A pozitróniumatom képződési valószínűségét és reakciókészségét befolyásoló fizikai és kémiai tényezők vizsgálata oldatokban = Study of the physical and chemical factors affecting the formation probability and reactivity of the positronium atom in solutions

A pályázat munkatervében megjelölt három témakörben végeztünk kutatásokat. 1. A pozitróniumképződés valószínűségének hőmérsékletfüggése tiszta oldószerekben A spurfolyamatokra alkalmazott egyszerű, versengő reakciókra épülő modellünk által előre jelzett összefüggés a vizsgált különböző polaritású tiszta oldószerek mindegyikében érvényesnek bizonyult. Meg tudtuk határozni a pozitron ionizációs nyomában az oldószer-rekombináció és a pozitróniumképződés egymással versengő reakcióinak aktiválásienergia-különbségeit. 2. Az o-Ps atom reakciói spincsapdákkal Megállapítottuk, hogy az o-Ps atom mint a legegyszerűbb szabad gyök, a diffúzióvezérelt reakciókra jellemző sebességgel reagál a gyökscavenger tulajdonságú nitrozovegyületekkel mind vízben, mind metanolban, ill. azok elegyeiben. Metanol-víz elegyekben szoros korrelációt tapasztaltunk a pozitróniumképződés inhibíciójára jellemző állandó (sigma) és a szolvatált elektronokkal szembeni reakciósebességi állandó (ke) között. 3. A molekulaszerkezet és az o-Ps atommal szembeni reakciókészség közötti összefüggés Szerves vegyületek hasonló vázszerkezetű molekulákból álló csoportjain (S-hidat tartalmazó szerves vegyületek, ill. tetrazin-származékok) tanulmányoztuk a pozitróniumatom reakciókészsége és a molekulák szerkezete közötti kapcsolatot. A mért reakciósebességi állandók és a vegyületek számított LUMO-energiái között igen erős korrelációt mutató lineáris összefüggést kaptunk. | Three topics have been investigated. 1. Temperature dependence of the positronium yields in pure liquids A correlation predicted by our simple model based on the competing reaction scheme of the spur processes proved to be valid in all of the investigated pure liquids of different polarity. It was possible to determine the activation energy differences between the two main competing reaction pathways in the positron spur, i.e., solvent recombination and positronium formation. 2. Reactions of o-Ps with spin traps o-Ps atom, the simplest free radical reacts with a diffusion controlled rate with the radical scavenger type nitroso compounds in methanol-water mixtures. Close correlation was found between the inhibition constant of positronium formation (sigma) and the reaction rate constants (ke) towards the solvated electrons. 3. Correlation between the chemical reactivity of the molecules towards the o-Ps atom and their molecular structure The correlation between the reactivity of o-Ps atom and the molecular structure of some groups of organic compounds with a common framework (S-bridge containing organic molecules or tetrazine derivatives) was investigated. A close linear correlation was observed between the measured reaction rate constants and the calculated LUMO energies of the compounds

Heterociklusos vegyületek átmenetifém-katalizált szintézise = Transition metal catalysed synthesis of heterocyclic compounds

Eljárást dolgoztunk ki nukleofil heterociklusos karbén (NHC) prekurzorként alkalmazható heterociklusos vegyületek moduláris szintézisére, amelyek közül több előállítását enantiomertiszta formában is elvégeztük. Előállítottunk több palladaciklusos katalizátort és részletesen vizsgáltuk ezek szerkezete és aktivitása kapcsolatát keresztkapcsolási reakciókban. Behatóan vizsgáltuk olyan új, palládiumkatalizált kapcsolási reakciók lehetőségét, amelyekben a fémorganikus kapcsolópartner fémrészletét szerves csoporttal tudjuk kiváltani. Hatékony eljárást dolgoztunk ki benzo[b]tiofén-származékok és purinszármazékok ilyen úton való átalakítására. Vizsgáltuk az etinil-ciklohexanol, mint acetilénforrás alkalmazhatóságát diaril-acetilének és benzofurán-származékok előállításában. Új palládiumkatalizált reakcióutat dolgoztunk ki benzofurán-származékok előállítására. Vizsgáltuk a piridazino[4,5-d]piridazin rendszeren poláris fémorganikus reagensekkel kiváltható reakciót. Tetrazinszármazékok és nukleofil karbének reakcióját vizsgálva elsőként írtuk le kinoidális tetrazinvegyületek szintézisét. Sikeresen megvalósítottuk több új típusú fluoreszcens jelzőt hordozó makrociklus szintézisét és vizsgáltuk az inherens fluoreszcencia-letörést ezen rendszerekben, valamint alkalmazhatóságukat a molekuláris felismerésben. Elsőként írtunk le egy új, a konformációs dinamikán alapuló szenzorcsaládot. | We developed a new procedure for the preparation of nucleophilic heterocyclic carbene precursors and synthesized a series of chiral enantiopure NHCs. We prepared a series of palladacycles and studied the effect of their structure on their catalytic activity in cross coupling reactions. We studied such palladium catalysed processes where the organometallic coupling partner can be exchanged for an organic moiety. We developed an efficient transformation on benzo[b]thiophen and purine derivatives. We studied the use of 1-ethynyl-cyclohexanol as acetylene surrogate in the preparation of diarylacetylenes and benzofurane derivatives. We edeveloped a new palladium catalysed route for the synthesis of benzofurane derivatives. We studied the reactivity of pyridazino[4,5-d]pyridazines with polar organometallic reagents. We were the first to describe the synthesis of quinoidal tetrazine derivatives in the reaction of tetrazines with nucleophilic carbenes. We synthesized a series of macrocyclic heterocycles bearing different fluorescent markers and studied their inherent fluorescence quenching and their utility in molecular recognition. We were the first to described a new sensor family working on the principle of molecular dynamics

Efficient Copper-Catalyzed Trifluoromethylation of Aromatic and Heteroaromatic Iodides: The Beneficial Anchoring Effect of Borates

Efficient copper - catalyzed trifluoromethylation of aromatic iodides was achieved with TMSCF 3 in the presence of trimethoxyborane. The Lewis acid was used to anchor the in situ generated trifluoromethyl anion and suppress its rapid decomp os i- tion. Broad applicability of the new trifluoromethylating reaction was demonstrated in the functionali zation of different aromatic and heteroaro matic iodides

Synthesis and serum protein binding of novel ring-substituted harmine derivatives

A series of new derivatives of the natural β-carboline alkaloid harmine, introducing hydrophobic substituents into positions 7 and 9 were synthetized as potential anticancer agents. Their binding affinities for human serum albumin (HSA) and α1-acid glycoprotein (AAG) were investigated by affinity chromatography combined with fluorescence, circular dichroism (CD) and UV absorption spectroscopy. The weak binding of harmine to both proteins (Ka ~ 3 × 104 M-1) was highly increased by aromatic substitutions (Ka ~ 105-106 M-1). Derivatives having a substituted benzyl group in the N9-position of the β-carboline nucleus showed about tenfold and hundredfold affinity enhancement for HSA and AAG, respectively. Such a strong plasma protein interaction would be of pharmacokinetic relevance for these potential drug candidates. Induced CD spectra indicated the variant selective, dimeric binding of the 7-pyridylethoxy derivative to AAG. Absorbance and fluorescence spectra refer to the binding preference of the neutral form of the studied β-carbolines for both proteins

Establishing Drug Discovery and Identification of Hit Series for the Anti-apoptotic Proteins, Bcl-2 and Mcl-1

We describe our work to establish structure- and fragment-based drug discovery to identify small molecules that inhibit the anti-apoptotic activity of the proteins Mcl-1 and Bcl-2. This identified hit series of compounds, some of which were subsequently optimized to clinical candidates in trials for treating various cancers. Many protein constructs were designed to identify protein with suitable properties for different biophysical assays and structural methods. Fragment screening using ligand-observed NMR experiments identified several series of compounds for each protein. The series were assessed for their potential for subsequent optimization using 1H and 15N heteronuclear single-quantum correlation NMR, surface plasmon resonance, and isothermal titration calorimetry measurements to characterize and validate binding. Crystal structures could not be determined for the early hits, so NMR methods were developed to provide models of compound binding to guide compound optimization. For Mcl-1, a benzodioxane/benzoxazine series was optimized to a Kd of 40 μM before a thienopyrimidine hit series was identified which subsequently led to the lead series from which the clinical candidate S 64315 (MIK 665) was identified. For Bcl-2, the fragment-derived series were difficult to progress, and a compound derived from a published tetrahydroquinone compound was taken forward as the hit from which the clinical candidate (S 55746) was obtained. For both the proteins, the work to establish a portfolio of assays gave confidence for identification of compounds suitable for optimization

A gyógyszerkutatás új irányzatai: hatékonyság és biztonságosság = New Directions in Drug Discovery: Safety and Efficiency

A betegségek mögött meghúzódó biokémiai, sejtbiológiai változások molekuláris szintű megértése a korszerű gyógyszerkutatás alapját képezi. A kiválasztott biológiai célpont, leggyakrabban egy fehérje, működésének gátlásától vagy fokozásától azt reméljük, hogy elősegíti a gyógyulást. A hagyományos gyógyszerkutatási megközelítések molekuláris alapját a kiválasztott fehérjével való közvetlen kölcsönhatás jelentette. Ugyanakkor a sejten belüli molekuláris biológiai folyamatok részletesebb megértése több új megközelítést nyitott a gyógyszerkutatás számára. A közlemény ezeket a gyógyszerkutatási irányzatokat mutatja be, külön kitérve biztonságosságukra

Metal-Ligand Cooperativity with Nickel Pincer Complexes

In this thesis work, the synthesis of a nickel-pincer complex, and its reactivity towards different types of bonds is presented, exploiting the possibility of metal-ligand cooperation in our complex. First, the optimization of the ligand synthesis is shown, then a variety of different test reactions and their results are presented