DNA-Doppelstrangbruchreparatur-Dysfunktion bei Brustkrebs: Etablierung und Evaluierung eines funktionellen Test als Biomarker für ein erhöhtes Risiko

Das Mammakarzinom stellt weltweit die häufigste Krebserkrankung bei Frauen dar und ist unter anderem auf genetische Prädisposition zurückzuführen. In diesem Zusammenhang konnten bisher Brustkrebs-relevante Keimbahnmutationen in zehn Genen detektiert werden, deren Genprodukte direkt oder indirekt in die DNA-Doppelstrangbruch (DSB)-Reparatur (DSBR) involviert sind. Mutationen in diesen Genen führen zu DSBR-Defekten und damit zu Chromosomeninstabilität und Krebsentstehung. Für die Reparatur von DSBen stehen der Zelle zwei Mechanismen zur Verfügung, das Non-homologous End-joining (NHEJ) sowie die Homologie-gerichtete Reparatur, die in konservative homologe Rekombination (HR) und nicht-konservatives Single-Strand-Annealing (SSA) unterteilt wird. Während NHEJ und SSA durch Informationsverlust weitgehend fehlerhaft sind, gilt die HR als eine Möglichkeit für die fehlerfreie Reparatur. Entsprechend dieser Erkenntnisse wurden Mutationen von sieben Brustkrebs-suszeptibilitätsgenen mit dem EGFP-basierten Testsystem auf spezifische DSBR-Defekte untersucht. Für BRCA1- und BRCA2-Defektlinien wurde eine Zunahme von NHEJ und SSA, in BRCA2-Defektlinien eine Abnahme der fehlerfreien HR beobachtet. Für genetische Veränderungen im TP53-Gen wurden die Erhöhung der HR detektiert. Mutationen im NBN- bzw. RAD50-Gen verursachten eine moderate Senkung des SSA. Für genetische Veränderungen in ATM und CHEK2 wurden keine eindeutigen DSBR-Defektmuster etabliert. Die Anwendung des EGFP-basierten Testsystems auf primäre Lymphozyten von Brustkrebspatientinnen, Mitgliedern aus Hochrisikofamilien und Kontrollprobandinnen zeigte signifikante Erhöhungen der mutagenen DSBR-Wege für genetisch prädisponierte Individuen sowie Patientinnen mit benigner bzw. maligner Brustläsion. Damit weist das EGFP-basierte Testsystem durch die quantitative und qualitative Bewertung von DSBR-Aktivitäten ein hohes diagnostisches Potential zur Detektion von erhöhtem Brustkrebsrisiko über prädisponierende DSBR-Dysfunktionen auf

Physical activity and liver health among urban and rural Chinese adults: results from two independent surveys

Background Increased physical activity has been associated with reduced risks of various physical and mental conditions. However, the association between physical activity and liver health in the Chinese general adult population is not clear. This study investigated whether physical activity, stratified by intensity (i.e. walking (light), moderate-to-vigorous), was associated with alanine aminotransferase (ALT) level in middle-aged and older Chinese adults. Methods Two independent surveys of urban (n = 5,824, males 44%, mean (standard deviation) age 52 (10) years) and rural populations (n = 20,269, males 41%, mean (standard deviation) age 51 (10) years) were undertaken. Physical activity was measured using the International Physical Activity Questionnaire, and in metabolic equivalents of task (MET) × minutes. Elevated serum level of ALT, a clinical surrogate of abnormal liver function, was defined as >40 IU/L (males) and >30 IU/L (females). Multivariable regression models were used. Results Amount of moderate-to-vigorous activity was inversely associated with serum level of ALT (β = −0.147 per 1k MET-minutes, p < 0.001), whereas walking was not associated. People who reached the lower limit of WHO recommendation (≥600 MET-minutes per week) had a reduced odds of ALT elevation, compared to those who did not (adjusted odds ratio: 0.85 95%CI (0.76, 0.95)). Conclusions Meeting the moderate-to-vigorous recommendations for physical activity in adults may be associated with decreased likelihood of abnormal liver function both in Chinese urban and rural populations. Promoting such activities could be a low-cost strategy in maintaining liver health as well as providing many other health-related benefits

Exercise-induced biochemical changes and their potential influence on cancer: A scientific review

© Published by the BMJ Publishing Group Limited. For permission to use (where not already granted under a licence) please go to http://www.bmj.com/company/products-services/rights-And-licensing/. Aim To review and discuss the available international literature regarding the indirect and direct biochemical mechanisms that occur after exercise, which could positively, or negatively, influence oncogenic pathways. Methods The PubMed, MEDLINE, Embase and Cochrane libraries were searched for papers up to July 2016 addressing biochemical changes after exercise with a particular reference to cancer. The three authors independently assessed their appropriateness for inclusion in this review based on their scientific quality and relevance. Results 168 papers were selected and categorised into indirect and direct biochemical pathways. The indirect effects included changes in vitamin D, weight reduction, sunlight exposure and improved mood. The direct effects included insulin-like growth factor, epigenetic effects on gene expression and DNA repair, vasoactive intestinal peptide, oxidative stress and antioxidant pathways, heat shock proteins, testosterone, irisin, immunity, chronic inflammation and prostaglandins, energy metabolism and insulin resistance. Summary Exercise is one of several lifestyle factors known to lower the risk of developing cancer and is associated with lower relapse rates and better survival. This review highlights the numerous biochemical processes, which explain these potential anticancer benefits