La desregulación de STAT5 en las neoplasias linfoblásticas de células T: bases moleculares subyacentes y posibles líneas de tratamiento

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 22-09-2022Las neoplasias linfoblásticas de células T son enfermedades hematológicas agresivas que derivan de linfoblastos comprometidos con el linaje de células T que se desarrollan principalmente en niños. Esta enfermedad afecta a la médula ósea y a la sangre (T-ALL) aunque también puede aparecer como una masa tumoral en el timo/mediastino o en los nódulos linfáticos (T-LBL). La toxicidad asociada a los tratamientos actuales y el mal pronóstico en caso de recaída, con tasas de supervivencia inferiores al 10%, ponen de manifiesto la necesidad de nuevas terapias personalizadas que resulten más eficaces y generen menos efectos adversos. La vía de STAT5 es la segunda vía de señalización más frecuentemente desregulada en las TALL/LBL solamente por detrás de la vía de NOTCH. En este sentido, un alto número de pacientes muestra la fosforilación sostenida y consiguiente activación constitutiva de STAT5, que se transloca al núcleo, donde actúa como un factor de transcripción y promueve el desarrollo tumoral. Lamentablemente, todavía no existe un tratamiento específico para aquellos pacientes diagnosticados con T-ALL/LBL que presentan desregulada la vía de STAT5. Por un lado, porque la inhibición de STAT5 resulta complicada en términos de eficacia y especificidad. Por otro lado, porque las alteraciones que promueven la fosforilación sostenida de STAT5 afectan a múltiples genes, pueden aparecer de forma simultánea y no han sido caracterizadas en su totalidad, complicando la implementación de nuevas terapias. El objetivo general de la presente Tesis Doctoral es la caracterización de las bases moleculares subyacentes a las neoplasias linfoblásticas de células T, para identificar potenciales dianas terapéuticas que permitan el desarrollo de nuevos tratamientos personalizados dirigidos a aquellos pacientes diagnosticados con T-ALL/LBL que presenten una activación constitutiva de STAT5. La primera parte del trabajo ha consistido en la identificación y caracterización funcional de alteraciones susceptibles de contribuir a la fosforilación sostenida de STAT5 en los pacientes con neoplasias linfoblásticas de células T, entre las que se encuentran: la fusión SEPTIN6-ABL2, la hipermetilación de la isla CpG asociada con el inicio de la transcripción de SOCS3 y diferentes mutaciones puntuales que afectan a los genes JAK1, JAK3 y el propio STAT5. En base a los resultados obtenidos, la segunda parte del trabajo se ha enfocado en el estudio de los mecanismos moleculares por los que una fosforilación sostenida de STAT5 promueve el desarrollo tumoral en los pacientes con T-ALL/LBL. En este sentido, nuestros resultados demuestran que la activación constitutiva de STAT5 induce un perfil de expresión génica alterado con niveles de tránscritos aberrantes para múltiples genes. Entre ellos, la sobreexpresión de PIM1 tiene un efecto directo en la señalización relativa a c-MYC y mTOR, resultando fundamental para la proliferación y viabilidad de aquellas células que presentan mutaciones oncogénicas en la vía de STAT5. Por lo tanto, PIM1 se postula como una diana terapéutica para la implementación de nuevos tratamientos dirigidos a aquellos pacientes diagnosticados con T-ALL/LBL que muestren una activación constitutiva de STAT5 causada por la presencia de diferentes alteraciones en su vía de señalizaciónPara el desarrollo de la tesis se ha contado con financiación procedente de los siguientes proyectos:SAF2015-70561-R. Proyecto de investigación del Ministerio de Economía y Competitividad. IPs: Prof. José Fernández-Piqueras y Dra. María Villa Morales. RTI2018093330-B-I00. Proyecto de investigación del Ministerio de Ciencia e Innovación. IPs: Prof. José Fernández-Piqueras y Prof. Javier Santos Hernández. AECC-PROYECT18054PIRI. Proyecto de investigación de la Asociación Española Contra el Cáncer. IP: Prof. José Fernández-Piquera

Una mirada actualizada a la superación de los profesores de Matemática de Secundaria Básica (Original).

It is presented an updating of the theoretical foundations that support the modeling of the professional upgrading process of Mathematics teachers at the Basic Secondary Education level in Cuba. For its determination, a study was carried out with the use of theoretical and empirical methods and mathematical statistical techniques. It is also presented the characteristics and tendencies of this process from 1959 to 2022, the current state of this process and the theoretical support that allows redesigning models, strategies and methodologies that contribute to improve the process, incorporating new and modern elements such as Informatization and Communication Technologies and mobile learning, stressing the Heuristic Instruction of Mathematics in the referred educational level.  Se presenta una actualización de los fundamentos teóricos que sustentan la modelación del proceso de superación profesional de los profesores de Matemática del nivel educativo Secundaria Básica, en Cuba. Para su determinación se realizó un estudio en el que se emplearon métodos de los niveles teórico, empírico y técnicas estadísticas matemáticas. Se presentan las características y tendencias de dicho proceso desde el año 1959 hasta 2022, el estado actual de dicho proceso y los sustentos teóricos que permiten rediseñar modelos, estrategias y metodologías que contribuyen a perfeccionar el proceso, incorporando nuevos y modernos elementos como las Tecnologías de la Informatización y las Comunicaciones y el aprendizaje móvil o móvil learning, ponderando la Instrucción Heurística de la Matemática en el referido nivel educativo. &nbsp

Estatística como uma necessidade na pesquisa em saúde

Introduction: today's society demands competent doctors and the Cuban Medical Education must respond to this need and the elevate demands of the population, preparing integrated doctors, able to function efficiently and resolve the problems of their profession. Objective: to analyze how the application of statistics is a social need in the doctor's professional performance. Method: a literature review was conducted on the implementation of statistical research in health. Difficulties were appreciated in the application of statistics in different stages of the investigation not understanding their usefulness in solving health problems. The question arises: Why is the application of statistics a social need in the medical professional performance? Results: the application of statistical research in health is a social need that requires finding alternative improving its application in research, both in primary and secondary health care. University of Medical Sciences has the challenge of delivering to society a highly competent professional able to inquire into the search for the solution to the health problems presented by the population. Conclusions: knowledge of statistics allows correctly and critically interpret the results. A good job of health research requires the proper use of statistics linked to research methodology.Introducción: la sociedad actual demanda de médicos cada vez más competentes y la Educación Médica Cubana deber dar respuesta a esta necesidad y las exigencias siempre crecientes de la población, preparando médico socialmente integral, que sea capaz de desenvolverse eficientemente y resolver los problemas de su profesión. Objetivo: analizar cómo la aplicación de la estadística constituye una necesidad social en el desempeño profesional del médico. Método: se realizó una revisión bibliográfica acerca de la aplicación de la estadística en la investigación en salud.Se aprecian dificultades en la aplicación de la estadística en las diferentes etapas de la investigación al no comprender su utilidad en la solución de los problemas de salud de la población. Se plantea la interrogante: ¿Por qué la aplicación de la estadística constituye una necesidad social en el desempeño profesional de médico? Resultados: la aplicación de la estadística a la investigación en salud es una necesidad social que requiere de la búsqueda de alternativa encaminada a mejorar su aplicación en la investigación, tanto en la atención primaria de salud como secundaria. La Universidad de Ciencias Médicas tiene el reto de entregar a la sociedad un profesional altamente competente capaz de indagar en la búsqueda de la solución a los problemas de salud que presenta la población guantanamera. Conclusiones: el conocimiento de la estadística permite interpretar correctamente y de una manera crítica los resultados obtenidos. Un buen trabajo de investigación en salud requiere del empleo adecuado de la estadística ligado a la metodología investigación.Introdução: sociedade de hoje exigem cada vez mais médicos competentes e o dever de Educação Médica Cuba é responder a esta necessidade e as crescentes demandas da população, preparando-se profissionais, capazes de funcionar eficientemente e resolver os problemas da sua profissão. Objetivo: analisar como a aplicação de estatísticas é uma necessidade social no desempenho profissional do médico. Método: uma revisão da literatura foi conduzida sobre a implementação de pesquisas estatísticas na saúde. Apreciam-se dificuldades na aplicação das estatísticas nas diferentes etapas da investigação por não entender sua utilidade na resolução de problemas de saúde a população. Surge a pergunta: Por que é a aplicação de estatísticas é uma necessidade social no desempenho profissional médico? Resultados: a aplicação da investigação estatística em saúde é uma necessidade social que requer encontrar alternativas com vista a melhorar a sua aplicação em pesquisa, tanto na atenção primária e secundária de saúde. A Universidade de Ciências Médicas tem o desafio de entregar à sociedade um profissional altamente competente capaz de inquirir sobre a busca da solução para os problemas de saúde apresentados pela população Guantanamera. Conclusões: o conhecimento das estatísticas permite corretamente e criticamente interpretar os resultados. Um bom trabalho de pesquisa em saúde requer o uso adequado de estatísticas ligadas à metodologia da pesquisa

La estadística como necesidad en la investigación en Salud

Introducción: la sociedad actual demanda de médicos cada vez más competentes y la Educación Médica Cubana deber dar respuesta a esta necesidad y las exigencias siempre crecientes de la población, preparando médico socialmente integral, que sea capaz de desenvolverse eficientemente y resolver los problemas de su profesión.Objetivo: analizar cómo la aplicación de la estadística constituye una necesidad social en el desempeño profesional del médico. Método: se realizó una revisión bibliográfica acerca de la aplicación de la estadística en la investigación en salud.Se aprecian dificultades en la aplicación de la estadística en las diferentes etapas de la investigación al no comprender su utilidad en la solución de los problemas de salud de la población. Se plantea la interrogante: ¿Por qué la aplicación de la estadística constituye una necesidad social en el desempeño profesional de médico?Resultados: la aplicación de la estadística a la investigación en salud es una necesidad social que requiere de la búsqueda de alternativa encaminada a mejorar su aplicación en la investigación, tanto en la atención primaria de salud como secundaria. La Universidad de Ciencias Médicas tiene el reto de entregar a la sociedad un profesional altamente competente capaz de indagar en la búsqueda de la solución a los problemas de salud que presenta la población guantanamera.Conclusiones: el conocimiento de la estadística permite interpretar correctamente y de una manera crítica los resultados obtenidos. Un buen trabajo de investigación en salud requiere del empleo adecuado de la estadística ligado a la metodología investigación

The JAK3Q988P mutation reveals oncogenic potential and resistance to ruxolitinib

T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) arises from the malignant transformation of T-cell progenitors at various differentiation stages. Given that patients who relapse have a dismal prognosis, there is an urgent need to identify the molecular alterations that are present in such patients and promote leukemogenesis to implement personalized therapies with higher efficacy and fewer adverse effects. In the present manuscript, we identified the JAK3Q988P mutation in a T-ALL patient who did not achieve a durable response after the conventional treatment and whose tumor cells at relapse presented constitutive activation of the JAK/STAT pathway. Although JAK3Q988P has been previously identified in T-ALL patients from different studies, the functional consequences exerted by this mutation remain unexplored. Through the combination of different hematopoietic cellular models, we functionally characterize JAK3Q988P as an oncogenic mutation that contributes to leukemogenesis. Notably, JAK3Q988P not only promotes constitutive activation of the JAK/STAT pathway in the absence of cytokines and growth factors, as is the case for other JAK3 mutations that have been functionally characterized as oncogenic, but also functions independently of JAK1 and IL2RG, resulting in high oncogenic potential as well as resistance to ruxolitinib. Our results indicate that ruxolitinib may not be efficient for future patients bearing the JAK3Q988P mutation who instead may obtain greater benefits from treatments involving other pharmacological inhibitors such as tofacitinib.This work was supported in part by funds from Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2015‐70561‐R; MINECO/FEDER, EU to J.F.‐P. and M.V.‐M.); Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (RTI2018‐093330‐B‐I00; MCIU/FEDER, EU to J.F.‐P. and J.S.); Fundación Ramón Areces (CIVP19S7917 to J.F.‐P.); Comunidad de Madrid (B2017/BMD‐3778; LINFOMAS‐CM to J.F.‐P.); Asociación Española Contra el Cáncer (AECC, 2018; PROYE18054PIRI to J.F.‐P.);and Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz to J.F.‐P.;institutional grants from the Fundación Ramón Areces and Banco de Santander to the CBMSO are also acknowledged.S

Redesign of English basic course program based on educative software to health professional

Se presenta un rediseño del programa del curso intensivo básico de inglés apoyado del software educativo VISION con el objetivo de desarrollar la competencia comunicativa en inglés general de los profesionales de la salud. El mismo se impartió durante tres meses en el Policlínico Universitario ¨Omar Ranedo Pubillones¨. La muestra estuvo formada por 20 profesionales de la salud que recibieron el curso de postgrado de inglés básico. Este sugiere la distribución de los contenidos en 6 unidades y una modalidad semipresencial con una duración de 12 semanas con un total de 96 horas y 2 frecuencias semanales. El software está conformado por módulos que contienen aspectos del sistema de contenidos del inglés general, medios audiovisuales para desarrollar las habilidades comunicativas, así como ejercicios y un juego interactivos. El Software Educativo VISION fue validado por docentes o especialistas de la Enseñanza Superior en Guantánamo.This paper presents a redesign of the intensive basic course program in English based on the educative software VISION with the objective to develop the communicative competence of Health professionals in general English. It was developed during 3 months in ¨Omar Ranedo Pubillones¨ clinic. The sample was formed by 20 Health professionals who received the Basic English postgraduate course. It suggets the distribution of the contents into 6 units, and a semi-present modality with 12 weeks of duration , 96 hours in general and 2 weekly frequencies. The software is formed by modules that contain aspects from the system of contents, audiovisual means to develop the communicative skills, as well as interactive exercises and a game. The educative software VISION was validated by professors or specialists from the Higher Teaching level in Guantanamo province as effective

Comprehensive characterization of a novel, oncogenic and targetable SEPTIN6::ABL2 fusion in T-ALL

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SOCS3 deregulation contributes to aberrant activation of the JAK/STAT pathway in precursor T-cell neoplasms

Despite the Janus kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) pathway being frequently altered in T-ALL/LBL, no specific therapy has been approved for T-ALL/LBL patients with constitutive signalling by JAK/STAT, so there is an urgent need to identify pathway members that may be potential therapeutic targets. In the present study, we searched for JAK/STAT pathway members potentially modulated through aberrant methylation and identified SOCS3 hypermethylation as a recurrent event in T-ALL/LBL. Additionally, we explored the implications of SOCS3 deregulation in T-ALL/LBL and demonstrated that SOCS3 counteracts the constitutive activation of the JAK/STAT pathway through different molecular mechanisms. Therefore, SOCS3 emerges as a potential therapeutic target in T-ALL/LBLComunidad de Madrid, Grant/Award Number: B2017/BMD-3778; LINFOMAS-CM; Fundación Científica Asociación Española Contra el Cáncer, Grant/Award Number: PROYE18054PIRI; Fundación Ramón Areces, Grant/Award Number: CIVP19S7917; Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz; Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Grant/ Award Number: RTI2018- 093330-B-I00 and MCIU/FEDER; Ministerio de Economía y Competitividad, Grant/Award Number: SAF2015-70561-R and MINECO/FEDE

Facial Affect Recognition by Patients with Schizophrenia Using Human Avatars

People with schizophrenia have difficulty recognizing the emotions in the facial expressions of others, which affects their social interaction and functioning in the community. Static stimuli such as photographs have been used traditionally to examine deficiencies in the recognition of emotions in patients with schizophrenia, which has been criticized by some authors for lacking the dynamism that real facial stimuli have. With the aim of overcoming these drawbacks, in recent years, the creation and validation of virtual humans has been developed. This work presents the results of a study that evaluated facial recognition of emotions through a new set of dynamic virtual humans previously designed by the research team, in patients diagnosed of schizophrenia. The study included 56 stable patients, compared with 56 healthy controls. Our results showed that patients with schizophrenia present a deficit in facial affect recognition, compared to healthy controls (average hit rate 71.6% for patients vs 90.0% for controls). Facial expressions with greater dynamism (compared to less dynamic ones), as well as those presented from frontal view (compared to profile view) were better recognized in both groups. Regarding clinical and sociodemographic variables, the number of hospitalizations throughout life did not correlate with recognition rates. There was also no correlation between functioning or quality of life and recognition. A trend showed a reduction in the emotional recognition rate as a result of increases in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), being statistically significant for negative PANSS. Patients presented a learning effect during the progression of the task, slightly greater in comparison to the control group. This finding is relevant when designing training interventions for people with schizophrenia. Maintaining the attention of patients and getting them to improve in the proposed tasks is a challenge for today’s psychiatry