over seven months) or dose reduction (two reductions over 3.5 months). This resulted in a total treatment duration (one year) longer than the average times reported in the literature. The patient showed a rapid and excellent response to treatment immediately after initiation, culminating in a complete metabolic response assessed by [18F]FDG PET/CT imaging at nine months. Twenty-five months after treatment discontinuation, the disease remained controlled. Overall, dabrafenib and trametinib combination could offer excellent outcomes in selected patients with refractory BRAF-mutated PTC, with additional clinical pharmacy initiatives allowing for the optimized management of AEs and prolonged treatment periods

Cancer Immunotherapy Dosing: A Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Perspective

International audienceImmune check-point inhibitors are drugs that are markedly different from other anticancer drugs because of their indirect mechanisms of antitumoral action and their apparently random effect in terms of efficacy and toxicity. This marked pharmacodynamics variability in patients calls for reconsidering to what extent approved dosing used in clinical practice are optimal or whether they should require efforts for customization in outlier patients. To better understand whether or not dosing could be an actionable item in oncology, in this review, preclinical and clinical development of immune checkpoint inhibitors are described, particularly from the angle of dose finding studies. Other issues in connection with dosing issues are developed, such as the flat dosing alternative, the putative role therapeutic drug monitoring could play, the rise of combinatorial strategies, and pharmaco-economic aspects