Premature Activation of the SLX4 Complex by Vpr Promotes G2/M Arrest and Escape from Innate Immune Sensing

SummaryThe HIV auxiliary protein Vpr potently blocks the cell cycle at the G2/M transition. Here, we show that G2/M arrest results from untimely activation of the structure-specific endonuclease (SSE) regulator SLX4 complex (SLX4com) by Vpr, a process that requires VPRBP-DDB1-CUL4 E3-ligase complex. Direct interaction of Vpr with SLX4 induced the recruitment of VPRBP and kinase-active PLK1, enhancing the cleavage of DNA by SLX4-associated MUS81-EME1 endonucleases. G2/M arrest-deficient Vpr alleles failed to interact with SLX4 or to induce recruitment of MUS81 and PLK1. Furthermore, knockdown of SLX4, MUS81, or EME1 inhibited Vpr-induced G2/M arrest. In addition, we show that the SLX4com is involved in suppressing spontaneous and HIV-1-mediated induction of type 1 interferon and establishment of antiviral responses. Thus, our work not only reveals the identity of the cellular factors required for Vpr-mediated G2/M arrest but also identifies the SLX4com as a regulator of innate immunity

Mass spectrometry study of oxaliplatin and its derivatives in patients and caregivers exposed during peritoneal carcinomatosis treatment.

L’oxaliplatine est un médicament anticancéreux utilisé dans la chimiothérapie de la carcinose péritonéale (CP) d’origine colorectale. L’introduction de thérapies intrapéritonéales comme la CHIP (Chimio hyperthermie intrapéritonéale) et la PIPAC (Chimiothérapie intrapéritonéale Pressurisée par Aérosol) a apporté une amélioration considérable de la survie globale des patients. Cependant, ces modes d’administration de molécules hautement cytotoxiques posent inévitablement la question de leurs effets secondaires observés chez les patients et les risques d’exposition chez les personnels soignants en contact avec ces molécules. Un protocole de dosage du platine par ICP-MS dans les fluides biologiques a permis de montrer une différence significative des concentrations de platine entre deux protocoles CHIP dont l’un utilise une étape de lavage post-CHIP. Il s’avère que les drains peuvent être manipulés par le personnel soignant à partir du 4ième jour. Par la suite, la mesure des concentrations de platine dans le sang et les urines des personnels soignants et sur les surfaces du bloc opératoire, a nécessité la mise au point d’un protocole de dosage du platine par ICP-MS pour abaisser les limites de détection du platine. Ceci a permis de montrer que le protocole PIPAC mis en œuvre à l’ICM ne présente pas de risque pour le personnel soignant.L’étude de la distribution du médicament dans les tissus a nécessité le développement de méthodes d’imagerie par spectrométrie de masse pour la détection des dérivés de l’oxaliplatine par MALDI-MS (à analyseurs TOF et FT-ICR) et leur quantification par LA-ICP-MS dans les ovaires de patientes traitées par CHIP pour une CP d’origine colorectale. Les résultats démontrent l’influence d’une chimiothérapie systémique à l’oxaliplatine avant CHIP sur sa pénétration dans l’ovaire. L’utilisation du MALDI-FT-ICR-MS a permis de définir la formule brute d’un dérivé du platine présent dans la tunica albuginea.Enfin la dynamique de la liaison de l’oxaliplatine aux différentes protéines plasmatiques après une CHIP a été étudiée in vitro et in vivo par la mise en œuvre de méthodologies séparatives couplées à la spectrométrie de masse (HPLC-ICP-MS, HPLC-ESI-MS, électrophorèse sur gel-LA-ICP-MS). Un différentiel de la dynamique de complexation a été mis en évidence selon les patients.Oxaliplatin is an anti-cancer drug used in the chemotherapy of colorectal peritoneal carcinomatosis (PC). The introduction of intraperitoneal therapies such as HIPEC (Hyperthermal Intraperitoneal Chemotherapy) and PIPAC (Pressurized Intraperitoneal Aerosolized Chemotherapy) has resulted in a significant improvement in overall patient survival. However, these modes of administration of highly cytotoxic molecules inevitably raise the question of their side effects observed in patients and the risks of exposure for healthcare personnel in contact with these molecules. A protocol for the determination of platinum by ICP-MS in biological fluids showed a significant difference in platinum concentrations between two HIPEC protocols, one of which uses a post-HIPEC washing step. It turns out that the drains can be handled by the nursing staff from day 4 onwards. Subsequently, the measurement of platinum concentrations in the blood and urine of the nursing staff and on the surfaces of the operating room required the development of an ICP-MS platinum assay protocol to lower the detection limits of platinum. This made it possible to show that the PIPAC protocol implemented at the ICM does not pose a risk to healthcare personnel.The study of drug distribution in tissues required the development of mass spectrometry imaging methods for the detection of oxaliplatin derivatives by MALDI-MS (with TOF and FT-ICR analyzers) and their quantification by LA-ICP-MS in the ovaries of patients treated by HIPEC for colorectal cancer. The results demonstrate the influence of systemic oxaliplatin chemotherapy prior to HIPEC on the penetration of oxaliplatin into the ovary. The use of MALDI-FT-ICR-MS made possible to define the formula of a platinum derivative present in tunica albuginea.Finally, the dynamics of oxaliplatin binding to different plasma proteins after CHIP was studied in vitro and in vivo by the implementation of separative methodologies coupled with mass spectrometry (HPLC-ICP-MS, HPLC-ESI-MS, gel electrophoresis-LA-ICP-MS). A differential of the complexation dynamics was demonstrated according to the patients

Traduction Assistée par Ordinateur des Langues des Signes: élaboration d'un premier prototype

International audienceLa demande pour du contenu traduit en LSF est croissante depuis quelques années, mais l'offre est limitée par le faible nombre de traducteurs professionnels et l’absence d’outils de traduction assistée par ordinateur (TAO) dédiés pour les langues des signes (LS). Cet article s'intéresse à l'élaboration de tels outils. Après avoir étudié les méthodes de travail des traducteurs, nous avons établi un cahier des charges afin de développer un premier logiciel de TAO pour les LS. Nous avons procédé à la conception d’un tel système en développant des prototypes dits de basse fidélité avant d’implémenter une première version de logiciel fonctionnel. Nous établissons les fonctionnalités implémentées à la date de rédaction de cet article, et évoquons les fonctionnalités restant à être implémentées. Après un test du logiciel par les traducteurs professionnels, nous pourrons ensuite procéder à l’évaluation du système, afin d’améliorer son implémentation d’après leurs retours

Traduction Assistée par Ordinateur des Langues des Signes: élaboration d'un premier prototype

International audienceLa demande pour du contenu traduit en LSF est croissante depuis quelques années, mais l'offre est limitée par le faible nombre de traducteurs professionnels et l’absence d’outils de traduction assistée par ordinateur (TAO) dédiés pour les langues des signes (LS). Cet article s'intéresse à l'élaboration de tels outils. Après avoir étudié les méthodes de travail des traducteurs, nous avons établi un cahier des charges afin de développer un premier logiciel de TAO pour les LS. Nous avons procédé à la conception d’un tel système en développant des prototypes dits de basse fidélité avant d’implémenter une première version de logiciel fonctionnel. Nous établissons les fonctionnalités implémentées à la date de rédaction de cet article, et évoquons les fonctionnalités restant à être implémentées. Après un test du logiciel par les traducteurs professionnels, nous pourrons ensuite procéder à l’évaluation du système, afin d’améliorer son implémentation d’après leurs retours

Logiciel de Traduction Assistée par Ordinateur des Langues des Signes

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Logiciel de Traduction Assistée par Ordinateur des Langues des Signes

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FANCD2 Binds MCM Proteins and Controls Replisome Function upon Activation of S Phase Checkpoint Signaling

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Fluid‐Induced Swarms and Coseismic Stress Transfer: A Dual Process Highlighted in the Aftershock Sequence of the 7 April 2014 Earthquake (Ml 4.8, Ubaye, France)

International audienceThe upper part of the Ubaye Valley (French Alps) is characterized by alternating mainshock‐aftershock sequences and swarms. Particularly, during the 2012–2015 crisis, four mainshocks with Ml > 3.5 occurred. We here focus on the aftershocks of the largest one (Ml = 4.8, 7 April 2014), in order to better understand the involved processes behind this peculiar seismic behavior. We use template matching detection, waveform classification, and double‐difference relocations to analyze this seismicity, on average and at the scale of the clusters that compose it. Most event sources are aligned along a plane consistent with the mainshock fault (N165, 65°W), but occurred on conjugate structures. A few clusters of seismicity are also observed far from the mainshock source. Our analysis shows that distinct, spatially separated processes are at play. While coseismic stress transfer explains the seismicity close to the mainshock source, fluid‐pressure diffusion and distant stress triggering are required to generate events farther away. The overall distributions in time and magnitude followed a slow Omori's decay and a Gutenberg‐Richter relationship, respectively. However, these classical responses arise from the superposition of very different behaviors, associated with different processes at depth

Complex behaviour highlighted by earthquake aftershock and swarm sequences in Ubaye Region (French Western Alps).

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