Maternal imprinting and determinants of neonates’ immune function in the SEPAGES mother-child cohort

IntroductionImmune function in pregnancy is influenced by host-specific and environmental factors. This may impact fetal immune development, but the link between maternal and neonatal immune function is still poorly characterized. Here, we investigate the relationship between maternal and neonatal immune function, and identify factors affecting the association between maternal and child cytokine secretion.MethodsIn the French prospective cohort SEPAGES, blood samples were obtained from pregnant women (n=322) at gestational week 20 ± 4 and from their child at birth (n=156). Maternal and cord blood cytokine and chemokine (CK) levels were measured at baseline in all subjects and after T cell or dendritic cell activation with phytohemagglutinin or R848 (in total 29 and 27 measures in maternal and cord blood samples, respectively). Associations between environmental, individual factors and CK level were estimated by linear regression modeling. The maternal-cord blood CK relations were assessed by Pearson correlation and regression models.ResultsWe observed that pregnant women and neonates displayed specific CK secretion profiles in the innate and adaptive compartments at baseline and upon activation. Activation of T cells in cord blood induced high levels of IL-2, but low levels of IFNγ, IL-13 or IL-10, in comparison to maternal blood samples. Elsewhere, neonatal innate immune responses were characterized by low production of IFNα, while productions of IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 and TNFα were higher than maternal responses. Strong correlations were observed between most CK after activation in maternal and cord blood samples. Strikingly, a statistical association between global mother and child cytokine profiles was evidenced. Correlations were observed between some individual CK of pregnant women and their children, both at baseline (MCP1, RANTES) and after activation with R848 (IL-6, IL-8 and IL-10). We looked for factors which could influence cytokine secretion in maternal or cord blood, and found that leucocyte counts, maternal age, pre-conception BMI, smoking and season were associated with the levels of several CK in mothers or children. DiscussionOur study reveals in utero immune imprinting influencing immune responses in infants, opening the way to investigate the mechanisms responsible for this imprinting. Whether such influences have long lasting effects on children health warrants further investigation

Activité estrogénique et détection des parabènes dans trois stations d’épuration du Sahel tunisien

La présence dans l’environnement de composés chimiques ayant des propriétés hormono-mimétiques génère des inquiétudes sur leur devenir et leurs effets sur les organismes aquatiques. Parmi leurs nombreux modes d’action, ces substances ont la capacité de se fixer aux récepteurs des hormones stéroïdiennes comme le récepteur des œstrogènes (ER) en mimant l’effet d’hormones naturelles et induisant ainsi une perturbation du fonctionnement normal du système endocrine. Ils sont liés très souvent au changement dans le « sex-ratio » et la réduction du taux de fécondité chez certains vertébrés. Les substances à activité estrogénique peuvent être d’origine naturelle comme l’estradiol ou les phyto- et myco-estrogènes, mais également d’origine synthétique comme l’éthynylestradiol, les alkylphénols (surfactants), certains pesticides ou des résidus de cosmétiques. Suite à leur utilisation, ils se retrouvent dans les filières de traitement des eaux usées. Parmi ces molécules, les parabènes, conservateurs fréquemment utilisés dans les produits cosmétiques, les crèmes, les produits pharmaceutiques, sont introduits dans l’environnement via les rejets urbains. Du fait de leur activité estrogénique, ils font partie des composés chimiques dont le niveau de concentration dans l’environnement est à surveiller. Dans cette étude, trois stations d’épuration ont été sélectionnées afin d’avoir une vision actuelle sur la présence des substances estrogéniques dans les eaux usées et sur leur élimination. Dans un premier temps, l’activité estrogénique, à l’aide de test in vitro (Yeast Estrogen Screen, YES), a été mesurée en entrée, en sortie de station d’épuration, et dans les boues, afin d’évaluer la variabilité de ces activités dues à des polluants estrogéniques. La présence de cinq parabènes, les plus utilisés dans l’industrie pharmaceutique et alimentaire (benzylparabène, buthylparabène, ethylparabène, propylparabène and méthylparabène), a été également recherchée au moyen de l’HPLC/DAD. Le test YES a montré que les échantillons de boues ont la plus forte activité estrogénique avec une EC50 (concentration effective médiane) qui varie de 1E−07 M à 1E−09 M EEQ (equivalent estradiol). Cette activité est largement suffisante pour induire des perturbations endocriniennes chez les organismes aquatiques. Par ailleurs, les analyses en HPLC-DAD ont montré la présence des cinq parabènes dans les échantillons prélevés en entrée et en sortie de station. Ces composés sont présents dans l’eau (mg.L−1), les matières en suspension (μg.L−1) et s’accumulent dans les boues (mg.g−1). C’est la première étude qui montre la présence de parabènes dans des effluents tunisiens et la possibilité d’associer cette « pollution » à une activité hormonale dans les trois matrices citées au-dessus, spécialement les boues qui sont souvent utilisées dans certaines activités agricoles

Evaluation of the accuracy of exchangeable copper and relative exchangeable copper (REC) in a mouse model of Wilson's disease.

International audienceWilson's disease (WD) is caused by mutations in the ATP7B gene responsible for a toxic copper overload mainly in the liver and the central nervous system. Phenotypic heterogeneity may challenge the diagnostic confirmation. Exchangeable copper (CuEXC) has recently been proposed as a new marker of WD, and its ratio to the total serum copper (Cus), Relative Exchangeable Copper (REC = CuEXC/Cus), as a diagnostic marker. This study aimed to investigate whether this could be confirmed in Atp7b-/- mice, an engineered WD animal model. Atp7b-/- (n = 137) and wild type (WT; n = 101) mice were investigated under the same conditions at 6-8, 20, 39, or 50 weeks of age. Twenty-four Atp7b-/- mice received D-penicillamine treatment from 39 to 50 weeks of age. Serum and liver [histology and intrahepatic copper (IHCu)] data were evaluated. In the WT group, all serum and liver data were normal. Atp7b-/- livers developed a chronic injury from isolated moderate inflammation (6-8 weeks: 16/33 = 48%) to inflammatory fibrosis with cirrhosis (50 weeks: 25/25 = 100% and 16/25 = 64% respectively). Cus and CuEXC increased until week 39, whereas IHCu and REC were stable with increasing age and much higher than in WT mice (mean ± SD: 669 ± 269 vs. 13 ± 3 μg/g dry liver and 39 ± 12 vs. 11 ± 3%, respectively). A threshold value of 20% for REC provided a diagnostic sensitivity and specificity of 100%, regardless of sex, age, or the use of D-penicillamine. Eleven weeks of 100 mg/kg D-penicillamine reduced liver fibrosis (p = 0.001), IHCu (p = 0.026) and CuEXC (p = 0.175). In conclusion, this study confirms REC as a WD diagnostic marker in a mouse model of chronic liver disease caused by copper overload. Further studies are needed to assess the usefulness of CuEXC to monitor the evolution of WD, particularly during treatment

A liver-targeting Cu(l) chelator relocates Cu in hepatocytes and promotes Cu excretion in a murine model of Wilson's disease

International audienceCopper chelation is the most commonly used therapeutic strategy nowadays to treat Wilson's disease, a genetic disorder primarily inducing a pathological accumulation of Cu in the liver. The mechanism of action of Chel2, a liver-targeting Cu(i) chelator known to promote intracellular Cu chelation, was studied in hepatic cells that reconstitute polarized epithelia with functional bile canaliculi, reminiscent of the excretion pathway in the liver. The interplay between Chel2 and Cu localization in these cells was demonstrated through confocal microscopy using a fluorescent derivative and nano X-ray fluorescence. The Cu(i) bound chelator was found in vesicles potentially excreted in the canaliculi. Moreover, injection of Chel2 either intravenously or subcutaneously to a murine model of Wilson's disease increased excretion of Cu in the faeces, confirmingin vivobiliary excretion. Therefore, Chel2 turns out to be a possible means to collect and excrete hepatic Cu in the faeces, hence restoring the physiological pathway