Design, synthesis and pharmacological evaluation of potential antidepressants : melatoninergic MT1/MT2 and serotoninergic 5-HT2c fas ligands

La dépression est l’un des troubles mentaux les plus fréquents de nos jours. C’est une maladie liée en général à un déficit en neurotransmetteurs monoaminergiques (sérotonine, noradrénaline et dopamine). Les antidépresseurs actuels agissant via des mécanismes monoaminergiques présentent de nombreux effets secondaires et peuvent conduire à une accoutumance. L’une des approches impliquerait le ciblage des récepteurs mélatoninergiques afin de resynchroniser les rythmes circadiens qui sont perturbés dans certaines pathologies du système nerveux central, notamment la dépression. La conception de ligands non monoaminergiques et possédant des propriétés chronobiotiques constituerait une stratégie prometteuse.L’agomélatine (Valdoxan®) issue d’une collaboration entre le laboratoire de chimie thérapeutique (EA4481 - GRIIOT) et les laboratoires Servier est commercialisée depuis 2009 pour le traitement de la dépression majeure. Ce bioisoster naphtalénique de la mélatonine possède un mécanisme d’action innovant. Elle se distingue par ses propriétés agoniste non sélectif des récepteurs mélatoninergiques MT1 et MT2 et antagoniste des récepteurs 5-HT2c.L’objectif de ce travail réside dans la conception et la synthèse de nouveaux ligands successeurs de l’agomélatine présentant un profil pharmacologique et pharmacocinétique amélioré. Différentes pharmacomodulations ont été réalisées sur l’agomélatine. Les stratégies de «Drug Design» notamment le principe de bioisostérie ont été appliquées, nous permettant ainsi la synthèse de nouvelles familles de composés présentant des profils pharmacologiques intéressants.Nowadays, depression related to a deficit in nonoaminergic neurotransmitters, is the most frequent mental illness. Available antidepressive drugs acting through monoamnergic mechanisms possess a lot of side effects and can lead to an addiction. One approach involves targeting melatoninergic receptors to resynchronize circadian rhythms, which are known to be perturbed in some pathology related to nervous central system as depression. So conception of non-monoaminergic ligands with chronobiotic properties would constitute a promising strategy.Agomelatine (Valdoxan®) a novel antidepressant developed by Servier and our laboratory (EA4481 - GRIIOT) was granted marketing authorization in 2009 for the treatment of major depressive disorder. This naphthalen analogous of melatonin possess an innovative mechanism. It acts as a non selective melatoninergic MT1/MT2 receptors agonist and a serotonin 5-HT2c receptor antagonist.The aim of this work is to design and synthesize new potential successors of agomelatine with an improved pharmacological and pharmacokinetic profile. Drug Design strategies such as bioisosterism were applied to allow the elaboration of new series of compounds with interesting pharmacological profiles

Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’antidépresseurs potentiels : ligands mixtes des récepteurs mélatoninergiques MT1/MT2 et des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2c

Nowadays, depression related to a deficit in nonoaminergic neurotransmitters, is the most frequent mental illness. Available antidepressive drugs acting through monoamnergic mechanisms possess a lot of side effects and can lead to an addiction. One approach involves targeting melatoninergic receptors to resynchronize circadian rhythms, which are known to be perturbed in some pathology related to nervous central system as depression. So conception of non-monoaminergic ligands with chronobiotic properties would constitute a promising strategy.Agomelatine (Valdoxan®) a novel antidepressant developed by Servier and our laboratory (EA4481 - GRIIOT) was granted marketing authorization in 2009 for the treatment of major depressive disorder. This naphthalen analogous of melatonin possess an innovative mechanism. It acts as a non selective melatoninergic MT1/MT2 receptors agonist and a serotonin 5-HT2c receptor antagonist.The aim of this work is to design and synthesize new potential successors of agomelatine with an improved pharmacological and pharmacokinetic profile. Drug Design strategies such as bioisosterism were applied to allow the elaboration of new series of compounds with interesting pharmacological profiles.La dépression est l’un des troubles mentaux les plus fréquents de nos jours. C’est une maladie liée en général à un déficit en neurotransmetteurs monoaminergiques (sérotonine, noradrénaline et dopamine). Les antidépresseurs actuels agissant via des mécanismes monoaminergiques présentent de nombreux effets secondaires et peuvent conduire à une accoutumance. L’une des approches impliquerait le ciblage des récepteurs mélatoninergiques afin de resynchroniser les rythmes circadiens qui sont perturbés dans certaines pathologies du système nerveux central, notamment la dépression. La conception de ligands non monoaminergiques et possédant des propriétés chronobiotiques constituerait une stratégie prometteuse.L’agomélatine (Valdoxan®) issue d’une collaboration entre le laboratoire de chimie thérapeutique (EA4481 - GRIIOT) et les laboratoires Servier est commercialisée depuis 2009 pour le traitement de la dépression majeure. Ce bioisoster naphtalénique de la mélatonine possède un mécanisme d’action innovant. Elle se distingue par ses propriétés agoniste non sélectif des récepteurs mélatoninergiques MT1 et MT2 et antagoniste des récepteurs 5-HT2c.L’objectif de ce travail réside dans la conception et la synthèse de nouveaux ligands successeurs de l’agomélatine présentant un profil pharmacologique et pharmacocinétique amélioré. Différentes pharmacomodulations ont été réalisées sur l’agomélatine. Les stratégies de «Drug Design» notamment le principe de bioisostérie ont été appliquées, nous permettant ainsi la synthèse de nouvelles familles de composés présentant des profils pharmacologiques intéressants

Un partenariat technique avec les éleveurs de brebis laitières dans les Pyrénées Atlantiques pour adapter les pratiques et réussir l’insémination animale

National audienceDairy sheep breeders in the Pyrénées Atlantiques participate in sustaining traditional mountain agropastoral systems, based on transhumance and cheese-making on farms (with unpasteurized milk, Ossau Iraty-type) and even on mountain pastures. Reproduction performances have, however, deteriorated over the last decade and a decrease in fertility after Artificial Insemination (AI) can quickly beco me dangerous for the functionality of the selection scheme.This study was led in 2012 in partnership between the CDEO and 70 breeders to assess factors affecting fertility after AI (early pregnancy rate 28 days after AI, lambing rate). Surveys and measures were realized on the farm, at the herd scale and at the individual scale (n=9415 ewes): ewe traits, response to hormonal treatment and AI conditions, rearing conditions (particularly feeding), dairy production monitoring, body condition score and health events. The factors of variation identified confirmed the importance of the selection of the ewes to be inseminated: reproduction method of the previous year, fertility after AI during reproductive life, age, feeding and body condition around the time of the AI. Even if factors such as the practice of transhumance or the conditions of AI did not appear as limiting factors for fertility, in very restrained systems, the most fragile ewes can "drop out” (young, high-producing...). All breeders have to reconstruct a new technical consistency, to find a new balance between milk / cheese production, reproduction and feeding system. At a more collective level, the same power of selection has to be maintained in local and hardy breeds with only a small population. At the end of the study, every breeder received a synthetic card adapted to his farm with technical clues and possible areas to work on.Dans les Pyrénées-Atlantiques, les éleveurs de brebis laitières maintiennent des systèmes d’exploitation agropastoraux traditionnels, basés sur la transhumance et la fabrication de fromage fermier (au lait cru de type Ossau Iraty) y compris en estive. Les performances de reproduction se sont dégradées au cours des dernières années et la baisse de fertilité constatée à l’Insémination Animale (IA) pourrait rapidement devenir limitante pour le fonctionnement du schéma de sélection. Cette étude a été menée en 2012 en partenariat avec 70 éleveurs adhérents au CDEO pour évaluer les facteurs influençant la fertilité à l’IA (taux de gestation à 28 j et taux de mise bas). Des enquêtes et des mesures ont été réalisées à l’échelle du troupeau et à l’échelle individuelle (n=9415 brebis) sur : caractéristiques des brebis, réponse au traitement de synchronisation et conditions d’IA, conduite du troupeau (notamment alimentaire), production laitière, notation d’état corporel et événements sanitaires. Les facteurs de variation de la fertilité mis en évidence confirment l’importance du choix des brebis à inséminer, notamment le mode de reproduction de l’année précédente, la fertilité à l’IA pendant la carrière, l’âge, la conduite alimentaire et l’état corporel au moment de l’IA. Même si les facteurs d’élevage tels que la transhumance ou le chantier d’IA ne sont pas apparus comme limitants pour la fertilité à l’IA, dans des systèmes d’élevages très contraints, les brebis les plus fragiles peuvent « décrocher » (jeunes, fortes productrices...). Les éleveurs doivent reconstruire une cohérence technique pour trouver un nouvel équilibre entre production laitière/fromagère, conduite de la reproduction et système d’alimentation. Au niveau collectif, il s’agit de conserver la même capacité de sélection des races locales rustiques à effectifs réduits. A l’issue de l’étude, chaque éleveur a reçu une fiche synthétique qui a permis une réflexion sur les pistes de travail adaptées à son exploitation

Synthesis and biological evaluation of new naphtho- and quinolinocyclopentane derivatives as potent melatoninergic (MT 1 /MT 2 ) and serotoninergic (5-HT 2C ) dual ligands

International audienceWe recently reported a series of naphthofuranic compounds as constrained agomelatine analogues. Herein, in order to explore alternative ethyl amide side chain rigidification, naphthocyclopentane and quinolinocyclopentane derivatives with various acetamide modulations were synthesized and evaluated at both melatonin (MT1, MT2) and serotonin (5-HT2C) receptors. These modifications has led to compounds with promising dual affinity and high MTs receptors agonist activity. Enantiomeric separation was then performed on selected compounds allowing us to identify levogyre enantiomers (−)-17g and (−)-17k as the highest (MT1, MT2)/5-HT2C dual ligands described nowadays

Novel Conformationally Constrained Analogues of Agomelatine as New Melatoninergic Ligands

Novel conformationally restricted analogues of agomelatine were synthesized and pharmacologically evaluated at MT1 and MT2 melatoninergic receptors. Replacement of the N-acetyl side chain of agomelatine by oxathiadiazole-2-oxide (compound 3), oxadiazole-5(4H)-one (compound 4), tetrazole (compound 5), oxazolidinone (compound 7a), pyrrolidinone (compound 7b), imidazolidinedione (compound 12), thiazole (compounds 13 and 14) and isoxazole moieties (compound 15) led to a decrease of the melatoninergic binding affinities, particularly at MT1. Compounds 7a and 7b exhibiting nanomolar affinity towards the MT2 receptors subtypes have shown the most interesting pharmacological results of this series with the appearance of a weak MT2-selectivity

Melatonergic ligands: Design, synthesis and pharmacological evaluation of novel series of naphthofuranic derivatives

International audienceFollowing our research for new melatonergic ligands, herein we report the design, synthesis and biological evaluation of new series of naphthofuranic derivatives as MT1 and MT2 ligands. Binding affinity results of the prepared compounds revealed good binding affinities at both melatonin receptor subtypes. Particularly, compound 6a behaved as an MT1 partial agonist and MT2 full agonist and exhibited an excellent binding affinity at MT2 (Ki = 0.09 nM). In addition, lateral chain displacement from position 1 to 2 of the furan core had no effect on the binding affinity at both MT1 and MT2, while elongation of this side chain, led to decreased melatonergic binding affinities

Binding of Sulfoxaflor to Aplysia californica -AChBP: Computational Insights from Multiscale Approaches

International audienc