Virtual screening for PPAR-gamma ligands using the ISOAK molecular graph kernel and gaussian processes

For a virtual screening study, we introduce a combination of machine learning techniques, employing a graph kernel, Gaussian process regression and clustered cross-validation. The aim was to find ligands of peroxisome-proliferator activated receptor gamma (PPAR-y). The receptors in the PPAR family belong to the steroid-thyroid-retinoid superfamily of nuclear receptors and act as transcription factors. They play a role in the regulation of lipid and glucose metabolism in vertebrates and are linked to various human processes and diseases. For this study, we used a dataset of 176 PPAR-y agonists published by Ruecker et al. ..

How to Explain Individual Classification Decisions

After building a classifier with modern tools of machine learning we typically have a black box at hand that is able to predict well for unseen data. Thus, we get an answer to the question what is the most likely label of a given unseen data point. However, most methods will provide no answer why the model predicted the particular label for a single instance and what features were most influential for that particular instance. The only method that is currently able to provide such explanations are decision trees. This paper proposes a procedure which (based on a set of assumptions) allows to explain the decisions of any classification method.Comment: 31 pages, 14 figure

Korporales Kapital und korporale Performanzen im Alter: der alternde Körper im Fokus von "consumer culture" und Biopolitik

"Es erscheint als nahezu paradox, dass gerade die (deutschsprachige) Soziale Gerontologie eine ausgesprochene 'Körperscheu' zeigt. Dass die gegenüber der Geriatrie um Eigenständigkeit bemühte Gerontologie dem Diskurs um die 'biologischen Grundbefindlichkeiten' (Schelsky) eher auszuweichen scheint, mag auf die Sorge zurückzuführen sein, dass eine Thematisierung des alternden und an Kräften nachlassenden Körpers nur all zu leicht die in der Gerontologie überwunden geglaubten Vorstellungen eines defizitären Alters neu beleben könnte. Denn aus dieser Perspektive könnte die Thematisierung des Körpers leicht als ein Schritt in die falsche Richtung - zurück auf das Feld biologischer Determinismen - missverstanden werden. Mit diesem Beitrag soll gezeigt werden, dass mithilfe eines veränderten und modernisierten Selbstverständnisses der Humanwissenschaften auch in der Lebensphase Alter eine 'Maximalisierung des Lebens' und eine 'Verantwortung für das Leben' (Foucault) angestrebt wird. In den modernen Kontroll- und Regulationsgesellschaften geht es nicht mehr (vordergründig) um die Unterdrückung und Einschließung störender und widerspenstiger Subjekte, sondern um die Produktion des zuverlässigen Menschen. In diesem Kontext fügen sich die durch die Klammer der Selbstakzentuierung und Förderung der Eigenständigkeit vereinten Leitbilder der Gesundheitswissenschaften, Sozialen Arbeit, Sozialen Gerontologie und Pflegewissenschaft in die regulierenden Strategien der Biopolitik ein. Die durch die 'Philosophie der Fitness' (Bauman) ideologisch unterfütterte Biopolitik erklärt mit ihren Programmen der Menschenstärkung, Gesundheitserziehung und -förderung zwar den 'flexiblen Menschen' (Sennett) zum 'Manager in eigener Sache', jedoch stößt die modernisierte Formel des 'survival of the fittest' im so genannten vierten oder fünften Alter an ihre Grenzen. Hier entwickeln sich im naturwissenschaftlichen Schatten der Medizin Pflege- und Körperdiskurse, die sich zu einem allgemeinen 'Dispositiv der Pflege' verdichten und sich gleichwohl in das auf Regulierung und Norm(alis)ierung der Gesamtbevölkerung zielende Dispositiv der Biopolitik integrieren lassen." (Autorenreferat

Die 'Sorge um sich' als Gegenkonzept zum Aktivitätsparadigma: Inklusions- und Exklusionspotentiale

Der Beitrag befasst sich mit der in den Altersdiskurs eingebrachten Formel der ‚Sorge um sich’ (Foucault) und thematisiert Übergänge zwischen 'drittem' und 'viertem' Alter sowie die damit verbundenen Ein- und Ausgrenzungen. Die ‚Sorge um sich‘ lässt sich zunächst positiv als Entlastung verstehen: In der Selbstsorge und in der Zuwendung zu sich selber können sich ältere Menschen den gesellschaftlichen Forderungen nach unablässiger Aktivität und dem gesellschaftlichen Druck der Nützlichkeit entziehen. Ein solches Selbstverhältnis, das nach Foucault immer auch eine gesellschaftliche Praxis meint und damit an der Pflicht gegenüber anderen orientiert ist, setzt bestimmte Spielräume voraus: in erster Linie Zeit, um sich mit sich selbst und mit anderen zu beschäftigen – also in reflexiver Selbstdistanz bewusst und selbstbestimmt zu leben. Alte Menschen verfügen in der Regel über Zeitressourcen. Sobald jedoch die Grenze zur Hochaltrigkeit erreicht wird, droht die Entlastung einer Sorge um sich in ihr Gegenteil umzuschlagen. Nun steht den nach wie vor grossen alltäglichen Zeitressourcen eine schwindende Lebenszeit gegenüber. Reflexionspotentiale erodieren im Prozess des körperlichen und geistigen ‚Verfalls’. Anstatt für sich selbst Sorge tragen zu können, setzt verstärkte Abhängigkeit ein. Der Beitrag stellt das normative Konzept einer ‚Sorge um sich‘ in seiner Ambivalenz theoretisch zur Diskussion und fragt nach der Grenzziehung zwischen einem inkludierten 'dritten' und einem exkludierten 'vierten' Alter sowie nach den entsprechenden sozialen Bezugsgruppen und deren Chancen auf Selbstsorge

Unterstützungsressourcen älterer Menschen in der Nordwestschweiz

In dem hier angebotenen Beitrag sollen die sozialen Kontakte und Unterstützungsressourcen älter werdender Menschen beleuchtet und aufgezeigt werden, in welchem Masse sie im Bedarfsfall auf Hilfe und Unterstützung auf ihre sozialen Netzwerke zurückgreifen können. Dabei gilt es zu zeigen, welche Arten von Unterstützung aus dem sozialem Umfeld überhaupt zur Verfügung stehen (instrumentelle, finanzielle, emotionale, aber auch körperliche Pflege) und von wem diese bezogen werden. Ferner soll dargestellt werden, ob und inwieweit sich Art und Anzahl der erhaltenen Unterstützungsleistungen mit steigendem Alter verändern. Für die Personen, die keine Unterstützung erhalten haben, soll gezeigt werden, ob sie sich hinsichtlich ihres Alters, Geschlecht, ihren Einsamkeitsgefühlen und ihres Gesundheitszustandes hinsichtlich derjenigen unterscheiden, die eine Unterstützung erfahren haben. Die Daten für diesen Beitrag stammen aus einer Befragung, die in vier Kantonen der Nordwestschweiz (Aargau, Basel-Land; Basel-Stadt, Solothurn) zu den „Sozialen Beziehungen im Alter“ durchgeführt wurde (https://www.fhnw.ch/de/die-fhnw/strategische-initiativen/alternde-gesellschaft). Dazu wurden 5.000 Personen (im Alter von 50+) zu den Themenbereichen Wahrnehmung des Alter(n)s, Lebensqualität und Gesundheitszustand sowie zu den sozialen Beziehungen und Unterstützungen älterer Menschen und ihrer Angehörigen schriftlich befragt. Die Rücklaufquote lag bei 24% (Nettostichprobe: n=1.198). Erste Ergebnisse deuten u.a. darauf hin, dass ·       die in einer Partnerschaft lebenden Befragten insgesamt eine tendenziell höhere Lebenszufriedenheit zeigen als die Personen ohne Partner bzw. Partnerin, ·       Frauen im Alter auf ein grösseres soziales Netzwerk zurückgreifen können als Männer, ·       die häufigsten Formen erhaltener Unterstützung in den Bereich der emotionalen Unterstützung und der instrumentellen Hilfen fallen, ·       bei den selbst geleisteten Hilfen und Unterstützungen ebenfalls die emotionalen und instrumentellen Unterstützungen im Vordergrund stehen, ·       sowohl bei den Adressatinnen und Adressaten als auch bei den Empfängerinnen und Empfängern von Hilfe- und Unterstützungsleistungen jeweils der Partner bzw. die Partnerin an erster Stelle rangiert, gefolgt von Freundinnen und den eigenen Kindern

Kernel learning for ligand-based virtual screening: discovery of a new PPARgamma agonist

Poster presentation at 5th German Conference on Cheminformatics: 23. CIC-Workshop Goslar, Germany. 8-10 November 2009 We demonstrate the theoretical and practical application of modern kernel-based machine learning methods to ligand-based virtual screening by successful prospective screening for novel agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) [1]. PPARgamma is a nuclear receptor involved in lipid and glucose metabolism, and related to type-2 diabetes and dyslipidemia. Applied methods included a graph kernel designed for molecular similarity analysis [2], kernel principle component analysis [3], multiple kernel learning [4], and, Gaussian process regression [5]. In the machine learning approach to ligand-based virtual screening, one uses the similarity principle [6] to identify potentially active compounds based on their similarity to known reference ligands. Kernel-based machine learning [7] uses the "kernel trick", a systematic approach to the derivation of non-linear versions of linear algorithms like separating hyperplanes and regression. Prerequisites for kernel learning are similarity measures with the mathematical property of positive semidefiniteness (kernels). The iterative similarity optimal assignment graph kernel (ISOAK) [2] is defined directly on the annotated structure graph, and was designed specifically for the comparison of small molecules. In our virtual screening study, its use improved results, e.g., in principle component analysis-based visualization and Gaussian process regression. Following a thorough retrospective validation using a data set of 176 published PPARgamma agonists [8], we screened a vendor library for novel agonists. Subsequent testing of 15 compounds in a cell-based transactivation assay [9] yielded four active compounds. The most interesting hit, a natural product derivative with cyclobutane scaffold, is a full selective PPARgamma agonist (EC50 = 10 ± 0.2 microM, inactive on PPARalpha and PPARbeta/delta at 10 microM). We demonstrate how the interplay of several modern kernel-based machine learning approaches can successfully improve ligand-based virtual screening results

Aberrant Long-Range Temporal Correlations in Depression Are Attenuated after Psychological Treatment

The spontaneous oscillatory activity in the human brain shows long-range temporal correlations (LRTC) that extend over time scales of seconds to minutes. Previous research has demonstrated aberrant LRTC in depressed patients; however, it is unknown whether the neuronal dynamics normalize after psychological treatment. In this study, we recorded EEG during eyes-closed rest in depressed patients (N = 71) and healthy controls (N = 25), and investigated the temporal dynamics in depressed patients at baseline, and after attending either a brief mindfulness training or a stress reduction training. Compared to the healthy controls, depressed patients showed stronger LRTC in theta oscillations (4–7 Hz) at baseline. Following the psychological interventions both groups of patients demonstrated reduced LRTC in the theta band. The reduction of theta LRTC differed marginally between the groups, and explorative analyses of separate groups revealed noteworthy topographic differences. A positive relationship between the changes in LRTC, and changes in depressive symptoms was observed in the mindfulness group. In summary, our data show that aberrant temporal dynamics of ongoing oscillations in depressive patients are attenuated after treatment, and thus may help uncover the mechanisms with which psychotherapeutic interventions affect the brain

Different CSF protein profiles in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia with C9orf72 hexanucleotide repeat expansion

Objectives: The hexanucleotide repeat expansion in the C9orf72 gene is the most common mutation associated with amyotrophic lateral sclerosis (C9-ALS) and frontotemporal dementia (C9-FTD). Until now, it is unknown which factors define whether C9orf72 mutation carriers develop ALS or FTD. Our aim was to identify protein biomarker candidates in the cerebrospinal fluid (CSF) which differentiate between C9-ALS and C9-FTD and might be indicative for the outcome of the mutation. Methods We compared the CSF proteome of 16 C9-ALS and 8 C9-FTD patients and 11 asymptomatic C9orf72 mutation carriers (CAR) by isobaric tags for relative and absolute quantitation. Eleven biomarker candidates were selected from the pool of differentially regulated proteins for further validation by multiple reaction monitoring and single-molecule array in a larger cohort (n=156). Results In total, 2095 CSF proteins were identified and 236 proteins were significantly different in C9-ALS versus C9-FTD including neurofilament medium polypeptide (NEFM) and chitotriosidase-1 (CHIT1). Eight candidates were successfully validated including significantly increased ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 (UCHL1) levels in C9-ALS compared with C9-FTD and controls and decreased neuronal pentraxin receptor (NPTXR) levels in C9-FTD versus CAR. Conclusions: This study presents a deep proteomic CSF analysis of C9-ALS versus C9-FTD patients. As a proof of concept, we observed higher NEFM and CHIT1 CSF levels in C9-ALS. In addition, we also show clear upregulation of UCHL1 in C9-ALS and downregulation of NPTXR in C9-FTD. Significant differences in UCHL1 CSF levels may explain diverging ubiquitination and autophagy processes and NPTXR levels might reflect different synapses organisation processes

Alternative Splicing of the Cardiac Sodium Channel Creates Multiple Variants of Mutant T1620K Channels

Alternative splicing creates several Nav1.5 transcripts in the mammalian myocardium and in various other tissues including brain, dorsal root ganglia, breast cancer cells as well as neuronal stem cell lines. In total nine Nav1.5 splice variants have been discovered. Four of them, namely Nav1.5a, Nav1.5c, Nav1.5d, and Nav1.5e, generate functional channels in heterologous expression systems. The significance of alternatively spliced transcripts for cardiac excitation, in particular their role in SCN5A channelopathies, is less well understood. In the present study, we systematically investigated electrophysiological properties of mutant T1620K channels in the background of all known functional Nav1.5 splice variants in HEK293 cells. This mutation has been previously associated with two distinct cardiac excitation disorders: with long QT syndrome type 3 (LQT3) and isolated cardiac conduction disease (CCD). When investigating the effect of the T1620K mutation, we noticed similar channel defects in the background of hNav1.5, hNav1.5a, and hNav1.5c. In contrast, the hNav1.5d background produced differential effects: In the mutant channel, some gain-of-function features did not emerge, whereas loss-of-function became more pronounced. In case of hNav1.5e, the neonatal variant of hNav1.5, both the splice variant itself as well as the corresponding mutant channel showed electrophysiological properties that were distinct from the wild-type and mutant reference channels, hNav1.5 and T1620K, respectively. In conclusion, our data show that alternative splicing is a mechanism capable of generating a variety of functionally distinct wild-type and mutant hNav1.5 channels. Thus, the cellular splicing machinery is a potential player affecting genotype-phenotype correlations in SCN5A channelopathies