The Elovl5 enzyme in breast cancer : regulation of cancer cell proliferation and metastasis

Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué et la principale cause de décès par cancer chez les femmes. Le taux de survie à 5 ans est inférieur à 30 % pour le cancer du sein métastatique et les métastases représentent plus de 75 % des décès par cancer du sein. Le métabolisme des acides gras est altéré dans les cancers et contribue à la progression tumorale. Nous nous sommes intéressés au rôle de l'enzyme Elovl5 qui catalyse l'élongation des acides gras à longue chaîne par l'ajout de de deux carbones. Nous avons observé que les tissus tumoraux de patientes atteintes d'un cancer du sein avaient une expression d'Elovl5 plus faible que le tissu du sein normal apparié. De plus, une faible expression d'Elovl5 est associée à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de sous-type luminal (ER+) ou basal. Conformément à cette observation, nous avons montré que la diminution de l'expression d'Elovl5 est plus prononcée dans les tumeurs mammaires ER+ de patientes présentant des métastases dans les ganglions lymphatiques. Bien que la régulation négative d'Elovl5 limite la prolifération des cellules cancéreuses du sein et la progression tumorale, nous avons démontré que la répression de l'expression d'Elovl5 favorisait la transition épithélio-mésenchymateuse et le développement de métastases pulmonaires dans des modèles murins de cancer du sein. Une répression de l'expression d'Elovl5 dans les cellules cancéreuses du sein conduit à une augmentation de l'expression des récepteurs au TGF-β induite par une accumulation de gouttelettes lipidiques. L'apparition de ces gouttelettes lipidiques est supprimée par un blocage de la synthèse des trilglycérides avec des inhibiteurs pharmacologiques des enzymes DGAT1/2 et cette suppression a levé l'induction de l'expression des récepteurs au TGF-β, de l'EMT et de l'invasion cellulaire activée par la répression de l'expression Elovl5. Au total, nous avons montré que l'expression de l'enzyme Elovl5 est un marqueur prédictif du risque de développement de métastases dans le cancer du sein et que cette enzyme régule le processus métastatique en modulant l'expression des récepteurs au TGF-β induite par les gouttelettes lipidiques.Breast cancer is the most diagnosed cancer and the leading cause of cancer death in women. The 5-year relative survival rate is less than 30% for metastatic breast cancer and metastases account for more than 75% of breast cancer deaths. Fatty acid metabolism is altered in cancer and contributes to tumor progression and metastasis. Here, we were interested in Elongation of very long chain fatty acids protein 5 (Elovl5) which catalyzes the elongation of long-chain fatty acids. We observed that the tumors from patients with a breast cancer had a lower expression of Elovl5 than paired normal breast tissue. However, low expression of Elovl5 is associated with a worse prognosis in breast cancer patients with a luminal (ER+) or basal-like subtype. In accordance with this finding, we showed that the decrease of Elovl5 expression is more pronounced in ER+ breast tumors from patients with metastases in lymph nodes. Although Elovl5 downregulation limits breast cancer cell proliferation and cancer progression, we demonstrated that repression of Elovl5 expression promoted EMT and lung metastases in murine breast cancer models. A repression of Elovl5 expression in breast cancer cells led to an upregulation of TGF-β receptors mediated by an accumulation of lipid droplets which is suppressed by a blockade of triacylglycerol synthesis with pharmacological drugs inhibiting DGAT1/2. Interestingly, the abolition of Elovl5-regulated lipid droplet formation reversed the induction of TGF-β receptors, EMT and cell invasion. Altogether, we showed that Elovl5 expression is a predictive marker for the risk of metastases development in breast cancer and that Elovl5 regulated the metastatic process through modulation of the expression of TGF-β receptors mediated by lipid droplets

L'enzyme Elovl5 dans le cancer du sein : régulation de la prolifération des cellules cancéreuses et du processus métastatique

Breast cancer is the most diagnosed cancer and the leading cause of cancer death in women. The 5-year relative survival rate is less than 30% for metastatic breast cancer and metastases account for more than 75% of breast cancer deaths. Fatty acid metabolism is altered in cancer and contributes to tumor progression and metastasis. Here, we were interested in Elongation of very long chain fatty acids protein 5 (Elovl5) which catalyzes the elongation of long-chain fatty acids. We observed that the tumors from patients with a breast cancer had a lower expression of Elovl5 than paired normal breast tissue. However, low expression of Elovl5 is associated with a worse prognosis in breast cancer patients with a luminal (ER+) or basal-like subtype. In accordance with this finding, we showed that the decrease of Elovl5 expression is more pronounced in ER+ breast tumors from patients with metastases in lymph nodes. Although Elovl5 downregulation limits breast cancer cell proliferation and cancer progression, we demonstrated that repression of Elovl5 expression promoted EMT and lung metastases in murine breast cancer models. A repression of Elovl5 expression in breast cancer cells led to an upregulation of TGF-β receptors mediated by an accumulation of lipid droplets which is suppressed by a blockade of triacylglycerol synthesis with pharmacological drugs inhibiting DGAT1/2. Interestingly, the abolition of Elovl5-regulated lipid droplet formation reversed the induction of TGF-β receptors, EMT and cell invasion. Altogether, we showed that Elovl5 expression is a predictive marker for the risk of metastases development in breast cancer and that Elovl5 regulated the metastatic process through modulation of the expression of TGF-β receptors mediated by lipid droplets.Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué et la principale cause de décès par cancer chez les femmes. Le taux de survie à 5 ans est inférieur à 30 % pour le cancer du sein métastatique et les métastases représentent plus de 75 % des décès par cancer du sein. Le métabolisme des acides gras est altéré dans les cancers et contribue à la progression tumorale. Nous nous sommes intéressés au rôle de l'enzyme Elovl5 qui catalyse l'élongation des acides gras à longue chaîne par l'ajout de de deux carbones. Nous avons observé que les tissus tumoraux de patientes atteintes d'un cancer du sein avaient une expression d'Elovl5 plus faible que le tissu du sein normal apparié. De plus, une faible expression d'Elovl5 est associée à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de sous-type luminal (ER+) ou basal. Conformément à cette observation, nous avons montré que la diminution de l'expression d'Elovl5 est plus prononcée dans les tumeurs mammaires ER+ de patientes présentant des métastases dans les ganglions lymphatiques. Bien que la régulation négative d'Elovl5 limite la prolifération des cellules cancéreuses du sein et la progression tumorale, nous avons démontré que la répression de l'expression d'Elovl5 favorisait la transition épithélio-mésenchymateuse et le développement de métastases pulmonaires dans des modèles murins de cancer du sein. Une répression de l'expression d'Elovl5 dans les cellules cancéreuses du sein conduit à une augmentation de l'expression des récepteurs au TGF-β induite par une accumulation de gouttelettes lipidiques. L'apparition de ces gouttelettes lipidiques est supprimée par un blocage de la synthèse des trilglycérides avec des inhibiteurs pharmacologiques des enzymes DGAT1/2 et cette suppression a levé l'induction de l'expression des récepteurs au TGF-β, de l'EMT et de l'invasion cellulaire activée par la répression de l'expression Elovl5. Au total, nous avons montré que l'expression de l'enzyme Elovl5 est un marqueur prédictif du risque de développement de métastases dans le cancer du sein et que cette enzyme régule le processus métastatique en modulant l'expression des récepteurs au TGF-β induite par les gouttelettes lipidiques

L'enzyme Elovl5 dans le cancer du sein : régulation de la prolifération des cellules cancéreuses et du processus métastatique

Breast cancer is the most diagnosed cancer and the leading cause of cancer death in women. The 5-year relative survival rate is less than 30% for metastatic breast cancer and metastases account for more than 75% of breast cancer deaths. Fatty acid metabolism is altered in cancer and contributes to tumor progression and metastasis. Here, we were interested in Elongation of very long chain fatty acids protein 5 (Elovl5) which catalyzes the elongation of long-chain fatty acids. We observed that the tumors from patients with a breast cancer had a lower expression of Elovl5 than paired normal breast tissue. However, low expression of Elovl5 is associated with a worse prognosis in breast cancer patients with a luminal (ER+) or basal-like subtype. In accordance with this finding, we showed that the decrease of Elovl5 expression is more pronounced in ER+ breast tumors from patients with metastases in lymph nodes. Although Elovl5 downregulation limits breast cancer cell proliferation and cancer progression, we demonstrated that repression of Elovl5 expression promoted EMT and lung metastases in murine breast cancer models. A repression of Elovl5 expression in breast cancer cells led to an upregulation of TGF-β receptors mediated by an accumulation of lipid droplets which is suppressed by a blockade of triacylglycerol synthesis with pharmacological drugs inhibiting DGAT1/2. Interestingly, the abolition of Elovl5-regulated lipid droplet formation reversed the induction of TGF-β receptors, EMT and cell invasion. Altogether, we showed that Elovl5 expression is a predictive marker for the risk of metastases development in breast cancer and that Elovl5 regulated the metastatic process through modulation of the expression of TGF-β receptors mediated by lipid droplets.Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué et la principale cause de décès par cancer chez les femmes. Le taux de survie à 5 ans est inférieur à 30 % pour le cancer du sein métastatique et les métastases représentent plus de 75 % des décès par cancer du sein. Le métabolisme des acides gras est altéré dans les cancers et contribue à la progression tumorale. Nous nous sommes intéressés au rôle de l'enzyme Elovl5 qui catalyse l'élongation des acides gras à longue chaîne par l'ajout de de deux carbones. Nous avons observé que les tissus tumoraux de patientes atteintes d'un cancer du sein avaient une expression d'Elovl5 plus faible que le tissu du sein normal apparié. De plus, une faible expression d'Elovl5 est associée à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de sous-type luminal (ER+) ou basal. Conformément à cette observation, nous avons montré que la diminution de l'expression d'Elovl5 est plus prononcée dans les tumeurs mammaires ER+ de patientes présentant des métastases dans les ganglions lymphatiques. Bien que la régulation négative d'Elovl5 limite la prolifération des cellules cancéreuses du sein et la progression tumorale, nous avons démontré que la répression de l'expression d'Elovl5 favorisait la transition épithélio-mésenchymateuse et le développement de métastases pulmonaires dans des modèles murins de cancer du sein. Une répression de l'expression d'Elovl5 dans les cellules cancéreuses du sein conduit à une augmentation de l'expression des récepteurs au TGF-β induite par une accumulation de gouttelettes lipidiques. L'apparition de ces gouttelettes lipidiques est supprimée par un blocage de la synthèse des trilglycérides avec des inhibiteurs pharmacologiques des enzymes DGAT1/2 et cette suppression a levé l'induction de l'expression des récepteurs au TGF-β, de l'EMT et de l'invasion cellulaire activée par la répression de l'expression Elovl5. Au total, nous avons montré que l'expression de l'enzyme Elovl5 est un marqueur prédictif du risque de développement de métastases dans le cancer du sein et que cette enzyme régule le processus métastatique en modulant l'expression des récepteurs au TGF-β induite par les gouttelettes lipidiques

Downregulation of Elovl5 promotes breast cancer metastasis through a lipid-droplet accumulation-mediated induction of TGF-β receptors

Abstract Metastatic breast cancer cannot be cured, and alteration of fatty acid metabolism contributes to tumor progression and metastasis. Here, we were interested in the elongation of very long-chain fatty acids protein 5 (Elovl5) in breast cancer. We observed that breast cancer tumors had a lower expression of Elovl5 than normal breast tissues. Furthermore, low expression of Elovl5 is associated with a worse prognosis in ER + breast cancer patients. In accordance with this finding, decrease of Elovl5 expression was more pronounced in ER + breast tumors from patients with metastases in lymph nodes. Although downregulation of Elovl5 expression limited breast cancer cell proliferation and cancer progression, suppression of Elovl5 promoted EMT, cell invasion and lung metastases in murine breast cancer models. The loss of Elovl5 expression induced upregulation of TGF-β receptors mediated by a lipid-droplet accumulation-dependent Smad2 acetylation. As expected, inhibition of TGF-β receptors restored proliferation and dampened invasion in low Elovl5 expressing cancer cells. Interestingly, the abolition of lipid-droplet formation by inhibition of diacylglycerol acyltransferase activity reversed induction of TGF-β receptors, cell invasion, and lung metastasis triggered by Elovl5 knockdown. Altogether, we showed that Elovl5 is involved in metastasis through lipid droplets-regulated TGF-β receptor expression and is a predictive biomarker of metastatic ER + breast cancer

Downregulation of Elovl5 promotes breast cancer metastasis through a lipid-droplet accumulation-mediated induction of TGF-β receptors

Abstract Metastatic breast cancer cannot be cured, and alteration of fatty acid metabolism contributes to tumor progression and metastasis. Here, we were interested in the elongation of very long-chain fatty acids protein 5 (Elovl5) in breast cancer. We observed that breast cancer tumors had a lower expression of Elovl5 than normal breast tissues. Furthermore, low expression of Elovl5 is associated with a worse prognosis in ER + breast cancer patients. In accordance with this finding, decrease of Elovl5 expression was more pronounced in ER + breast tumors from patients with metastases in lymph nodes. Although downregulation of Elovl5 expression limited breast cancer cell proliferation and cancer progression, suppression of Elovl5 promoted EMT, cell invasion and lung metastases in murine breast cancer models. The loss of Elovl5 expression induced upregulation of TGF-β receptors mediated by a lipid-droplet accumulation-dependent Smad2 acetylation. As expected, inhibition of TGF-β receptors restored proliferation and dampened invasion in low Elovl5 expressing cancer cells. Interestingly, the abolition of lipid-droplet formation by inhibition of diacylglycerol acyltransferase activity reversed induction of TGF-β receptors, cell invasion, and lung metastasis triggered by Elovl5 knockdown. Altogether, we showed that Elovl5 is involved in metastasis through lipid droplets-regulated TGF-β receptor expression and is a predictive biomarker of metastatic ER + breast cancer