Дифференциальная экспрессия микроРНК и их генов-мишеней при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях разной степени тяжести

Background. Currently, little is known about the specific microRNAs involved in the development of cervical intraepithelial neoplasia (CIN1, 2, 3) and the transition to cancer in situ (CIS). Our meta-analysis allowed us to isolate 8 microRNAs (hsa-miR-1246, hsa-miR- 145-5p, hsa-miR-196b-5p, hsa-miR-34a-5p, hsa-miR-20a-5p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-375-5p, hsa-miR-96-5p) with potential significance in the progression of precancerous diseases to cervical cancer. Objective: to analyze the expression features of hsa-miR-1246, hsa-miR-145-5p, hsa-miR-196b-5p, hsa-miR-34a-5p, hsa-miR-20a-5p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-375-5p, hsa-miR-96-5p and their target genes, as well as genes associated with them in common signaling pathways in the tissues of the cervix in patients with CIN1–3 and CIS. Materials and methods. To assess the expression level of microRNA and matrixRNA, the quantitative polymerase chain reaction in real time method was used. Data analysis was carried out in the Python programming language using the SciPy library. Search for target genes was performed using the TarPmiR algorithm and the overrepresentation of microRNAs in signaling pathways (Over-Representation Analysis) was analyzed. To identify genes associated with target genes in common signaling pathways, GIANT (Genome-scale Integrated Analysis of gene Networks in Tissues) and network integration with several associations algorithms were used. Results. For microRNAs miR-145, miR-196b, miR-34a, miR-20a, miR-21, miR-375 and miR-96 a decrease in expression was found in the subgroup of patients with CIS, while for 4 microRNAs (miR-145, miR-34a, miR-20a and miR-375), an increase in the expression level was found for CIN1, 2. The detected features of microRNA expression in subgroups of patients with CIN1–3 and CIS also affected the expression of their target genes (CDKN2A, MKI67, TOP2A and CD82), as well as the genes associated with them in common signaling pathways (PGK1, THBS4 (TSP4) and ECM1). Conclusion. Thus, the study revealed that each degree of CIN is characterized by its own specific molecular profile – the differential expression of microRNAs, their target genes and the genes associated with them in the general signaling pathways.Введение. В настоящее время недостаточно известно о специфических микроРНК (мкРНК), задействованных в развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии I, II, III степеней тяжести (CIN1, 2, 3) и переходе к карциноме in situ (CIS). Проведенный нами ранее метаанализ позволил выделить 8 мкРНК (hsa-miR-1246, hsa-miR-145-5p, hsa-miR-196b-5p, hsa-miR-34a-5p, hsa-miR-20a-5p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-375-5p, hsa-miR-96-5p), обладающих потенциальной значимостью в прогрессировании предраковых заболеваний в рак шейки матки. Цель исследования – анализ особенностей экспрессии hsa-miR-1246, hsa-miR-145-5p, hsa-miR-196b-5p, hsa-miR-34a-5p, hsa-miR- 20a-5p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-375-5p, hsa-miR-96-5p и их генов-мишеней, а также генов, ассоциированных с ними в общих сигнальных путях, в тканях шейки матки у пациенток с CIN1–3 и CIS. Материалы и методы. Для оценки уровня экспрессии мкРНК и матричной РНК использовали метод количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Анализ данных проводили на языке программирования Python с использованием библиотеки SciPy. Поиск генов-мишеней осуществляли с помощью алгоритма TarPmiR и анализировали избыточную представленность мкРНК в сигнальных путях (Over-Representation Analysis). Для выявления генов, ассоциированных с генами-мишенями в общих сигнальных путях, использовали алгоритмы GIANT (Genome-scale Integrated Analysis of gene Networks in Tissues) и «сетевая интеграция с несколькими ассоциациями». Результаты. Для мкРНК miR-145, miR-196b, miR-34a, miR-20a, miR-21, miR-375 и miR-96 обнаружено снижение экспрессии в подгруппе пациенток с CIS, при этом для 4 мкРНК (miR-145, miR-34a, miR-20a и miR-375) выявлено увеличение уровня экспрессии при CIN1, 2. Обнаруженные особенности экспрессии мкРНК в подгруппах пациенток с CIN1–3 и CIS были ассоциированы с экспрессией их генов-мишеней (CDKN2A, MKI67, TOP2A и CD82), а также генов, связанных с ними в общих сигнальных путях (PGK1, THBS4 (TSP4) и ECM1). Заключение. Результаты исследования позволили установить, что каждая степень CIN характеризуется особым молекулярным профилем – дифференциальной экспрессией мкРНК, их генов-мишеней и генов, ассоциированных с ними в общих сигнальных путях

Особенности транскрипционной активности генов в различных гистологических подтипах плоскоклеточного рака языка

Introduction. Over the past decade, tongue cancer has maintained a leading position in the overall structure of the incidence of head and neck malignant tumors. Squamous cell carcinoma of the tongue is an aggressive form and has a clinically unpredictable prognosis. Currently, there are several histological subtypes of this disease. And the search for new prognostic factors that could reflect the actual state of tumor progression and give an objective prognosis of disease development is an important research area in molecular oncology. Such factors may be certain transcriptomic characteristics of tumors, which determine the features of pathogenesis in each specific case.Aim. To research genes transcriptional activity features in various histological subtypes of tongue squamous cell carcinoma using bioinformatic and molecular approaches.Materials and methods. The stage of screening bioinformatics analysis was performed using an interactive web server for analyzing data on messenger RNA expression of 9736 tumors and 8587 normal samples from the The Cancer Genome Atlas (TCGA) and Genotype-Tissue Expression (GTEx) projects using a standard processing pipeline (GEPIA). The main (validation) stage of the study was performed on 300 patients with locally advanced malignant tumors of the tongue. The quantitative real-time polymerase chain reaction method was used to determine the values of the relative expression of genes identified at the stage of bioinformatic analysis.Results. Bioinformatic analysis identified 1488 genes that increase expression and 589 genes that decrease expression in tongue squamous cell carcinoma. Of these 2077 genes, 23 genetic loci were selected that most strongly alter expression in tumor tissue relative to normal tissue of the tongue. Of these, when validated by polymerase chain reaction, only 14 changed their transcriptional profile in tumor tissue relative to normal: MMP1, MMP11, CA9, PTHLH, MMP9, LAMC2, MMP3, ANXA1, MT-ND6, CRNN, MAL, TGM3, IL1RN and CLU. The analysis of polymerase chain reaction data revealed significant heterogeneity in a number of biological samples studied. Cluster analysis made it possible to divide the total sample of 300 patients into 3 groups differing in gene expression: cluster 1 (n = 90), cluster 2 (n = 101) and cluster 3 (n = 109), corresponding to the basaloid, acantholytic and usual histological subtypes. Thus, the study made it possible to identify a number of molecular markers of tongue squamous cell carcinoma (MMP1, MMP11, CA9, PTHLH, MMP9, LAMC2, MMP3, ANXA1, MT-ND6, CRNN, MAL, TGM3, IL1RN and CLU), as well as to reveal the transcriptional features of various histological subtypes of this disease.Введение. На протяжении последнего десятилетия рак языка сохраняет лидирующие позиции в общей структуре заболеваемости злокачественными опухолями головы и шеи. Плоскоклеточный тип рака языка является агрессивной формой и имеет клинически непредсказуемый прогноз. В настоящее время выделяют несколько гистологических подтипов этой патологии. Поиск новых прогностических факторов, которые могли бы отражать фактическое состояние опухолевой прогрессии и давать объективный прогноз развития болезни, является актуальным направлением исследований в молекулярной онкологии. Такими факторами могут выступать определенные транскриптомные характеристики опухолей, определяющие особенности патогенеза в каждом конкретном случае.Цель исследования – изучение особенностей транскрипционной активности генов в различных гистологических подтипах плоскоклеточного рака языка с применением биоинформационных и молекулярных подходов.Материалы и методы. Этап скринингового биоинформационного анализа выполнен с использованием интерактивного веб-сервера анализа данных по экспрессии матричной РНК 9736 образцов опухолей и 8587 образцов нормальной ткани из проектов Атлас ракового генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA) и Genotype-Tissue Expression (GTEx) с применением стандартного конвейера обработки Gene Expression Profiling Interactive Analysis (GEPIA). В ходе основного (валидационного) этапа исследования анализировались данные 300 больных с местно-распространенными злокачественными опухолями языка. Уровень относительной экспрессии генов, выявленных на этапе биоинформационного анализа, определяли методом количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.Результаты. В ходе биоинформационного анализа выделены 1488 генов, увеличивающих экспрессию, и 589 генов, уменьшающих экспрессию, при плоскоклеточном раке языка. Из этих 2077 генов были выбраны 23 генетических локуса, наиболее сильно изменяющих экспрессию в опухолевой ткани относительно нормальной ткани языка. Из них при валидации методом полимеразной цепной реакции только 14 изменяли свой транскрипционный профиль в опухолевой ткани относительно нормальной: MMP1, MMP11, CA9, PTHLH, MMP9, LAMC2, MMP3, ANXA1, MT-ND6, CRNN, MAL, TGM3, IL1RN и CLU. При анализе данных с помощью полимеразной цепной реакции выявлена значительная гетерогенность в ряде исследованных биологических образцов. Кластерный анализ позволил разделить общую выборку из 300 пациентов на 3 группы, различающиеся по экспрессии генов: кластер 1 (n = 90), кластер 2 (n = 101) и кластер 3 (n = 109), соответствующие базалоидному, акантолитическому и обычному гистологическим подтипам.Заключение. Таким образом, в ходе исследования выявлен ряд молекулярных маркеров плоскоклеточного рака языка (MMP1, MMP11, CA9, PTHLH, MMP9, LAMC2, MMP3, ANXA1, MT-ND6, CRNN, MAL, TGM3, IL1RN и CLU), а также транскрипционные особенности различных гистологических подтипов этого заболевания

Молекулярные механизмы резистентности к терапии моноклональными антителами у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой дна полости рта

The review analyzes current data on the molecular mechanisms of resistance to monoclonal antibodies in patients withsquamous cell carcinoma of the tongue and mucosa of the oral cavity. The mechanisms of resistance to monoclonal anti-ERBBand anti-PD1 antibodies and ways to overcome it are described in detail. The analysis made it possible to identify a number of factorsthat should be taken into account when assigning therapy with monoclonal antibodies: activation of alternative receptor tyrosinekinases, increased expression of receptor ligand genes, mutations in effectors and the receptor tyrosine kinases themselves, disruptionof the formation of functional receptor dimers, changes in proteins and coding for them genes responsible for the regulation ofcascades of apoptosis, mitosis, epithelial-mesenchymal transition, secretion of anti-inflammatory cytokines and immunosuppressivemetabolites.В обзоре проведен анализ современных данных о молекулярных механизмах резистентности к терапии моноклональными антителами у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой дна полости рта. Подробно описаны механизмы резистентности к моноклональным анти-ERBB-антителам и анти-PD1‑антителам и пути ее преодоления. Проведенный анализ позволил выделить ряд факторов, которые необходимо учитывать при назначении терапии моноклональными антителами: активацию альтернативных рецептрорных тирозин киназ; повышение экспрессии генов лигандов рецепторов; мутации в эффекторах и самих рецептрорных тирозин-киназах; нарушение образования функциональных димеров рецепторов; изменения в белках и кодирующих их генах, ответственных за регуляцию каскадов апоптоза, митоза, эпителиально-мезенхимального перехода; секрецию противовоспалительных цитокинов и иммуносупрессорных метаболитов

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СОВРЕМЕННОЙ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЯЗЫКА И СЛИЗИСТОЙ ДНА ПОЛОСТИ РТА МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИ

The review presents an analysis of current data on the molecular mechanisms of targeted drugs action based on monoclonal antibodies aimed at main signaling pathways that change their activity in squamous cell carcinoma of the tongue and mucosa of the oral cavity. The main cellular signaling pathways and disturbances in their functioning, involved in the pathogenesis of this group of diseases, as well as the mechanisms of action of monoclonal antibodies on the ERBB 1 and 2 receptors (cetuximab, matuzumab, trastuzumab), VEGF ligands (bevacizumab, aflibercept), IGF- receptors (fizitumumab) and MET-receptor ligands (AV299 and AMG102) described in detail. The literature analysis showed that the therapeutic potential of monoclonal antibodies to ERBB-, VEGF-, IGF and MET receptors is far from exhausted, and the effectiveness of such therapy can be improved by the combined action of several antibodies.В обзоре представлен анализ современных данных о молекулярных механизмах действия таргетных препаратов на основе моноклональных антител, нацеленных на основные сигнальные пути, изменяющие свою активность при плоскоклеточном раке языка и слизистой дна полости рта. Подробно описаны основные клеточные сигнальные пути и нарушения в их функционировании, вовлеченные в патогенез данной группы заболеваний, а также механизмы действия моноклональных антител на рецепторы ERBB 1 и 2 (цетуксимаб, матузумаб, трастузумаб), VEGF-лиганды (бевацизумаб, афлиберцепт), IGF-рецепторы (фижитумумаб) и лиганды MET-рецепторов (AV299 и AMG102). Анализ литературы показал, что терапевтический потенциал моноклональных антител к ERBB-, VEGF-, IGF- и MET-рецепторам еще далеко не исчерпан, а эффективность подобной терапии может быть повышена при комбинированном воздействии нескольких антител

СОВРЕМЕННЫЕ СХЕМЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И БИОМАРКЕРЫ РАДИОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ПРЯМОЙ КИШКИ

Purpose of the study: a review of available data on various modern radiation therapy regimens and their effectiveness, as well as currently known markers of tumor radioresistance. Material and methods. We analyzed relevant publications available in the PubMed and cochrane Library databases between 1984 and 2019, 60 of which were used to write this review. Results. Rectal cancer is one of the most common cancers worldwide. Over the past decade, there has been a significant increase in the incidence of rectal cancer in economically developed countries. In Russia, colorectal cancer is the third most common cancer after lung, gastric and breast cancers. Preoperative radiation therapy followed by surgery is the preferred treatment method for rectal cancer. However, there are cases with no response to preoperative radiation therapy due to tumor cell radioresistance. Various radiotherapy regimens have been developed, differing in their effectiveness: the frequency of local recurrences, overall survival rate and quality of life of patients. cell radioresistance markers are also known. among them, there are genetic markers (changes in gene expression and micro-RNa, mutations) and proteomic markers (changes in protein expression), which can carry not only predictive value, but also be used as targets for therapy. Conclusion. Radioresistance is the major factor leading to the failure of radiotherapy and poor prognosis in patients with rectal cancer. at present, no molecular biomarkers for radiotherapy response prediction are in routine clinical use. Further research is needed to create an effective panel of molecular biomarkers and to improve personalized care for rectal cancer.Цель исследования – обобщение имеющихся данных о различных современных схемах (протоколах) лучевой терапии и их эффективности, а также известных в настоящее время маркерах радиорезистентности клеток. Материал и методы. Поиск соответствующих источников производился в системах PubMed и cochrane Library, анализировались публикации с 1984 по 2019 г., 60 из которых были  использованы для написания данного обзора. Результаты. Рак прямой кишки является одной из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований, и за последнее десятилетие отмечен рост заболеваемости в экономически развитых странах всего мира. В России рак прямой кишки занимает одну из ведущих позиций и в настоящее время по числу диагностированных случаев и числу умерших пациентов уступает лишь таким заболеваниям, как рак легкого, рак желудка и рак молочной железы. Основным эффективным методом лечения рака прямой кишки, признанным как во всем мире, так и в России, остается выполнение предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством. Однако на практике имеются случаи отсутствия реакции у пациентов на предоперационную лучевую терапию, что связано с радиорезистентностью опухолевых клеток. В настоящее время разработаны различные схемы лучевой терапии, отличающиеся по частоте возникновения местных рецидивов, общей выживаемости и качеству жизни больных. Также известны и маркеры радиорезистентности клеток – генетические (изменение экспрессии генов и микро-РНК, мутации) и протеомные (изменение экспрессии белков), которые могут не только нести прогностическую ценность, но также использоваться в качестве мишеней при терапии. Заключение. Таким образом, основная проблема, в которой заключается низкий ответ опухолей прямой кишки на различные схемы лучевой терапии, – радиорезистентность опухолевых клеток. И хотя ряд молекулярных биомаркеров был предложен в качестве предикторов ответа на лучевую терапию, на данный момент ни один из них не вошел в клиническую практику. Для создания эффективной панели молекулярных биомаркеров и улучшения персонифицированной помощи при раке прямой кишки требуются дальнейшие исследования

Differential expression of microRNAs and their target genes in cervical intraepithelial neoplasias of varying severity

Background. Currently, little is known about the specific microRNAs involved in the development of cervical intraepithelial neoplasia (CIN1, 2, 3) and the transition to cancer in situ (CIS). Our meta-analysis allowed us to isolate 8 microRNAs (hsa-miR-1246, hsa-miR- 145-5p, hsa-miR-196b-5p, hsa-miR-34a-5p, hsa-miR-20a-5p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-375-5p, hsa-miR-96-5p) with potential significance in the progression of precancerous diseases to cervical cancer. Objective: to analyze the expression features of hsa-miR-1246, hsa-miR-145-5p, hsa-miR-196b-5p, hsa-miR-34a-5p, hsa-miR-20a-5p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-375-5p, hsa-miR-96-5p and their target genes, as well as genes associated with them in common signaling pathways in the tissues of the cervix in patients with CIN1–3 and CIS. Materials and methods. To assess the expression level of microRNA and matrixRNA, the quantitative polymerase chain reaction in real time method was used. Data analysis was carried out in the Python programming language using the SciPy library. Search for target genes was performed using the TarPmiR algorithm and the overrepresentation of microRNAs in signaling pathways (Over-Representation Analysis) was analyzed. To identify genes associated with target genes in common signaling pathways, GIANT (Genome-scale Integrated Analysis of gene Networks in Tissues) and network integration with several associations algorithms were used. Results. For microRNAs miR-145, miR-196b, miR-34a, miR-20a, miR-21, miR-375 and miR-96 a decrease in expression was found in the subgroup of patients with CIS, while for 4 microRNAs (miR-145, miR-34a, miR-20a and miR-375), an increase in the expression level was found for CIN1, 2. The detected features of microRNA expression in subgroups of patients with CIN1–3 and CIS also affected the expression of their target genes (CDKN2A, MKI67, TOP2A and CD82), as well as the genes associated with them in common signaling pathways (PGK1, THBS4 (TSP4) and ECM1). Conclusion. Thus, the study revealed that each degree of CIN is characterized by its own specific molecular profile – the differential expression of microRNAs, their target genes and the genes associated with them in the general signaling pathways

TRANSCRIPTIONAL PROFILE OF CANCER-TESTICULAR ANTIGENS IN PATIENTS WITH BREAST CANCER

To identify new effective targets for immunotherapy of breast cancer, based on cancer-testis antigens (CTA), the associations were studied between CTA gene expression, clinical and pathological characteristics of breast cancer. Therefore, the aim of the study was to perform screening of CTAs specific to breast tissue tumors (luminal types A and B) based on assessment of the transcriptional profile of cancer-testis genes in the patients of different ages. To evaluate these relations, paired surgical biopsies (normal and tumor) of breast tissue of 32 patients (64 samples) aged 38-86 years were used. Relative expression of 16 genetic loci (MAGEA1, MAGEA2, MAGEA3, MAGEA4, MAGEB1, MAGEB2, GAGE1, GAGE3, GAGE4, MAGEC1, BAGE, XAGE3, NY-ESO1, SSX2, SYCP1 and PRAME1) was determined by the RT-qPCR. It was found that the transcriptional profile of CTA differs in different age groups of patients (at the age of < 55 years, overexpression of MAGEA3 was noted; after 55 years, MAGEA1, MAGEB1, BAGE, NY-ESO1, GAGE1 and GAGE3 were more expressed). In the luminal type A cancer, overexpression of MAGEA1, MAGEA2, MAGEA4, MAGEB1, MAGEB2, GAGE3, GAGE4, MAGEC1 and PRAME1, whereas in B type cancer, the genes with increased expression were not detected. These differences should be considered when planning immunotherapy, can be used as biomarkers for both breast cancer as clinical entity, and, in particular, for its individual subtypes

ОСОБЛИВОСТІ ВИЗНАЧЕННЯ ПАРАМЕТРІВ СИЛОВИХ ТРАНСФОРМАТОРІВ МЕТОДАМИ СХЕМНО-ПОЛЬОВОГО МОДЕЛЮВАННЯ

Purpose of the work. The research of a new highly effective approach for determining power transformer parameters in no-load and short circuit modes, based on the scheme-field modeling of electromagnetic processes which allowing to consider design features, influence of conductor nonlinear properties and ferromagnetic materials, possesses high accuracy and simplicity of numerical realization was developed.Research methods. Mathematical modeling of electromagnetic fields of three-phase transformers with flat magnetic systems in no-load and short-circuit modes by methods of theory electromagnetic fields, finite elements, the theory of electrical circuits; generalization of modeling data by linear and polynomial regression methods.The obtained results. Scheme-field model of electromagnetic processes in power transformer for no-load and short circuit mode are developed, which allowing to consider the influence of design features in the active part, also nonlinearity of conductor properties and magnetic materials. It’s established that in no-load mode magnetic flux is localized in the rods of the magnetic system, and in short-circuit mode it is displaced in the windings region and main dispersion channels. The design features of flat three-phase magnetic system causes uneven distribution of magnetic fluxes lengthways rods and yokes by symmetry of the phase magnetization currents. Therefore, the largest values ofmagnetic flux density in no-load mode are characteristic for B phase rod, and their effective values are higher by 15–18% than the analogous values in the rods A and C phases. In experimental short circuit mode, magnetic flux density values are two orders lower in comparison with no-load mode, and its distribution is symmetric for all phases of transformer active part. A highly effective method for determining power transformer parameters in no-load and short circuit modes, which is based on the scheme-field modeling of electromagnetic processes, is researched. Approbation of a new technique for transformers second and third dimensions showed the simplicity of numerical implementation and high accuracy, due to design features and influence of conductor nonlinear properties and ferromagnetic materials. Thanks to this approach is provided the decreasing an error during parameters determination for no-load mode by 12–16% and short circuit mode by 5–8% in comparison with well-known method. The method of parameters correction for various stages of the load control device is researched. This method uses linear and parabolic regression equations, which generalize the standardized no-load and short circuit characteristics for various transformers series. This significantly reduces the time spent at the stages of production design preparation, and significantly increases calculation accuracy of no-load and short circuit parameters. The relative error of the correction parameters method for no-load mode does not exceed 2.82%, and for the short-circuit mode it’s 0.7%.Scientific novelty. A new effective approach for determining power transformer parameters in no-load and short circuit modes is researched and implemented. The approach is based on the scheme-field modeling of electromagnetic processes in the power transformer and subsequent correction by the linear and polynomial regression methods of the standardized no-load and short circuit characteristics with taking into account the set positions of the load control device. This approach has high accuracy and efficiency, simplicity of numerical realization, which allows take into account the influence of design parameters, nonlinearity of electrophysical and magnetic properties of materials, and can be used for transformers of various series.Practical significance. Application of the proposed approach for determining transformer parameters based on the methods of scheme-field sumulation and standardization makes it possible to reduce the error of calculating of no-load and short-circuit parameters by 12–16% and 5–8%, respectively in comparison with wellknown engineering methods.Цель работы. Разработка нового высокоэффективного подхода для определения параметров силового трансформатора в режимах холостого хода и короткого замыкания на основе схемно-полевого моделирования электромагнитных процессов, позволяющего учитывать особенности конструкции, влияние нелинейных свойств проводниковых и ферромагнитных материалов, обладающего высокой точностью, и простотой численной реализации.Методы исследований. Математическое моделирование электромагнитных полей трехфазных трансформаторов с плоскими магнитными системами в режимах холостого хода и короткого замыкания методами теории электромагнитных полей, конечных элементов, теории электрических цепей; обобщение данных моделирования методами линейной и полиномиальной регрессии.Основные результаты. Разработана схемно-полевая модель электромагнитных процессов в силовом трансформаторе для режимов холостого хода и короткого замыкания, позволяющая учитывать влияние особенностей конструкции активной части, нелинейность свойств проводниковых и магнитных материалов. Установлено, что в режиме холостого хода магнитный поток локализуется в стержнях магнитной системы, а в режиме короткого замыкания он вытесняется в области обмоток и главных каналов рассеяния. Особенности конструкции плоских трехфазных магнитных систем обуславливают неравномерное распределение магнитных потоков по стержням и ярмам при симметрии фазных токов намагничивания. Поэтому наибольшие индукции в режиме холостого хода характерны для стержня фазы В, а их действующие значения на 15…18% превышают аналогичные значения в стержнях фаз А и С. В режиме опытного короткого замыкания значения индукции на два порядка ниже по сравнению с режимом холостого хода, а ее распределение симметрично для всех фаз активной части трансформатора.Разработана высокоэффективная методика определения параметров силового трансформатора в режимах холостого хода и короткого замыкания на основе схемно-полевого моделирования электромагнитных процессов. Апробация новой методики для трансформаторов второго и третьего габаритов показала простоту численной реализации и высокую точность, за счет учета особенностей конструкции и влияния нелинейных свойств проводниковых и ферромагнитных материалов. Благодаря данному подходу обеспечивается снижение погрешности при определении параметров холостого хода на 12–16% и короткого замыкания – на 5–8% по сравнению с общеизвестными методиками.Разработана методика корректировки параметров для различных ступеней РПН с использованием уравнений линейной и параболической регрессии, обобщающих нормированные характеристики холостого хода и короткого замыкания для различных серий трансформаторов, которая существенно сокращает затраты времени на этапах конструкторской подготовки производства и значительно повышает точность расчета параметров холостого хода и короткого замыкания. Относительная погрешность методики коррекции параметров для режима холостого хода не превышает 2,82%, а для режима короткого замыкания – 0,7%.Научная новизна. Разработан и реализован новый эффективный подход для определения параметров силового трансформатора в режимах холостого хода и короткого замыкания, на основе схемно-полевого моделирования электромагнитных процессов в силовом трансформаторе с последующей корректировкой методами линейной и полиномиальной регрессии нормированных характеристик холостого хода и короткого замыкания с учетом заданных положений РПН. Он обладает высокой точностью и эффективностью, простотой численной реализации, позволяет учитывать влияние конструктивных параметров, нелинейность электрофизических и магнитных свойств материалов и может применяться для трансформаторов различных серий.Практическая значимость. Применение предложенного подхода для определения параметров трансформатора на основе методов схемно-полевого моделирования и нормирования позволяет снизить погрешность расчета параметров холостого хода и короткого замыкания на 12–16% и 5–8%, соответственно, по сравнению с общеизвестными методиками.Мета роботи. Розробка нового високоефективного підходу для визначення параметрів силового трансформатора в режимах неробочого ходу і короткого замикання на основі схемно-польового моделювання електромагнітних процесів, що має високу точність, простоту чисельної реалізації і дозволяє враховувати особливості конструкції і вплив нелінійних властивостей провідникових і феромагнітних матеріалів.Методи досліджень. Математичне моделювання електромагнітних полів трифазних трансформаторів з плоскими магнітними системами в режимах неробочого ходу і короткого замикання методами теорії електромагнітних полів, скінчених елементів, теорії електричних ланцюгів; узагальнення даних моделювання методами лінійної і поліноміальної регресії.Основні результати. Розроблено схемно-польову модель електромагнітних процесів у силовому трансформаторі для режимів неробочого хода и короткого замикання, що дозволяє враховувати вплив особливостей конструкції активної частини, нелінійність властивостей провідникових і магнітних матеріалів. Встановлено, що в режимі неробочого ходу магнітний потік локалізується в стрижнях магнітної системи, а в режиме короткого замикання він зосереджений в області обмоток і головних каналів розсіювання. Особливості конструкції плоских трифазних магнітних систем обумовлюють нерівномірний розподіл магнітних потоків по стрижнях і ярмах при симетрії фазних струмів намагнічування. Тому найбільші індукції в режимі неробочого ходу характерні для стрижня фази В, а їх діючі значення на 15–18% перевищують аналогічні значення в стрижнях фаз А і С. В режимі дослідного короткого замикання значення індукції на два порядки нижче в порівнянні з режимом неробочого ходу, а її розподіл симетричний для всіх фаз активної частини трансформатору.Розроблено високоефективну методику визначення параметрів силового трансформатора в режимах неробочого ходу і короткого замикання на основі схемно-польового моделювання електромагнітних процесів. Апробація нової методики для трансформаторів другого та третього габаритів показала простоту чисельної реалізації та високу точність, за рахунок врахування особливостей конструкції і впливу нелінійних властивостей провідникових і феромагнітних матеріалів. Завдяки цьому підходу забезпечується зниження похибки при визначенні параметрів неробочого ходу на 12–16% і короткого замикання - на 5–8% в порівнянні з загальновідомими інженерними методиками.Розроблено методику коригування параметрів для різних ступенів РПН з використанням рівнянь лінійної і параболічної регресії, узагальнюючих нормовані характеристики неробочого ходу і короткого замикання для різних серій трансформаторів, яка істотно скорочує витрати часу на етапах конструкторської підготовки виробництва і значно підвищує точність розрахунку параметрів неробочого ходу і короткого замикання. Відносна похибка методики корекції параметрів для режиму неробочого ходу не перевищує 2,82%, а для режиму короткого замикання – 0,7%.Наукова новизна. Розроблено та реалізовано новий ефективний підхід для визначення параметрів силового трансформатора в режимах неробочого ходу і короткого замикання, на основі схемно-польового моделювання електромагнітних процесів в силовому трансформаторі і подальшого корегування методами лінійної і поліноміальної регресії нормованих характеристик неробочого ходу та короткого замикання з урахуванням заданих положень РПН. Він має високу точність і ефективність, простоту чисельної реалізації, дозволяє враховувати вплив конструктивних параметрів, нелінійність електрофізичних і магнітних властивостей матеріалів та може застосовуватися для трансформаторів різних серій.Практична значимість. Застосування запропонованого підходу для визначення параметрів трансформатора на основі методів схемно-польового моделювання та нормування дозволяє знизити похибки розрахунку параметрів неробочого ходу і короткого замикання на 12–16% і 5–8%, відповідно, в порівнянні з загальновідомими інженерними методиками

ОСОБЛИВОСТІ ВИЗНАЧЕННЯ ПАРАМЕТРІВ СИЛОВИХ ТРАНСФОРМАТОРІВ МЕТОДАМИ СХЕМНО-ПОЛЬОВОГО МОДЕЛЮВАННЯ

Purpose of the work. The research of a new highly effective approach for determining power transformer parameters in no-load and short circuit modes, based on the scheme-field modeling of electromagnetic processes which allowing to consider design features, influence of conductor nonlinear properties and ferromagnetic materials, possesses high accuracy and simplicity of numerical realization was developed.Research methods. Mathematical modeling of electromagnetic fields of three-phase transformers with flat magnetic systems in no-load and short-circuit modes by methods of theory electromagnetic fields, finite elements, the theory of electrical circuits; generalization of modeling data by linear and polynomial regression methods.The obtained results. Scheme-field model of electromagnetic processes in power transformer for no-load and short circuit mode are developed, which allowing to consider the influence of design features in the active part, also nonlinearity of conductor properties and magnetic materials. It’s established that in no-load mode magnetic flux is localized in the rods of the magnetic system, and in short-circuit mode it is displaced in the windings region and main dispersion channels. The design features of flat three-phase magnetic system causes uneven distribution of magnetic fluxes lengthways rods and yokes by symmetry of the phase magnetization currents. Therefore, the largest values ofmagnetic flux density in no-load mode are characteristic for B phase rod, and their effective values are higher by 15–18% than the analogous values in the rods A and C phases. In experimental short circuit mode, magnetic flux density values are two orders lower in comparison with no-load mode, and its distribution is symmetric for all phases of transformer active part. A highly effective method for determining power transformer parameters in no-load and short circuit modes, which is based on the scheme-field modeling of electromagnetic processes, is researched. Approbation of a new technique for transformers second and third dimensions showed the simplicity of numerical implementation and high accuracy, due to design features and influence of conductor nonlinear properties and ferromagnetic materials. Thanks to this approach is provided the decreasing an error during parameters determination for no-load mode by 12–16% and short circuit mode by 5–8% in comparison with well-known method. The method of parameters correction for various stages of the load control device is researched. This method uses linear and parabolic regression equations, which generalize the standardized no-load and short circuit characteristics for various transformers series. This significantly reduces the time spent at the stages of production design preparation, and significantly increases calculation accuracy of no-load and short circuit parameters. The relative error of the correction parameters method for no-load mode does not exceed 2.82%, and for the short-circuit mode it’s 0.7%.Scientific novelty. A new effective approach for determining power transformer parameters in no-load and short circuit modes is researched and implemented. The approach is based on the scheme-field modeling of electromagnetic processes in the power transformer and subsequent correction by the linear and polynomial regression methods of the standardized no-load and short circuit characteristics with taking into account the set positions of the load control device. This approach has high accuracy and efficiency, simplicity of numerical realization, which allows take into account the influence of design parameters, nonlinearity of electrophysical and magnetic properties of materials, and can be used for transformers of various series.Practical significance. Application of the proposed approach for determining transformer parameters based on the methods of scheme-field sumulation and standardization makes it possible to reduce the error of calculating of no-load and short-circuit parameters by 12–16% and 5–8%, respectively in comparison with wellknown engineering methods.Цель работы. Разработка нового высокоэффективного подхода для определения параметров силового трансформатора в режимах холостого хода и короткого замыкания на основе схемно-полевого моделирования электромагнитных процессов, позволяющего учитывать особенности конструкции, влияние нелинейных свойств проводниковых и ферромагнитных материалов, обладающего высокой точностью, и простотой численной реализации.Методы исследований. Математическое моделирование электромагнитных полей трехфазных трансформаторов с плоскими магнитными системами в режимах холостого хода и короткого замыкания методами теории электромагнитных полей, конечных элементов, теории электрических цепей; обобщение данных моделирования методами линейной и полиномиальной регрессии.Основные результаты. Разработана схемно-полевая модель электромагнитных процессов в силовом трансформаторе для режимов холостого хода и короткого замыкания, позволяющая учитывать влияние особенностей конструкции активной части, нелинейность свойств проводниковых и магнитных материалов. Установлено, что в режиме холостого хода магнитный поток локализуется в стержнях магнитной системы, а в режиме короткого замыкания он вытесняется в области обмоток и главных каналов рассеяния. Особенности конструкции плоских трехфазных магнитных систем обуславливают неравномерное распределение магнитных потоков по стержням и ярмам при симметрии фазных токов намагничивания. Поэтому наибольшие индукции в режиме холостого хода характерны для стержня фазы В, а их действующие значения на 15…18% превышают аналогичные значения в стержнях фаз А и С. В режиме опытного короткого замыкания значения индукции на два порядка ниже по сравнению с режимом холостого хода, а ее распределение симметрично для всех фаз активной части трансформатора.Разработана высокоэффективная методика определения параметров силового трансформатора в режимах холостого хода и короткого замыкания на основе схемно-полевого моделирования электромагнитных процессов. Апробация новой методики для трансформаторов второго и третьего габаритов показала простоту численной реализации и высокую точность, за счет учета особенностей конструкции и влияния нелинейных свойств проводниковых и ферромагнитных материалов. Благодаря данному подходу обеспечивается снижение погрешности при определении параметров холостого хода на 12–16% и короткого замыкания – на 5–8% по сравнению с общеизвестными методиками.Разработана методика корректировки параметров для различных ступеней РПН с использованием уравнений линейной и параболической регрессии, обобщающих нормированные характеристики холостого хода и короткого замыкания для различных серий трансформаторов, которая существенно сокращает затраты времени на этапах конструкторской подготовки производства и значительно повышает точность расчета параметров холостого хода и короткого замыкания. Относительная погрешность методики коррекции параметров для режима холостого хода не превышает 2,82%, а для режима короткого замыкания – 0,7%.Научная новизна. Разработан и реализован новый эффективный подход для определения параметров силового трансформатора в режимах холостого хода и короткого замыкания, на основе схемно-полевого моделирования электромагнитных процессов в силовом трансформаторе с последующей корректировкой методами линейной и полиномиальной регрессии нормированных характеристик холостого хода и короткого замыкания с учетом заданных положений РПН. Он обладает высокой точностью и эффективностью, простотой численной реализации, позволяет учитывать влияние конструктивных параметров, нелинейность электрофизических и магнитных свойств материалов и может применяться для трансформаторов различных серий.Практическая значимость. Применение предложенного подхода для определения параметров трансформатора на основе методов схемно-полевого моделирования и нормирования позволяет снизить погрешность расчета параметров холостого хода и короткого замыкания на 12–16% и 5–8%, соответственно, по сравнению с общеизвестными методиками.Мета роботи. Розробка нового високоефективного підходу для визначення параметрів силового трансформатора в режимах неробочого ходу і короткого замикання на основі схемно-польового моделювання електромагнітних процесів, що має високу точність, простоту чисельної реалізації і дозволяє враховувати особливості конструкції і вплив нелінійних властивостей провідникових і феромагнітних матеріалів.Методи досліджень. Математичне моделювання електромагнітних полів трифазних трансформаторів з плоскими магнітними системами в режимах неробочого ходу і короткого замикання методами теорії електромагнітних полів, скінчених елементів, теорії електричних ланцюгів; узагальнення даних моделювання методами лінійної і поліноміальної регресії.Основні результати. Розроблено схемно-польову модель електромагнітних процесів у силовому трансформаторі для режимів неробочого хода и короткого замикання, що дозволяє враховувати вплив особливостей конструкції активної частини, нелінійність властивостей провідникових і магнітних матеріалів. Встановлено, що в режимі неробочого ходу магнітний потік локалізується в стрижнях магнітної системи, а в режиме короткого замикання він зосереджений в області обмоток і головних каналів розсіювання. Особливості конструкції плоских трифазних магнітних систем обумовлюють нерівномірний розподіл магнітних потоків по стрижнях і ярмах при симетрії фазних струмів намагнічування. Тому найбільші індукції в режимі неробочого ходу характерні для стрижня фази В, а їх діючі значення на 15–18% перевищують аналогічні значення в стрижнях фаз А і С. В режимі дослідного короткого замикання значення індукції на два порядки нижче в порівнянні з режимом неробочого ходу, а її розподіл симетричний для всіх фаз активної частини трансформатору.Розроблено високоефективну методику визначення параметрів силового трансформатора в режимах неробочого ходу і короткого замикання на основі схемно-польового моделювання електромагнітних процесів. Апробація нової методики для трансформаторів другого та третього габаритів показала простоту чисельної реалізації та високу точність, за рахунок врахування особливостей конструкції і впливу нелінійних властивостей провідникових і феромагнітних матеріалів. Завдяки цьому підходу забезпечується зниження похибки при визначенні параметрів неробочого ходу на 12–16% і короткого замикання - на 5–8% в порівнянні з загальновідомими інженерними методиками.Розроблено методику коригування параметрів для різних ступенів РПН з використанням рівнянь лінійної і параболічної регресії, узагальнюючих нормовані характеристики неробочого ходу і короткого замикання для різних серій трансформаторів, яка істотно скорочує витрати часу на етапах конструкторської підготовки виробництва і значно підвищує точність розрахунку параметрів неробочого ходу і короткого замикання. Відносна похибка методики корекції параметрів для режиму неробочого ходу не перевищує 2,82%, а для режиму короткого замикання – 0,7%.Наукова новизна. Розроблено та реалізовано новий ефективний підхід для визначення параметрів силового трансформатора в режимах неробочого ходу і короткого замикання, на основі схемно-польового моделювання електромагнітних процесів в силовому трансформаторі і подальшого корегування методами лінійної і поліноміальної регресії нормованих характеристик неробочого ходу та короткого замикання з урахуванням заданих положень РПН. Він має високу точність і ефективність, простоту чисельної реалізації, дозволяє враховувати вплив конструктивних параметрів, нелінійність електрофізичних і магнітних властивостей матеріалів та може застосовуватися для трансформаторів різних серій.Практична значимість. Застосування запропонованого підходу для визначення параметрів трансформатора на основі методів схемно-польового моделювання та нормування дозволяє знизити похибки розрахунку параметрів неробочого ходу і короткого замикання на 12–16% і 5–8%, відповідно, в порівнянні з загальновідомими інженерними методиками

Молекулярно-генетические аспекты радиорезистентности рака предстательной железы

Radioresistance of prostate cancer is a complex therapeutic problem. Biochemical recurrence after radiation therapy occurs in 22–69% of patients with prostate cancer. Nearly half of these patients progress to a clinical relapse within 15 years, and a third progress to castration-resistant prostate cancer. This review analyzes literature data on radioresistance mechanisms in prostate cancer cells. We searched for literature published in eLibrary, PubMed, and Scopus databases by key words: prostate cancer, radioresistance, markers. In total, 568 foreign and 178 national articles published between 1975 and 2020 were found. Of these publications, 77 articles were selected (published in 2001–2020), which reveal the molecular basis of tumor radioresistance.Modern understanding of the origin of radioresistant cancer cells focuses on processes leading to enhanced DNA repair, activation of anti-apoptotic signaling pathways, and a decrease in the level of endogenous and exogenous reactive oxygen species. The state of a tumor microenvironment, autophagy, and epithelial-mesenchymal transition also play an important role in radioresistance. Currently, the mechanisms of resistance to radiation therapy are explained by the existence of tumor stem cells, which provide genetic heterogeneity and activation of carcinogenesis signaling pathways. The tumor can also be protected from radiation by a hypoxic microenvironment. Since cancer stem cells can acquire plasticity in response to radiation therapy, search for markers of radioresistance for screening and identification of radioresistant prostate cancer is relevant.Радиорезистентность рака предстательной железы представляет собой сложную терапевтическую проблему. После проведения лучевой терапии 22–69% больных раком предстательной железы сталкиваются с биохимическим рецидивом. Почти половина таких пациентов прогрессирует до клинического рецидива в течение 15 лет, а у трети наблюдается прогрессия до кастрационно-резистентного рака. Настоящий обзор посвящен анализу данных литературы о механизмах развития радиорезистентности в онкотрансформированных клетках предстательной железы. Осуществлен поиск литературных источников, опубликованных в базах eLibrary, PubMed, Scopus по ключевым словам: рак предстательной железы, радиорезистентность, маркеры. Всего найдено 568 иностранных и 178 отечественных работ, опубликованных в период 1975–2020 гг., из которых отобрано 77 статей, раскрывающих молекулярную основу радиорезистентности и вышедших в печать в 2001–2020 гг.Современные представления о происхождении устойчивых к радиации злокачественных клеток концентрируются на процессах, приводящих к усиленной репарации ДНК, активации антиапоптотических сигнальных путей, снижению уровня эндо- и экзогенных активных форм кислорода. Также немаловажную роль играют состояние микроокружения опухоли, аутофагия и эпителиально-мезенхимальный переход. Механизмы развития устойчивости к радиационному лечению на сегодняшний день объясняются наличием стволовых клеток опухоли, которые обусловливают генетическую гетерогенность и возможность ухода от воздействия терапии с помощью активации сигнальных путей канцерогенеза. Также опухоль может быть защищена от радиации гипоксической микросредой. Ввиду возникающей пластичности опухолевых стволовых клеток в ответ на лучевую терапию актуальным представляется поиск их маркеров с целью скрининга и идентификации радиорезистентного рака предстательной железы