Chemical Biology Screen for Prostate Cancer Therapeutics

Prostate cancer initially responds to hormone-based therapeutics such as anti-androgen treatment or chemotherapeutics but eventually becomes resistant. Novel treatment options are therefore urgently needed. This thesis study applied a high-throughput screen of 4910 known drugs and drug-like small molecules to identify compounds that selectively inhibit growth of prostate cancer cells. In addition, the mechanisms underlying the cellular sensitivity to potent cancer selective compounds were addressed. Surprisingly, many of the compounds currently used in the clinics or studied in clinical trials were not cancer-selective. Only four drugs, aldehyde dehydrogenase inhibitor disulfiram (Antabus), antibiotic ionophore monensin, histone deacetylase inhibitor tricostatin A and fungicide thiram inhibited prostate cancer cell growth at nanomolar concentrations without major effects on non-malignant prostate epithelial cells. Disulfiram, monensin and a structurally similar compound to monensin, salinomycin, induced oxidative stress and inhibited aldehyde dehydrogenase activity. Moreover, monensin and salinomycin reduced androgen receptor signalling and steroidogenesis, enforced cell differentiation and reduced the overall levels of cancer stem cells. Taken together, novel and potentially prostate cancer-selective therapeutic agents were identified in this study, including the description of a multitude of intoxicating mechanisms such as those relating to oxidative stress. The results provide novel insights into prostate cancer biology and exemplify useful means of considering novel approaches to cancer treatment.Siirretty Doriast

High-throughput cell-based compound screen identifies pinosylvin methyl ether and tanshinone IIA as inhibitors of castration-resistant prostate cancer

Current treatment options for castration-resistant prostate cancer (CRPC) are limited. In this study, a high-throughput screen of 4910 drugs and drug-like molecules was performed to identify antiproliferative compounds in androgen ablated prostate cancer cells. The effect of compounds on cell viability was compared in androgen ablated LNCaP prostate cancer cells and in LNCaP cells grown in presence of androgens as well as in two non-malignant prostate epithelial cells (RWPE-1 and EP156T). Validation experiments of cancer specific anti-proliferative compounds indicated pinosylvin methyl ether (PSME) and tanshinone IIA as potent inhibitors of androgen ablated LNCaP cell proliferation. PSME is a stilbene compound with no previously described antineoplastic activity whereas tanshinone IIA is currently used in cardiovascular disorders and proposed as a cancer drug. To gain insights into growth inhibitory mechanisms in CRPC, genome-wide gene expression analysis was performed in PSME- and tanshinone IIA-exposed cells. Both compounds altered the expression of genes involved in cell cycle and steroid and cholesterol biosynthesis in androgen ablated LNCaP cells. Decrease in androgen signalling was confirmed by reduced expression of androgen receptor and prostate specific antigen in PSME- or tanshinone IIA-exposed cells. Taken together, this systematic screen identified a novel anti-proliferative agent, PSME, for CRPC. Moreover, our screen confirmed tanshinone IIA as well as several other compounds as potential prostate cancer growth inhibitors also in androgen ablated prostate cancer cells. These results provide valuable starting points for preclinical and clinical studies for CRPC treatment

Avoin ympäristötieto – yhteistyön kehittäminen vesistöjen seurannassa. Järvien vedenlaatupalvelu -hankkeen loppuraportti

Julkisten tietovarantojen mahdollisimman tehokkaan käytön on katsottu tuottavan uutta tietoa ja palveluita sekä lisäävän hyvinvointia. Kerätyn ympäristötiedon heikko hyödyntäminen yritystoiminnassa on kuitenkin jo pitkään tiedossa ollut ongelma. Syitä tähän voi etsiä ympäristötiedon epäkaupallisesta luonteesta, sen keräämistavoista ja saatavuudesta tai esimerkiksi julkisen sektorin vahvasta roolista toimialalla. Järvien vedenlaatupalvelu -hankkeessa (Tekes, 2009-2012) haluttiin edistää julkisen tiedon hyödyntämistä yksityisellä sektorilla sekä kehittää yhteistyötä eri toimijoiden välillä. Lähtökohtana oli paikallisen tutkimusinfrastruktuurin kehittäminen niin, että eri lähteistä kerätty vedenlaadun mittaustieto olisi tietokannan kautta helposti yritysten käytettävissä. Lisäksi hankkeessa tutkittiin eri käyttäjien tarpeita vedenlaatutiedolle, kehitettiin menetelmiä tiedon tarkkuuden parantamiseksi sekä luotiin muun muassa lyhyen aikavälin ennustemalleja. Konkreettinen tulos oli myös uuden “jokamiehen” vedenlaadun mittalaitteen kehittäminen. Tämä esimerkiksi matkapuhelimen kameran käyttöön perustuva mittalaite tuo uusia mahdollisuuksia edullisen vedenlaatutiedon keräämiseen, kansalaishavainnointiin ja samalla myös erilaiseen liiketoimintaan. Julkiseen ympäristötietoon perustuvaa liiketoimintaa pohdittiin kahdessa työpajassa. Työpajoissa keskusteltiin siihen liittyvistä haasteista ja mahdollisuuksista sekä myös ideoitiin uusia julkiseen ympäristötietoon perustuvia liiketoimintamahdollisuuksia. Tässä julkaisussa pohditaan julkisen ja yksityisen sektorin yhteistyön mahdollisuuksia Järvien vedenlaatupalvelu -hankkeen tulosten pohjalta

Chemical Biology Drug Sensitivity Screen Identifies Sunitinib as Synergistic Agent with Disulfiram in Prostate Cancer Cells

Peer reviewe

Microglial amyloid beta clearance is driven by PIEZO1 channels

Background Microglia are the endogenous immune cells of the brain and act as sensors of pathology to maintain brain homeostasis and eliminate potential threats. In Alzheimer's disease (AD), toxic amyloid beta (A beta) accumulates in the brain and forms stiff plaques. In late-onset AD accounting for 95% of all cases, this is thought to be due to reduced clearance of A beta. Human genome-wide association studies and animal models suggest that reduced clearance results from aberrant function of microglia. While the impact of neurochemical pathways on microglia had been broadly studied, mechanical receptors regulating microglial functions remain largely unexplored. Methods Here we showed that a mechanotransduction ion channel, PIEZO1, is expressed and functional in human and mouse microglia. We used a small molecule agonist, Yoda1, to study how activation of PIEZO1 affects AD-related functions in human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived microglia-like cells (iMGL) under controlled laboratory experiments. Cell survival, metabolism, phagocytosis and lysosomal activity were assessed using real-time functional assays. To evaluate the effect of activation of PIEZO1 in vivo, 5-month-old 5xFAD male mice were infused daily with Yoda1 for two weeks through intracranial cannulas. Microglial Iba1 expression and A beta pathology were quantified with immunohistochemistry and confocal microscopy. Published human and mouse AD datasets were used for in-depth analysis of PIEZO1 gene expression and related pathways in microglial subpopulations. Results We show that PIEZO1 orchestrates A beta clearance by enhancing microglial survival, phagocytosis, and lysosomal activity. A beta inhibited PIEZO1-mediated calcium transients, whereas activation of PIEZO1 with a selective agonist, Yoda1, improved microglial phagocytosis resulting in A beta clearance both in human and mouse models of AD. Moreover, PIEZO1 expression was associated with a unique microglial transcriptional phenotype in AD as indicated by assessment of cellular metabolism, and human and mouse single-cell datasets. Conclusion These results indicate that the compromised function of microglia in AD could be improved by controlled activation of PIEZO1 channels resulting in alleviated A beta burden. Pharmacological regulation of these mechanoreceptors in microglia could represent a novel therapeutic paradigm for AD.Peer reviewe

Soiden ennallistamisen suoluonto-, vesistö- ja ilmastovaikutukset : Luontopaneelin yhteenveto ja suositukset luontopolitiikan suunnittelun ja päätöksenteon tueksi

Suomen alkuperäisestä 10,4 miljoonan hehtaarin suoalasta yli puolet on ojitettu metsä- ja maatalouden sekä turvetuotannon tarpeisiin. Etelä-Suomessa ojitus on ollut voimakkainta: keskimäärin noin 75 prosenttia ja monin paikoin vielä suurempi osa soista on ojitettu. Suot ovat Euroopan luontotyypeistä kaikkein uhanalaisin luontotyyppiryhmä ja Suomella on erityisvastuu soiden suojelusta. Kaikkiaan 54 prosenttia Suomen 50 suoluontotyypistä on uhanalaisia ja lisäksi 20 prosenttia on silmällä-pidettäviä. Ensisijaisesti Suomen soilla elävistä lajeista 11 prosenttia eli yhteensä 120 lajia on uhanalaisia. Uhanalaisilla lajeilla ja luontotyypeillä on korkea riski hävitä Suomesta. Mittava ojitus näkyy suolajiston ja -luontotyyppien uhanalaisuuden lisäksi myös vesistöhaittoina, soilta hävinneenä hiilivarastona ja muina heikentyneinä ekosysteemipalveluina. Uutena uhkana suoluonnolle on rahkasammaleen kuoriminen suon pinnasta. Soita ennallistetaan eli palautetaan kohti luonnontilaa ojia tukkimalla ja patoamalla sekä vesiä uudelleen ohjailemalla ja poistamalla ylimääräistä puustoa. Ennallistamisella pyritään ensisijaisesti suoluontotyyppien tilan parantamiseen ja suolajiston palauttamiseen. Tutkimusten valossa ennallistaminen johtaa suon oleellisten ekologisten toimintojen palautumiseen nopeasti, pääsääntöisesti vajaassa vuosikymmenessä. Lajiston palautuminen vaikuttaa lupaavalta, mutta on toimintojen palautumista hitaampaa. Kaikki ennallistamisen vaikutukset eivät ole myönteisiä lyhyellä aikavälillä. Soiden ennallistaminen lisää metaanipäästöjä, jonka seurauksena kokonaiskasvihuonekaasupäästöt voivat kasvaa seuraavan 10–20 vuoden aikana. Pitkällä aikavälillä päästöt alkavat kuitenkin usein vähentyä ja etenkin rehevät suot ennallistuvat hiilinieluiksi. Karuilla suoluontotyypeillä ilmastovaikutus voi olla pitkään kielteinen. Vesistöjen ravinne-kuormitus voi kasvaa etenkin rehevien soiden ennallistamisen seurauksena, mutta haitallinen vaikutus on pääsääntöisesti lyhyt, ja jo vuosikymmenen kuluttua ennallistettu suo puhdistaa valuma-alueen vesiä ja toimii luonnontilaisen suon tavoin tasaten valumia. Ennallistaminen on tärkeä työkalu historiallisten luontohaittojen korjaamisessa ja luonnon monimuotoisuuden turvaamisessa. Ennallistamisen hyödyissä ja haitoissa on joitakin tietopuutteista johtuvia epävarmuuksia, mutta vaikuttaa siltä, että soiden pitkäjänteinen ennallistaminen on kokonaisuuden kannalta suoluonnolle, vesistöille ja ilmastolle parempi ratkaisu kuin ennallistamatta jättäminen. Luontopaneeli korostaa, että nimenomaan soiden ennallistamiskysymyksessä on tärkeää ymmärtää, että hiilensidontaa ja ilmaston-muutosta hillitseviä ratkaisuja voidaan tehdä monilla erilaisilla soista riippumattomilla keinoilla, mutta suoluontotyyppien erityispiirteet ja lajisto eivät ole turvattavissa ilman soiden ennallistamista. Ennallistamisen lisäksi luonnontilaisen kaltaisena säilyneen suoluonnon lisäsuojeluun tulee panostaa merkittävästi. Suomen Luontopaneeli on laatinut tämän yhteenvedon suositukset luontopolitiikan suunnittelun ja päätöksenteon tueksi perustuen asettamansa asiantuntijatyöryhmän kattavaan vertaisarvioituun selvitykseen soiden ennallistamisen suoluonto-, vesistö- ja ilmastovaikutuksista1. nonPeerReviewe