Fatores genéticos e ambientais na manifestação do transtorno bipolar

O transtorno bipolar (TB) possui alta prevalência na população mundial e causa perdas significativas na vida dos portadores. É uma doença com importante fator genético, cuja herança se caracteriza por mecanismos complexos de transmissão envolvendo múltiplos genes que estão sob influência de inúmeros fatores ambientais. Várias estratégias de investigação genética têm sido utilizadas para identificar genes determinantes de vulnerabilidade ao TB. Estudos com gêmeos, de ligação e de associação permitiram caracterizar a herdabilidade dessa doença, identificar regiões cromossômicas potencialmente associadas ao TB e avaliar a contribuição de genes candidatos na sua etiologia. Em virtude da complexidade do modo de transmissão do TB e de sua heterogeneidade fenotípica muitas dificuldades são encontradas na identificação desses genes. Paralelamente, estudos psicossociais apontam para fatores ambientais de relevância no desencadeamento do TB. Com a compreensão crescente dos mecanismos epigenéticos de controle da expressão gênica, incluindo a interação do genoma com fatores ambientais, e a abordagem dimensional dos transtornos mentais, abrem-se perspectivas promissoras de pesquisas futuras para elucidar os fatores envolvidos na manifestação do transtorno bipolar.Bipolar disorder (BD) is a highly prevalent mental disease worldwide. This disorder has a genetic inheritance characterized by complex transmission mechanisms involving multiple genes under the influence of several environmental factors. Many investigation strategies have been put forward in order to identify BD susceptibility genes. Twin, linkage and association studies have contributed to the characterization of its herdability through the identification of genomic regions potentially linked to BD and the candidate genes investigation approach. Because of the complexity of the transmission pattern for BD and its phenotypic heterogeneity many difficulties have emerged in defining exact bipolar susceptibility genes. On the other hand, psychosocial studies point out to relevant environmental factors in the etiology of BD. The increasing understanding of gene expression regulation by epigenetic mechanisms, including gene-environment interaction, and the dimensional approach to the mental disorders offer promissing directions to future researches in order to uncover the factors envolved in the etiology of Bipolar disorder

Interferência e nível de dano econômico de papuã em feijoeiro em função da densidade de plantas

The study of bean sowing density and the level of economic damage (EDL) caused by alexandergrass (Urochloa plantaginea) are important tools for adequately adopting the integrated management of this weed and, thus, producing food with higher quality and less pesticide residue. Therefore, the objective of this work was to evaluate the interference and the level of the economic damage of alexandergrass in competition with the common bean, estimated as a function of sowing densities of the crop and the weed. The bean cultivar IPR Uirapuru was used. The treatments consisted of four bean densities (140,000; 180,000; 220,000 and 260,000 plants ha-1, respectively) and alexandergrass that varied from 0 to the maximum of 104 plants m-2. The experiment was installed in a Red Aluminoferric Latosol, at the experimental area of the Federal University of the Southern Border, campus Erechim/RS, on 10/31/2016. We used the rectangular hyperbola model to describe the relationship between the loss of bean grain yield and the explanatory variables of plant density (DP), soil cover (CS), leaf area (AF) and shoot dry matter (MS). Therefore, the variables CS and DP can be used instead of AF and MS to estimate grain yield losses in common beans. The density of 260,000 plants ha-1 of bean showed greater competitiveness with alexandergrass and the highest values of EDLs, justifying the adoption of weed control management at higher densities.O estudo da densidade de semeadura do feijoeiro e do nível de dano econômico (NDE) ocasionado pelo papuã (Urochloa plantaginea) são ferramentas importantes para a adoção do manejo integrado dessa planta daninha e, assim, produzir um alimento com maior qualidade e menor resíduo de agrotóxico. Diante disso, objetivou-se com o trabalho avaliar a interferência e o nível de dano econômico do papuã em competição com o feijoeiro, estimados em função de densidades de semeadura da cultura e da planta daninha. Os tratamentos foram compostos por densidades do feijoeiro, cultivar IPR Uirapuru (140.000, 180.000, 220.000 e 260.000 plantas ha-1) e do papuã que variaram de 0 até o máximo de 104 plantas m-2. O experimento foi implantado em um Latossolo Vermelho Aluminoférrico típico na área experimental da Universidade Federal da Fronteira Sul, campus Erechim/RS, em 31/10/2016. Para descrever a relação entre a perda de produtividade de grãos do feijoeiro e as variáveis explicativas; densidade de plantas (DP), cobertura do solo (CS), área foliar (AF) e massa seca da parte aérea (MS), usou-se o modelo da hipérbole retangular. As variáveis CS e DP podem ser usadas em substituição a AF e a MS para estimar as perdas de produtividades de grãos do foeijoeiro. A densidade de 260.000 plantas ha-1 do feijoeiro apresentou maior competitividade com o papuã e os maiores valores de NDEs, justificando a adoção de medidas de controle da planta daninha em densidades mais elevadas

Qualidade fisiológica e sanitária de sementes de soja comercial e salva

The increase in costs of selected and certified soybean seeds is evident in recent years. Knowing that farmers can use saved seeds, the aim of the study was to evaluate the physiological and sanitary quality of saved seeds produced in the first and the second crop in Western Paraná State, Brazil, compared to commercial seeds. The experiment was conducted at Seed Laboratory of the State University of West Paraná, with seeds of soybean cultivar Vmax RR (NK 7059RR), arranged in 5x3 factorial with four replications. For the first factor treatments refer to seed lots with different sources of production: two lots in the second crop of 2010 with and without seed treatment (ST), two lots of first crop of 2010/2011 with and without ST and one commercial lot of seeds 2010/2011 with ST. The second factor is related to accelerated aging, being maintained for 0, 24 and 48 hours at a temperature of 41 ºC. To check the quality of seeds were evaluated germination, electrical conductivity and first germination in September 2011. Also was assessed the pathogens present in the seeds used in the treatments. Commercial seed scored higher germination, first count, number of normal seedlings, as well as the accelerated aging test as the electrical conductivity test. Commercial seed had vigor and superior germination qualities than saved seeds, not being viable use seeds saved from the previous crop or second crop with pest problems.A elevação dos custos com sementes de soja selecionadas e certificadas é evidente nos últimos anos. Sabendo que os produtores rurais podem utilizar sementes salvas, o objetivo do trabalho foi avaliar a qualidade fisiológica e sanitária de sementes salvas produzidas na safra e safrinha na região Oeste do Paraná comparativamente com sementes comerciais. O experimento foi conduzido no Laboratório de Sementes da Universidade Estadual do Oeste do Paraná, com sementes da cultivar de soja Vmax RR (NK 7059RR), arranjados em fatorial 5x3 com quatro repetições. Para o primeiro fator, os tratamentos se referem aos lotes de sementes com diferentes origens de produção: dois lotes da safrinha de 2010 com e sem tratamento de sementes (TS), dois lotes da safra de verão 2010/2011 com e sem TS e um lote de sementes comercial da safra 2010/2011com TS. O segundo fator está relacionado ao envelhecimento acelerado, sendo mantido durante 0, 24 e 48 horas em temperatura de 41 ºC. Para verificar a qualidade das sementes foram avaliadas as variáveis: germinação, condutividade elétrica e primeira contagem de germinação em setembro de 2011. Também foram avaliados os patógenos presentes nas sementes utilizadas nos tratamentos. As sementes comerciais apresentaram resultados superiores de germinação, primeira contagem, número de plântulas normais, assim como no teste de envelhecimento acelerado e teste de condutividade elétrica. As sementes comerciais possuem vigor e poder de germinação superior às sementes salvas, não sendo viável a utilização das sementes salvas de safra anterior ou safrinha com problemas fitossanitários

Manejo químico de plantas daninhas infestantes da cultura do trigo

Weeds compete with wheat for water, light, and nutrients, which reduces productivity and thus profits for the wheat producer. Therefore, the objective of this work was to evaluate the selectivity and efficacy of herbicides applied pre-emergence and post-emergence to control weed-infesting wheat. Two experiments were set up in randomized blocks, with four replicates. Pre-emergence herbicides used were imazethapyr + flumioxazin, pendimethalin, and flumioxazin; post-emergence herbicides used were iodosulfuron, pyroxsulam, metsulfuron, and clodinafop, and two controls, one weeded and the other infested. The herbicides with the highest phytotoxicity for the wheat cultivar TBIO Sinuelo were the mixture of imazethapyr + flumioxazin and associated with this the use of iodosulfuron, pyroxsulam, metsulfuron, and clodinafop. The application of imazethapyr + flumioxazin + metsulfuron resulted in the least damage to wheat physiological variables. Pre-emergence use of imazethapyr + flumioxazin and the post-emergence use of iodosulfuron, pyroxsulam, and metsulfuron resulted in the best turnip control. The best ryegrass control was achieved by using pendimenthalin and flumioxazin in conjunction with clodinafop. The treatments imazethapyr + flumioxazin, imazethapyr + flumioxazin + iodosulfuron, pendimenthalin + iodosulfuron, flumioxazin + iodosulfuron, imazethapyr + flumioxazin + pyroxsulam, pendimenthalin + pyroxsulam, flumioxazin + pyroxsulam, imazethapyr + flumioxazin + clodinafop and flumioxazin + clodinafop were the most effective treatments for black oat control. The pendimenthalin + iodosulfuron showed the best responses in both experiments, both in terms of selectivity and efficacy, for grain yield componentsLas malas hierbas compiten con el trigo por el agua, la luz y los nutrientes, lo que reduce la productividad y, por lo tanto, las ganancias del agricultor de trigo. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue evaluar la selectividad y efectividad de herbicidas aplicados en pre y postemergencia para el manejo de malezas de trigo. Se instalaron dos experimentos en bloques al azar, con cuatro repeticiones. Los herbicidas utilizados fueron; en preemergencia, imazetapir + flumioxazina, pendimetalina y flumioxazina, y en postemergencia, iodosulfuron, piroxsulam, metsulfuron y clodinafop, y dos controles, uno desherbado y otro infestado. Los herbicidas con mayor fitotoxicidad al cultivar de trigo TBIO Sinuelo fueron la mezcla de imazetapir + flumioxazina y asociado a esto el uso de yodosulfurón, piroxsulam, metsulfurón y clodinafop. La aplicación de imazetapir + flumioxazina + metsulfuron resultó en menor daño a las variables fisiológicas del trigo. La aplicación preemergente de imazethapyr+flumioxazin y la aplicación postemergente de iodosulfuron-methyl, pyroxsulam y metsulfuron dieron como resultado el mejor control de nabos. El mejor control de raigrás se obtuvo con el uso de pendimenthalin y flumioxazin en asociación con clodinafop. Los tratamientos imazethapyr + flumioxazin, imazethapyr + flumioxazin + iodosulfuron, pendimenthalin + iodosulfuron, flumioxazin + iodosulfuron, imazethapyr + flumioxazin + pyroxsulam, pendimenthalin + pyroxsulam, flumioxazin + pyroxsulam, imazethapyr + flumioxazin + clodinafop y flumioxazin + clodinaf los tratamientos más eficientes en el control fueron de avena negra. La pendimenthalin + iodosulfuron mostró las mejores respuestas en ambos experimentos, tanto en términos de selectividad como de efectividad, para los componentes del rendimiento de grano.As plantas daninhas competem com o trigo por água, luz e nutrientes, o que reduz a produtividade e, portanto, os lucros do triticultor. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar a seletividade e a eficácia de herbicidas aplicados em pré e pós-emergência para o manejo de plantas daninhas infestante do trigo. Dois experimentos foram instalados em blocos casualizados, com quatro repetições. Os herbicidas usados foram; em pré-emergência o imazethapyr + flumioxazin, pendimethalin e flumioxazin, e em pós-emergência o iodosulfuron, pyroxsulam, metsulfuron e clodinafop, e dois controles, um capinado e outro infestado. Os herbicidas com maior fitotoxicidade à cultivar de trigo TBIO Sinuelo foram a mistura de imazethapyr + flumioxazin e associado a essa o uso de iodosulfuron, pyroxsulam, metsulfuron e clodinafop. A aplicação de imazethapyr + flumioxazin + metsulfuron resultou em menor dano às variáveis fisiológicas do trigo. A aplicação em pré-emergência de imazethapyr+flumioxazin e em pós-emergência de iodosulfuron-methyl, pyroxsulam e metsulfuron ocasionaram o melhor controle de nabo. O melhor controle de azevém foi obtido com o uso de pendimenthalin e flumioxazin em associação com clodinafop. Os tratamentos imazethapyr + flumioxazin, imazethapyr + flumioxazin + iodosulfuron, pendimenthalin + iodosulfuron, flumioxazin + iodosulfuron, imazethapyr + flumioxazin + pyroxsulam, pendimenthalin + pyroxsulam, flumioxazin + pyroxsulam, imazethapyr + flumioxazin + clodinafop e flumioxazin + clodinafop foram os tratamentos mais eficientes no controle de aveia preta. O pendimenthalin + iodosulfuron apresentou as melhores respostas em ambos os experimentos, tanto em termos de seletividade quanto de eficácia, para os componentes de rendimento de grãos

Interference and threshold level of Sida rhombifolia in transgenic soybean cultivars

This study aimed to assess the interference and threshold level (TL) of Sida rhombifolia, the arrowleaf sida, competing with different soybean cultivars. The treatments comprised different soybean cultivars (NS 6909, NA 5909, DM 5958, Brasmax ELITE, Brasmax LANÇA, and SYN 13561) and densities of arrowleaf sida plants per square meter (m-2) (0, 2, 3, 4, 9, 15, 16, 23, 22, and 58; 0, 2, 3, 3, 6, 6, 10, 11, 18, and 47; 0, 3, 4, 7, 8, 10, 11, 13, 15, and 24; 0, 1, 4, 6, 12, 18, 19, 31, 44, and 50; 0, 4, 5, 6, 9, 13, 17, 20, 20, and 47; 0, 2, 3, 5, 9, 11, 15, 18, 29, and 30, respectively) for each cultivar. Cultivars NS 6909, NA 5909, and Brasmax Lança were more competitive than DM 5958, Brasmax Elite, and SYN 13561. The TL values varied from 0.55 to 0.95 plants m-2 for cultivars NS 6909, NA 5909, and Brasmax Lança, which exhibited greater competitiveness with arrowleaf sida. The lowest values of TL varied from 0.26 to 0.61 plants m-2 for cultivars DM 5958, Brasmax Elite, and SYN 13561, which had less competitiveness with weed

Polimorfismo do gene do BDNF, cognição e gravidade dos sintomas em uma amostra de base populacional brasileira de indivíduos apresentando o primeiro episódio psicótico

OBJECTIVE: To investigate the influence of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene variations on cognitive performance and clinical symptomatology in first-episode psychosis (FEP). METHODS: We performed BDNF val66met variant genotyping, cognitive testing (verbal fluency and digit spans) and assessments of symptom severity (as assessed with the PANSS) in a population-based sample of FEP patients (77 with schizophreniform psychosis and 53 with affective psychoses) and 191 neighboring healthy controls. RESULTS: There was no difference in the proportion of Met allele carriers between FEP patients and controls, and no significant influence of BDNF genotype on cognitive test scores in either of the psychosis groups. A decreased severity of negative symptoms was found in FEP subjects that carried a Met allele, and this finding reached significance for the subgroup with affective psychoses (p < 0.01, ANOVA). CONCLUSIONS: These results suggest that, in FEP, the BDNF gene Val66Met polymorphism does not exert a pervasive influence on cognitive functioning but may modulate the severity of negative symptoms.Objetivo: Investigar a influência da variação do gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no desempenho cognitivo e na sintomatologia clínica durante o primeiro episódio psicótico (PEP). Métodos: Foram realizados a genotipificação das variantes Val66met do BDNF, o teste cognitivo (fluência verbal e repetição de dígitos) e as avaliações da gravidade dos sintomas (conforme avaliado pela Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]) em uma amostra de pacientes com PEP de base populacional (77 com psicose esquizofreniforme e 53 com psicose afetiva) e 191 vizinhos controle saudáveis. Resultados: Não houve diferença na proporção de portadores do alelo Met entre pacientes com PEP e o grupo controle. Não houve influência significativa do genótipo do BDNF sobre a pontuação de cada um dos grupos psicóticos. Foi encontrada uma diminuição da gravidade dos sintomas negativos em sujeitos com PEP portadores do alelo Met, e essa descoberta mostrou-se significativa para o subgrupo com psicose afetiva (p < 0,01, ANOVA). Conclusões: Os resultados sugerem que, no PEP, o polimorfismo Val66Met do gene do BDNF não exerce uma influência importante sobre o funcionamento cognitivo, mas pode modular a gravidade dos sintomas negativos.Welcome Trust, U.KWelcome Trust, U.

Investigation of the association between polymorphic variants, methylation sites and telomere length and long-term lithium response in Bipolar Disorder

INTRODUÇÃO: Lítio é considerado tratamento de escolha para prevenção de recorrência de Transtorno Bipolar. Dado o potencial de comprometimento funcional trazido pela doença, dos potenciais efeitos adversos de longo tempo de uso e da ampla variabilidade da resposta terapêutica ao lítio, faz-se necessário melhorar a capacidade de definir os pacientes que se beneficiarão de seu uso. As características clínicas e bioquímicas não são suficientes para precisar grupos de resposta, o que aponta para marcadores genéticos como importantes candidatos preditores. OBJETIVOS: Procurou-se investigar o impacto da presença de algumas variações genéticas e suas possíveis interrelações na determinação de resposta clínica de longo prazo. MÉTODOS: Foram selecionados 213 portadores de Transtorno Bipolar tratados com lítio a provenientes de 3 instituições. Todos os pacientes foram avaliados retrospectivamente através dos registros médicos com finalidade de quantificar a resposta terapêutica usando escala específica (Escala de Alda). Foi extraído DNA de amostras de sangue periférico, o qual foi genotipado pela técnica de PCR em tempo real para variantes de genes associados ao mecanismo de ação intracelular do lítio (SLC1A2. AKT1, GSK3B, MTOR). O comprimento dos telômeros foi determinado através de PCR em tempo real e utilizando-se o método 2-Delta-Ct. Análise de pirossequenciamento foi utilizada para quantificar a porcentagem de sítios de metilação específicos em região do promotor IV do gene BDNF e em região promotora do gene Bcl-2. RESULTADOS: A distribuição genotípica e alélica para as variantes rs4354668 (SLC1A2), rs1130214- rs2494732-rs3730358-rs2498786 (AKT1), rs1732170-rs334558-rs3755556 (GSK3B) e rs1883965-rs1034528-rs2295080 (MTOR) não diferiram entre os grupos de resposta. A taxa de metilação para os sítios cg05218375-cg23497217- posição 3 do BDNF e para os sítios cg03813215-posição 2-posição 3 do BCL2 não diferiu entre os grupos de reposta. O sítio de metilação 3 do BDNF mostrou- se associado à variante rs2498786 (0,019); o sítio cg23497217 mostrou-se associado à variante rs1034528 (p = 0,019); o sítio cg05218375 mostrou-se associado à variante rs4354668 (p = 0,042) e à variante rs1130214 (p = 0,042); o sítio cg23497217 e a posição 3 mostraram-se associadas à variante rs1034528 (p = 0,005 e p =0,047). Essas associações não se correlacionaram à resposta terapêutica. Entretanto a variante rs1130214 mostrou associação marginal com resposta (p = 0,056) na presença do alelo A e a taxa de metilação em cg05218375 se correlacionou com o modelo contínuo de resposta terapêutica (rho = 0,53). O tamanho do telômero não se associou à resposta ao lítio, mas apresentou diferença significativa na presença do alelo C da variante rs1034528 (p = 0,041). Análise de agrupamento e de redução de dimensionalidade não forneceram modelos preditivos de interação entre variantes, sítios de metilação e tamanho de telômero para resposta terapêutica ao lítio. CONCLUSÕES: Embora se tenha obtido demonstração da associação entre algumas variantes testadas e alguns sítios de metilação, a interação entre elas não demonstrou correlação com a resposta farmacológica ao lítio. Não há dúvidas de que essa resposta é poligênica e em face de seus efeitos na fisiologia celular os genes envolvidos devem representar a rede de proteínas ligada à ação do lítio. Para este estudo foram escolhidos preferencialmente genes centrais dessas redes, potencialmente mais associados à predisposição para doença. De qualquer modo, a interação multissistêmica de diferentes características clínicas com múltiplas variantes genéticas e com perfil de metilação de sítios em promotores de genes responsáveis pela remodelação celular, o que contrapõe os efeitos da doença, parece ser o modelo mais completo na correlação entre fenótipos de resposta terapêutica de longo prazo e genéticaINTRODUCTION: Lithium is considered the treatment of choice for recurrence prevention of Bipolar Disorder. Given the potential for functional impairment brought on by the disorder, the potential long-term adverse effects and a broad variation in therapeutic response to lithium, it is necessary to improve the ability to define patients who will benefit from its use. Clinical and biochemical features are insufficient to characterize response groups, what points to genetic markers such as important predictors. OBJECTIVES: We sought to investigate the impact of the presence of some genetic variants and their possible interrelations in the determination of long-term treatment outcome. METHODS: We selected 213 patients suffering from bipolar disorder and treated with lithium from 3 medical institutions. All patients were retrospectively assessed through medical records to quantify lithium response using a specific scale (Alda Scale). DNA was extracted from peripheral blood samples, which were genotyped by the real-time PCR technique for variants of genes associated with the intracellular mechanisms of lithium action (SLC1A2, AKT1, GSK3B, MTOR). The telomere length was determined by real-time PCR using the 2-Delta-Ct method. Pyrosequencing analysis was used to quantify the percentage of specific methylation sites in the promoter IV region of the BDNF gene and in the promoter region of the Bcl-2 gene. RESULTS: The genotypic and allelic distribution for variants rs4354668 (SLC1A2), rs1130214-rs2494732-rs3730358-rs2498786 (AKT1), rs1732170-rs334558-rs3755556 (GSK3B) and rs1883965-rs1034528-rs2295080 (MTOR) did not differ between the response groups. The methylation rate for sites cg05218375-cg23497217-position 3 of the BDNF and for sites cG03813215-position 2-position 3 sites of the BCL2 did not differ between the response groups. The methylation site 3 of BDNF was shown to be associated with variant rs2498786 (0.019); site cg23497217 site associated with variant rs1034528 (p = 0.019); site cg05218375 was associated with variant rs4354668 (p = 0.042) and variant rs1130214 (p = 0.042); sites cg23497217 and position 3 were associated with variant rs1034528 (p = 0.005 and p = 0.047). These associations did not correlate with the therapeutic response. However, the rs1130214 variant showed a marginal association with response (p = 0.056) in the presence of the A allele and the methylation rate in cg05218375 correlated with the continuous model of therapeutic response (rho = 0.53). Telomere length was not associated with lithium response but showed a significant difference in the presence of the C allele for rs1034528 variant (p = 0.041). Clustering analysis and dimensionality reduction did not provide predictive models of interaction between variants, methylation sites and telomere length regarding therapeutic response to lithium. CONCLUSIONS: Although there was a demonstration of the association between some analysed variants and some methylation sites, the interaction between them did not show a correlation with the pharmacological response to lithium. There is no doubt that this response is polygenic and from the point of view of its effects on cellular physiology, the genes involved in any test panel should represent the network of proteins linked to the action of lithium. For this study, central genes of this network, potentially more associated with predisposition to disease, were preferentially chosen. In any case, the multisystem interaction of different clinical characteristics with gene networks and their multiple variants with site-specific methylation rates in gene promoter regions, which are responsible for cell remodelling counteracting the effects of the disease, seems to be the most complete model in the correlation between phenotypes of long-term therapeutic response and genetic

Investigation of the association between polymorphic variants, methylation sites and telomere length and long-term lithium response in Bipolar Disorder

INTRODUÇÃO: Lítio é considerado tratamento de escolha para prevenção de recorrência de Transtorno Bipolar. Dado o potencial de comprometimento funcional trazido pela doença, dos potenciais efeitos adversos de longo tempo de uso e da ampla variabilidade da resposta terapêutica ao lítio, faz-se necessário melhorar a capacidade de definir os pacientes que se beneficiarão de seu uso. As características clínicas e bioquímicas não são suficientes para precisar grupos de resposta, o que aponta para marcadores genéticos como importantes candidatos preditores. OBJETIVOS: Procurou-se investigar o impacto da presença de algumas variações genéticas e suas possíveis interrelações na determinação de resposta clínica de longo prazo. MÉTODOS: Foram selecionados 213 portadores de Transtorno Bipolar tratados com lítio a provenientes de 3 instituições. Todos os pacientes foram avaliados retrospectivamente através dos registros médicos com finalidade de quantificar a resposta terapêutica usando escala específica (Escala de Alda). Foi extraído DNA de amostras de sangue periférico, o qual foi genotipado pela técnica de PCR em tempo real para variantes de genes associados ao mecanismo de ação intracelular do lítio (SLC1A2. AKT1, GSK3B, MTOR). O comprimento dos telômeros foi determinado através de PCR em tempo real e utilizando-se o método 2-Delta-Ct. Análise de pirossequenciamento foi utilizada para quantificar a porcentagem de sítios de metilação específicos em região do promotor IV do gene BDNF e em região promotora do gene Bcl-2. RESULTADOS: A distribuição genotípica e alélica para as variantes rs4354668 (SLC1A2), rs1130214- rs2494732-rs3730358-rs2498786 (AKT1), rs1732170-rs334558-rs3755556 (GSK3B) e rs1883965-rs1034528-rs2295080 (MTOR) não diferiram entre os grupos de resposta. A taxa de metilação para os sítios cg05218375-cg23497217- posição 3 do BDNF e para os sítios cg03813215-posição 2-posição 3 do BCL2 não diferiu entre os grupos de reposta. O sítio de metilação 3 do BDNF mostrou- se associado à variante rs2498786 (0,019); o sítio cg23497217 mostrou-se associado à variante rs1034528 (p = 0,019); o sítio cg05218375 mostrou-se associado à variante rs4354668 (p = 0,042) e à variante rs1130214 (p = 0,042); o sítio cg23497217 e a posição 3 mostraram-se associadas à variante rs1034528 (p = 0,005 e p =0,047). Essas associações não se correlacionaram à resposta terapêutica. Entretanto a variante rs1130214 mostrou associação marginal com resposta (p = 0,056) na presença do alelo A e a taxa de metilação em cg05218375 se correlacionou com o modelo contínuo de resposta terapêutica (rho = 0,53). O tamanho do telômero não se associou à resposta ao lítio, mas apresentou diferença significativa na presença do alelo C da variante rs1034528 (p = 0,041). Análise de agrupamento e de redução de dimensionalidade não forneceram modelos preditivos de interação entre variantes, sítios de metilação e tamanho de telômero para resposta terapêutica ao lítio. CONCLUSÕES: Embora se tenha obtido demonstração da associação entre algumas variantes testadas e alguns sítios de metilação, a interação entre elas não demonstrou correlação com a resposta farmacológica ao lítio. Não há dúvidas de que essa resposta é poligênica e em face de seus efeitos na fisiologia celular os genes envolvidos devem representar a rede de proteínas ligada à ação do lítio. Para este estudo foram escolhidos preferencialmente genes centrais dessas redes, potencialmente mais associados à predisposição para doença. De qualquer modo, a interação multissistêmica de diferentes características clínicas com múltiplas variantes genéticas e com perfil de metilação de sítios em promotores de genes responsáveis pela remodelação celular, o que contrapõe os efeitos da doença, parece ser o modelo mais completo na correlação entre fenótipos de resposta terapêutica de longo prazo e genéticaINTRODUCTION: Lithium is considered the treatment of choice for recurrence prevention of Bipolar Disorder. Given the potential for functional impairment brought on by the disorder, the potential long-term adverse effects and a broad variation in therapeutic response to lithium, it is necessary to improve the ability to define patients who will benefit from its use. Clinical and biochemical features are insufficient to characterize response groups, what points to genetic markers such as important predictors. OBJECTIVES: We sought to investigate the impact of the presence of some genetic variants and their possible interrelations in the determination of long-term treatment outcome. METHODS: We selected 213 patients suffering from bipolar disorder and treated with lithium from 3 medical institutions. All patients were retrospectively assessed through medical records to quantify lithium response using a specific scale (Alda Scale). DNA was extracted from peripheral blood samples, which were genotyped by the real-time PCR technique for variants of genes associated with the intracellular mechanisms of lithium action (SLC1A2, AKT1, GSK3B, MTOR). The telomere length was determined by real-time PCR using the 2-Delta-Ct method. Pyrosequencing analysis was used to quantify the percentage of specific methylation sites in the promoter IV region of the BDNF gene and in the promoter region of the Bcl-2 gene. RESULTS: The genotypic and allelic distribution for variants rs4354668 (SLC1A2), rs1130214-rs2494732-rs3730358-rs2498786 (AKT1), rs1732170-rs334558-rs3755556 (GSK3B) and rs1883965-rs1034528-rs2295080 (MTOR) did not differ between the response groups. The methylation rate for sites cg05218375-cg23497217-position 3 of the BDNF and for sites cG03813215-position 2-position 3 sites of the BCL2 did not differ between the response groups. The methylation site 3 of BDNF was shown to be associated with variant rs2498786 (0.019); site cg23497217 site associated with variant rs1034528 (p = 0.019); site cg05218375 was associated with variant rs4354668 (p = 0.042) and variant rs1130214 (p = 0.042); sites cg23497217 and position 3 were associated with variant rs1034528 (p = 0.005 and p = 0.047). These associations did not correlate with the therapeutic response. However, the rs1130214 variant showed a marginal association with response (p = 0.056) in the presence of the A allele and the methylation rate in cg05218375 correlated with the continuous model of therapeutic response (rho = 0.53). Telomere length was not associated with lithium response but showed a significant difference in the presence of the C allele for rs1034528 variant (p = 0.041). Clustering analysis and dimensionality reduction did not provide predictive models of interaction between variants, methylation sites and telomere length regarding therapeutic response to lithium. CONCLUSIONS: Although there was a demonstration of the association between some analysed variants and some methylation sites, the interaction between them did not show a correlation with the pharmacological response to lithium. There is no doubt that this response is polygenic and from the point of view of its effects on cellular physiology, the genes involved in any test panel should represent the network of proteins linked to the action of lithium. For this study, central genes of this network, potentially more associated with predisposition to disease, were preferentially chosen. In any case, the multisystem interaction of different clinical characteristics with gene networks and their multiple variants with site-specific methylation rates in gene promoter regions, which are responsible for cell remodelling counteracting the effects of the disease, seems to be the most complete model in the correlation between phenotypes of long-term therapeutic response and genetic