Somatostatin and opioid receptors do not regulate proliferation or apoptosis of the human multiple myeloma U266 cells

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Modulation de la prolifération cellulaire et de l apoptose des cellules de myélome multiple (MM) par les récepteurs couplés aux protéines G, les arrestines et le peptide OFQ3/Noc III, dérivé de la pronociceptine ([thèse soutenue sur un ensemble de travaux])

L objectif de ce travail porte sur la modulation des voies de signalisation anormalement activées dans les cellules d hémopathies malignes par les récepteurs opioïdes, les récepteurs à la somatostatine et les arrestines. Après avoir caractérisé ces récepteurs dans les lignées de MM, nous avons démontré que l U50 488 (agoniste des récepteurs opioïdes kappa) induit un léger blocage de prolifération et une potentialisation de l apoptose induite par Fas, via un mécanisme indépendant des récepteurs opioïdes dans les cellules LP-1. Dans un second temps, nous avons pu montrer que la somatostatine et l octréotide, agonistes des récepteurs à la somatostatine, seuls ou combinés à la morphine étaient incapables de moduler la prolifération et l apoptose les cellules U266 de MM. Nous avons démontré qu un peptide dérivé de la pronociceptine, l OFQ3/Noc III, est capable d induire l apoptose dans les cellules U266 par un mécanisme caspase-indépendant impliquant la libération d AIF. Enfin, dans un dernier temps, nous avons étudié le rôle des arrestines dans la prolifération et l apoptose des cellules U266. La surexpression de la b arrestine 2-GFP induit une diminution de prolifération et une augmentation de l apoptose caspase-dépendante. Ces effets sont associés à une augmentation d expression protéique de p27 et de l activité de liaison du facteur de transcription NF- B. De plus, la présence d une plus grande quantité de chromosomes dans cette lignée suggère l apparition d une catastrophe mitotique. Ces effets sont également retrouvés mais à un degré moindre avec le mutant constitutivement actif de l arrestine (R169E). En conclusion, ces résultats ouvrent des perspectives vers de nouvelles voies thérapeutiques dans le traitement du myélome multiple.The aim of this work was to discover new pathways to regulate proliferation and to induce apoptosis in malignant haematological cells. We examined the role of opioid and somatostatin receptors, known as G-protein coupled receptors (GPCR), arrestins and a pronociceptin-derived peptide, OFQ3/Noc III. After characterization of those GPCR in multiple myeloma (MM) cells, we demonstrated that U50 488 (a kappa selective opioid agonist) induced a weak blockage of proliferation and a potentiation of Fas-induced apoptosis through a non-opioid receptor mechanism. We proved that somatostatin and octreotide, somatostatin receptor agonists, alone or combined with morphine were not able to modulate apoptosis and proliferation in MM cells. We showed that the pronociceptine-derived peptide OFQ3/Noc III induced caspase-independent apoptosis by activating AIF in U266 MM cells. Finally, by overexpressing b arrestin2-GFP in the U266 cells, we demonstrated its role in proliferation and apoptosis. These effects were coupled with an increase of p27 protein expression and an increase of NF- B binding activity. Apoptosis associated with an increase in chromosome number suggested the occurrence of mitotic catastrophe. Those effects were also observed but to a lesser extent when the dominant negative mutant of arrestin, R169E, was overexpressed. In conclusion, our work shows that new therapeutic strategies could be considered for the treatment of multiple myeloma.CAEN-BU Sciences et STAPS (141182103) / SudocSudocFranceF

Short-term effects of a 3-week interval training program on heart rate variability in chronic heart failure. A randomised controlled trial

International audienceBackground: Exaggerated sympathetic nervous system activity associated with low heart rate variability (HRV) is considered to trigger cardiac arrhythmias and sudden death. Regular exercise training is efficient to improve autonomic balance.Objective: We aimed to verify the superiority of high-intensity interval training (HIIT) to enhance HRV, cardiorespiratory fitness and cardiac function as compared with moderate intensity continuous training (MICT) in a short, intense cardiac rehabilitation program.Methods: This was a prospective, monocentric, evaluator-blinded, randomised (1:1) study with a parallel two-group design. Overall, 31 individuals with voluntary chronic heart failure (CHF) (left ventricular ejection fraction [LVEF]<45%) were allocated to MICT (n=15) or HIIT (n=16) for a short rehabilitation program (mean [SD] 27 [4] days). Participants underwent 24-hr electrocardiography, echocardiography and a cardiopulmonary exercise test at entry and at the end of the study.Results: High-frequency power in normalized units (HFnu%) measured as HRV increased with HIIT (from 21.2% to 26.4%, P<0.001) but remained unchanged with MICT (from 23.1% to 21.9%, P=0.444, with a significant intergroup difference, P=0.003). Resting heart rate (24-hr Holter electrocardiography) decreased significantly for both groups (from 68.2 to 64.6 bpm and 66.0 to 63.5 bpm for MICT and HIIT, respectively, with no intergroup difference, P=0.578). The 2 groups did not differ in premature ventricular contractions. Improvement in peak oxygen uptake was greater with HIIT than MICT (+21% vs. +5%, P=0.009). LVEF improved with only HIIT (from 36.2% to 39.5%, P=0.034).Conclusions: In this short rehabilitation program, HIIT was significantly superior to the classical MICT program for enhancing parasympathetic tone and peak oxygen uptake. CLINICALTRIALS.Gov identifier: NCT03603743

Molecular Properties and Pharmacokinetic Behavior of Cetirizine, a Zwitterionic H 1 -Receptor Antagonist

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