Syöpägenetiikan tutkimus uusien sekvensointimenetelmien aikakaudella

The research in cancer genetics aims to detect genetic causes for the excessive growth of cells, which may subsequently form a tumor and further develop into cancer. The Human Genome Project succeeded in mapping the majority of the human DNA sequence, which enabled modern sequencing technologies to emerge, namely next-generation sequencing (NGS). The new era of disease genetics research shifted DNA analyses from laboratory to computer screens. Since then, the massive growth of sequencing data has been facilitating the detection of novel disease-causing mutations and thus improving the screening and medical treatments of cancer. However, the exponential growth of sequencing data brought new challenges for computing. The sheer size of the data is not only expensive to store and maintain, but also highly demanding to process and analyze. Moreover, not only has the amount of sequencing data increased, but new kinds of functional genomics data, which are instrumental in figuring out the consequences of detected mutations, have also emerged. To this end, continuous software development has become essential to enable the utilization of all produced research data, new and old. This thesis describes a software for the analysis and visualization of NGS data (publication I) that allows the integration of genomic data from various sources. The software, BasePlayer, was designed for the need of efficient and user-friendly methods that could be used to analyze and visualize massive variant, and various other types of genomic data. To this end, we developed a multi-purpose tool for the analysis of genomic data, such as DNA, RNA, ChIP-seq, and DNase. The capabilities of BasePlayer in the detection of putatively causative variants and data visualization have already been used in over twenty scientific publications. The applicability of the software is demonstrated in this thesis with two distinct analysis cases - publications II and III. The second study considered somatic mutations in colorectal cancer (CRC) genomes. We were able to identify distinct mutation patterns at the CTCF/Cohesin binding sites (CBSs) by analyzing whole-genome sequencing (WGS) data with BasePlayer. The sites were observed to be frequently mutated in CRC, especially in samples with a specific mutational signature. However, the source for the mutation accumulation remained unclear. On the contrary, a subset of samples with an ultra-mutator phenotype, caused by defective polymerase epsilon (POLE) gene, exhibited an inverse pattern at CBSs. We detected the same signal in other, predominantly gastrointestinal, cancers as well. However, we were not able to measure changes in gene expressions at mutated sites, so the role of the CBS mutations in tumorigenesis remained and still remains to be elucidated. The third study considered esophageal squamous cell carcinoma (ESCC), and the objective was to detect predisposing mutations using the Finnish Cancer Registry (FCR) data. We performed clustering analysis for the FCR data, with additional information obtained from the Population Information System of Finland. We detected an enrichment of ESCC in the Karelia region and were able to collect and sequence 30 formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) samples from the region. We reported several candidate genes, out of which EP300 and DNAH9 were considered the most interesting. The study not only reported putative genes predisposing to ESCC but also worked as a proof of concept for the feasibility of conducting genetic research utilizing both clustering of the FCR data and FFPE exome sequencing in such studies.Syöpägenetiikan tutkimuksen tavoitteena on löytää perimmäisiä syitä solujen liikakasvulle, joka voi johtaa kasvaimen muodostumiseen ja kehittyä edelleen syöväksi. Laajamittainen Human Genome Project, jonka tavoitteena oli selvittää ihmisen koko DNA sekvenssi (genomi) saatiin suurelta osin päätökseen vuosituhannen alussa. Kokonaisten genomien määrittäminen mahdollisti toisen sukupolven sekvensointimenetelmien (next-generation sequencing, NGS) kehityksen ja käyttöönoton. Tämä aloitti uuden aikakauden erityisesti tautigenetiikassa ja siirsi analyysit laboratorioista tietokoneiden ruuduille. NGS menetelmien tuottamat valtavat datamäärät vauhdittivat uusien geneettisten löydösten tekemistä, mutta toivat myös uusia haasteita erityisesti biologiseen tietojenkäsittelyyn - bioinformatiikkaan. Datamäärien lisäksi myös erilaisten datatyyppien määrä kasvoi ja kasvaa edelleen; kaiken tuotetun datan prosessointi analysoitavaan muotoon vaatii erittäin tehokkaita tietokoneita ja algoritmeja. Lisäksi monen eri näytteen ja datatyypin yhdistäminen (integrointi) järkeväksi kokonaisuudeksi vaatii analyysiohjelmistoilta joustavuutta ja tehokkuutta erityisesti säätelyalueisiin liittyvissä tutkimuksissa. Bioinformaattisten ohjelmistojen jatkuva kehitys on täten ensiarvoisen tärkeää, jotta kaikki tuotettu data saadaan mahdollisimman hyvin tutkijoille hyödynnettäväksi. Tässä väitöskirjassa esitellään ohjelmisto, BasePlayer, joka on kehitetty laajoihin sekvenssidata-analyyseihin ja visualisointiin (julkaisu I). BasePlayer yhdistää graafisessa käyttöliittymässä geneettiseen analyysiin tarvittavat ominaisuudet, dataintegraation sekä visualisaation. Ohjelmisto mahdollistaa esimerkiksi satojen kasvainnäytteiden samanaikaisen tarkastelun, jonka avulla voi tunnistaa altistavia tai syöpää ajavia mutaatioita geenien säätelyalueilla. BasePlayeria on käytetty jo yli kahdessakymmenessä tieteellisessä julkaisussa, joista kaksi on tämän väitöskirjan osatöinä (julkaisut II ja III). Toisessa julkaisussa etsittiin BasePlayeria hyödyntäen syöpää ajavia mutaatioita geenien säätelyalueilta käyttäen yli kahtasataa kolorektaalisyöpänäytettä. Koko-genomin kattavalla sekvensointiaineistolla havaitsimme, että osassa näytteitä mutaatioita on kertynyt runsaasti erityisesti kohesiinin sitoutumiskohtiin. Kohesiini on mukana useissa tärkeissä tehtävissä mm. DNA:n rakenteeseen ja geenien säätelyyn liittyen. Havaitsimme myös mutaatioiden vähenemän samoilla alueilla näytteissä, jotka olivat ultra-mutatoituneita (satakertainen mutaatiomäärä keskimääräisiin kolorektaalikasvaimiin verrattuna). Mutaatioiden kertymä havaittiin myös muissa, erityisesti ruoansulatuskanavan syövissä. Havaitun ilmiön rooli kasvainten kehittymisessä jäi tosin vielä selvittämättä. Kolmannessa työssä etsittiin ruokatorven syöpään altistavia geenimutaatioita. Haimme Suomen syöpärekisteriä ja väestötietojärjestelmää apuna käyttäen alueita, joissa ruokatorven syöpää esiintyi sukunimeen perustuen merkittävästi keskimääräistä enemmän. Merkittävästi rikastunut alue löytyi luovutetun Karjalan alueelta, josta saimme kerättyä ja sekvensoitua 30 arkistoitua kudosnäytettä. Hyödynsimme BasePlayerin näytevertailu-ominaisuuksia, joiden avulla havaitsimme potilaissa rikastuneet variantit normaaliväestöön verrattuna. Kiinnostavimmat tulokset liittyivät harvinaisiin variantteihin EP300 ja DNAH9 geeneissä. Mahdollisten uusien alttiusgeenien raportoinnin lisäksi tämä työ osoitti, että syöpärekisteriä hyödyntämällä voidaan löytää kuvatun kaltaisia tauti-tihentymiä ja myös sen, että arkistoitu kudosmateriaali on käyttökelpoista tämänkaltaisissa sekvensointiin pohjautuvissa tutkimuksissa

Climacteric-related symptoms in midlife and beyond – studies using the women’s health questionnaire

This study aimed to evaluate the psychometric properties of the Women’s Health Questionnaire (WHQ) and to investigate whether age, socioeconomic and lifestyle factors, chronic diseases, or cortisol metabolism are associated with the climacteric-related symptoms measured by the WHQ. The WHQ’s psychometric properties were evaluated in a sample of 3,421 women aged 41−54 years. The same cross-sectional sample was used to investigate associations between climacteric-related symptoms and age, socioeconomic and lifestyle factors, and chronic diseases. The effect of age was also investigated in a 19-year follow-up study of 65 women, who were 47−65 years old and perimenopausal or postmenopausal at baseline. Associations between climacteric-related symptoms and cortisol metabolism were investigated in a sample of 35 perimenopausal and postmenopausal women, aged 45−70 years. Plasma cortisol levels were measured every 20 minutes over 24 hours, and urinary cortisol was analyzed from 24-hour urine collections. The WHQ is a valid instrument to measure climacteric-related symptoms in Finnish midlife women. In the cross-sectional study, climacteric-related symptoms became more common with age, while in the follow-up study, vasomotor symptoms (VMS), sleep problems, and cognitive difficulties decreased after menopause over time. Higher education, employment, and a healthy lifestyle were associated with fewer symptoms. VMS and sleep problems were relatively independent from chronic diseases, whereas mental and cognitive symptoms were associated with several diseases. Climacteric-related symptoms were not substantially interrelated with cortisol metabolism. To conclude, physicians should pay attention to midlife women’s overall health and to potential concurrent diseases, and encourage women to make healthy lifestyle choices

Punaisen amatsonin jäljillä

Peer reviewe

Global and local contexts of smoking

Smoking geographies : space, place and tobacco / Ross Barnett, Graham Moon, Jamie Pearce, Lee Thompson and Liz Twigg. Chichester, West Sussex : Wiley Blackwell, 2017

Hoitotyöntekijöiden näkemyksiä työnohjauksen merkityksestä psykiatrisessa ja somaattisessa hoitotyössä Kuopion yliopistollisessa sairaalassa : Työhyvinvoinnin näkökulma

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli kuvata Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) psykiatristen ja somaattisten hoitotyöntekijöiden näkemyksiä työnohjauksesta ja sen tarpeesta. Tutkimuksen tavoitteena oli tuottaa tietoa KYSin eri palveluyksiköiden työhyvinvointia tukevien toimenpiteiden suunnittelua varten. Tutkimus oli lähestymistavaltaan kvalitatiivinen eli laadullinen. Tutkimusaineisto kerättiin kolmena ryhmähaastatteluna syksyllä 2012. Tutkimukseen osallistui 10 psykiatrian palveluyksikön ja 6 tuki- ja liikuntaelinsairauksien palveluyksikön hoitotyöntekijää. Aineisto analysoitiin induktiivisella sisällön analyysillä. Tutkimustulosten mukaan hoitotyöntekijät ymmärsivät työnohjauksen merkityksen moniulotteisesti. He kokivat saaneensa työnohjauksesta keinoja toimia työssään ja ymmärtää sitä aiempaa paremmin. Työnohjaus lisäsi myös hoitotyöntekijöiden itseluottamusta ja ammatillista rohkeutta. Työyhteisössä työnohjaus mahdollisti avoimen keskustelun ja lisäsi ymmärrystä työtovereita kohtaan. Hoitotyöntekijät saivat työnohjauksessa mahdollisuuden pohtia työn sisältöä, selkiyttää työskentelyään ja suunnitella yhteisiä työmenetelmiä. Työnohjaukseen hakeutumiseen vaikuttivat sen saatavuus, esimiehen ja ohjattavan oma aktiivinen asenne työnohjausta kohtaan sekä aiemmat työnohjauskokemukset. Hakeutumista edistivät koettu tarve, hyvä työnohjasilmapiiri ja myönteinen vuorovaikutus ohjaustilanteessa. Hoitotyöntekijät kokivat, että työnohjaukseen hakeutuminen on tällä hetkellä haasteellista KYSssä, koska työnohjaajia on tarjolla vähän ja esimiehet suosivat ryhmätyönohjauksia. Työnohjaus on tärkeä hoitotyöntekijöiden työhyvinvointia ja ammatillista kasvua tukeva työmuoto KYSssä. Työnohjauksen tulisi olla mahdollista kaikille sitä haluaville hoitajille. Työnohjauksen järjestämisessä tulisi huomioida työntekijöiden kokema työnohjauksen tarve sekä sopiva työnohjausmuoto. Työnohjauksen mahdollistaminen sairaalan ulkopuolisena toimintana olisi toivottavaa siksi, että ohjaajien määrä lisääntyisi ja kokeneetkin hoitotyöntekijät tuntisivat hyötyvänsä työnohjauksesta. Lisäksi perehdytyksessä ja koulutuksessa tulisi selventää työnohjauksen käsitettä ja merkitystä hoitotyössä

Counter-talk as symbolic boundary drawing : Challenging legitimate cultural practices in individual and focus group interviews in the lower regions of social space

In qualitative interviews, challenges such as deviations from the topic, interruptions, silences or counter-questions are inevitable. It is debatable whether the researcher should try to alleviate them or consider them as important indicators of power relations. In this methodological article, we adopt the latter view and examine the episodes of counter-talk that emerge in qualitative interviews on cultural practices among underprivileged popular classes by drawing on 49 individual and focus group interviews conducted in the highly egalitarian context of Finland. Our main aim is to demonstrate how counter-talk emerging in interview situations could be fruitfully analysed as moral boundary drawing. We identify three types of counter-talk: resisting the situation, resisting the topic, and resisting the interviewer. While the first type unites many of the typical challenges inherent to qualitative interviewing in general (silences, deviations from the topic and so forth), the second one shows that explicit taste distinctions are an important feature of counter-talk, yet the interviewees mostly discuss them as something belonging to the personal sphere. Finally, the third type reveals how the strongest counter-talk and clearest moral boundary stemmed from the interviewees' attitudes towards the interviewer herself. We argue that counter-talk in general should be given more importance as a key element of the qualitative interview. We demonstrate that all three types of counter-talk are crucial to properly understanding the power relations and moral boundaries present in qualitative interviews and that cultural practices are a particularly good topic to tease them out.Peer reviewe

Analysing the ways of participating in interview settings : young people’s identity performances and social class in focus groups

Critical discussions on the focus group method have highlighted the importance of considering the forms of interaction generated in groups. In this empirical paper we argue that these forms of interaction are intimately linked to the ways participants interpret the study setting, and these interpretations are likely to differ significantly depending on participants' social backgrounds. In the light of our data consisting of 18 focus groups with 15-year-old school pupils from both affluent and deprived neighbourhoods of Helsinki discussing film clips about young people drinking alcohol, we ask what kinds of modes of participation are mobilised in focus group discussions in order to mark the social position of participants. We further analyse these modes in relation to situated identity performances, arguing that contextual factors of the study setting become especially important to consider when researching vulnerable groups and heterogeneous populations. The analysis yields three modes of participation: these are active/engaged, resistant/passive and dominant/transformative. We argue that these modes can be viewed as actively taken positions that reveal what kinds of identities and competences participants are able and willing to mobilise in the study setting, and that recognising these modes is important in all interview settings.Peer reviewe

Theory, research and practice: Towards reflective relationship between theory and practice in architectural thinking

At the present time researches and doctoral dissertations in architecture generally tend towards perspectives and methods which have been borrowed from other branches of science. The doctoral dissertations resulting from this, scientific-analytical, generally presented in verbal form, have an important and established position in postgraduate studies in architecture. Yet education in architecture still lacks a research model to cater for the special nature of the architects' praxis, especially the creative imparting of form. At the level of the doctoral dissertation there is no form of research within the education in which a direct, reflective connection with the practical business of the field could be achieved, and in which the special nature of architecture somewhere between art and science is duly taken into account. The present paper considers the need for new forms of practice- and architectural design-based researches

Just a joke : Psychogenesis of humor in alcohol advertisements

This article asks what psychic functions humorous alcohol advertisements employ and how they are connected to the wider cultural meanings of alcohol. The material comprises 27 advertisements televised in Europe in 2013. The material is primarily examined using Freud’s ideas regarding the psychogenesis of jokes. Freud’s conceptions of humor provide in-depth point of views to understand how the advertisements address the viewer’s mind. We recognized three psychic processes: the pleasure of nonsense, recognition of the familiar, and liquidation of criticism. We argue that these are essential psychic activities which characterize the more or less unconscious functioning and content of humorous alcohol advertisements. The article suggests that the humorous strategies recall the infantile pleasure connected to playing with language. The humor in alcohol advertisements may also liquidate the critical attitudes toward drinking, enforce the process of denial of addiction and prohibit the reality-based reflection of alcohol use.Peer reviewe