MECHANISMS OF ANALEPTIC AND ANTIGIPOXIC EFFECTS OF HETEROSIDES – (DERIVATIVES FOR SULFUR AND NITROGEN CONTAINING HETEROCYCLES)

In order to expand the theoretical base of targeted search for analeptics, the awakening and antihypoxic properties of Heterosides-21, Heterosides-31 (derivatives of sulfur and nitrogen containing heterocycles) were studied and their mechanisms of action were established. Sodium thiopental (42 mg/kg) was used to simulate suppression of the respiratory and vasomotor centers of the brain. Comparative drugs were the combined analeptic sulfocamphocaine (SCC) (20 mg/kg) and antihypoxant Piracetam (300 mg/kg).The results were obtained on the models of thiopental anesthesia and normobaric hypoxia with hypercapnia, the analysis of which allowed: to qualitatively and quantitatively assess the awakening, antihypoxic activity of the studied substances and classical preparations; their effect on the respiratory center of the brain and the behavioral responses of animals; theoretically substantiate, experimentally confirm and establish aerobic, anaerobic and detoxification mechanisms for the realization of effects in various conditions; to formulate the theoretical foundations of a targeted search for universal analeptics and antihypoxic drugs, to offer an instrumental and methodological complex for their experimental reproduction.In order to expand the theoretical base of targeted search for analeptics, the awakening and antihypoxic properties of Heterosides-21, Heterosides-31 (derivatives of sulfur and nitrogen containing heterocycles) were studied and their mechanisms of action were established. Sodium thiopental (42 mg/kg) was used to simulate suppression of the respiratory and vasomotor centers of the brain. Comparative drugs were the combined analeptic sulfocamphocaine (SCC) (20 mg/kg) and antihypoxant Piracetam (300 mg/kg).The results were obtained on the models of thiopental anesthesia and normobaric hypoxia with hypercapnia, the analysis of which allowed: to qualitatively and quantitatively assess the awakening, antihypoxic activity of the studied substances and classical preparations; their effect on the respiratory center of the brain and the behavioral responses of animals; theoretically substantiate, experimentally confirm and establish aerobic, anaerobic and detoxification mechanisms for the realization of effects in various conditions; to formulate the theoretical foundations of a targeted search for universal analeptics and antihypoxic drugs, to offer an instrumental and methodological complex for their experimental reproduction

Стандартизована модель алкогольного наркозу для цілеспрямованого скринінгу аналептиків

The analysis of pathogenetic mechanisms of development of urgent conditions (anesthesia, asphyxia, hypoxia, shock, collapse, bacterial intoxication, poisoning by chemical compounds or drugs suppressing the function of the central nervous system) suggests that among urgent therapies analeptic drugs (AD) are of a paramount importance. At the same time, their assortment has not only been updated in the last 50 years, but reduced to 6 drugs. This situation is conditioned by the absence of the standard for selecting AD.Aim. To create a standard for selecting AD which can quantitatively (statistically reliable) evaluate both the level of the awakening effect in general and its mechanism (namely its analeptic action); compare and determine the priorities of further study of substances; create theoretical foundations for the purposeful search of AD and optimize the scientific research.Materials and methods. During the research the procedure of AD selection was developed experimentally. It consists in intraperitoneal introduction of the narcotic agent (ethanol) in the optimal dose; introduction of a classical analeptic sulfocamphocaine (SCC) in the standard dose at the peak of anesthesia to one group of mice, while the second group received the substance studied (Heterocide-31) with the subsequent recording of the anesthesia duration, dynamics of the frequency of respiratory movements, assessment of the psychomotor state and physiological functions of animals during anesthesia and after awakening assuming that in the course of the experiment the specific dose-time conditions for introduction of substances are observed.Results. The results of the study show that the maximum efficacy (18.2 %) was achieved by Heterocide-31 in the dose of 1 mg / kg, while the optimal dose of SCC (20 mg / kg) accelerated awakening of animals by 19.5 %. Thus, Heterocide-31 showed almost identical activity in the concentration of 20 times lower than SCC. The fact that after introduction of Heterocide-31 the respiratory rate (RR4) significantly increases (p <0.05) by 1.6 times already within the first minute compared to the control group, and the maximum (125) respiratory movements / min in the reference drug group is achieved only in 6 min (RR5) indicates the 6-fold advantage of Heterocide-31 by the rate of the respiratory center stimulation and allows referring the latter to a number of promising analeptics.Conclusions. The model of pharmacological screening proposed accelerates the purposeful search of original AD, has a complete novelty, originality, easy in repeatability, economic, environmental and humanistic advantages, namely it reduces time and the number of laboratory animals, the cost of experiments, increases the information value of the experiments. The method has been tested on heterosides and suggests that derivatives of sulfur and nitrogen-containing heterocycles are promising for the search of original AD having a significant advantage over classical analeptics.наркоз, асфиксия, гипоксия, бактериальная интоксикация, отравление химическими соединениями или лекарствами, подавляющими функции ЦНС) свидетельствует о том, что среди препаратов ургентной терапии аналептические препараты (АП) играют первостепенную роль. За 50 лет их ассортимент не только не обновлялся, но и сократился до шести наименований. Это обусловлено отсутствием стандарта для поиска АП.Целью наших исследований стало создание стандарта для отбора АП, что позволяет количественно (статистически достоверно) оценить как уровень пробуждающего эффекта в целом, так и его механизм (именно долю аналептического действия); сравнение и определение приоритетов дальнейшего изучения субстанций; создание теоретических основ целенаправленного поиска АП и оптимизирование научных исследований.Материалы и методы. В ходе исследования экспериментально отработана методика отбора АП: внутрибрюшинное введение в оптимальной дозе наркотизирующего средства (этанола); введение на пике наркоза одной группе мышей стандартной дозы классического аналептика (сульфокамфокаина), а второй – исследуемых субстанций (гетерозида-31) с последующей фиксацией продолжительности наркоза, динамики частоты дыхательных движений, оценки психомоторного состояния и физиологических функций животных в наркозе и после пробуждения при условии, что в ходе эксперимента соблюдены конкретные дозо-временные условия введения веществ. Результаты исследования показывают, что максимальная эффективность (18,2 %) достигалась гетерозидом-31 в дозе 1 мг/кг, в то же время оптимальная доза СКК(20 мг/кг) ускоряла пробуждение животных на 19,5 %. Таким образом, гетерозид-31 в концентрации в 20 раз меньше, чем у СКК проявлял почти одинаковую активность. Тот факт, что после введения Гетерозида-31 уже на протяжении первой минуты частота дыхания (ЧД4) достоверно (p<0,05) увеличивается в 1,6 раз по сравнению с контрольной, а максимум (125) дыхательных движений/минуту в группе препарата сравнения достигается только через 6 минут (ЧД5) свидетельствует о 6-ти кратном преимуществе гетерозида-31 по скорости стимуляции дыхательного центра и позволяет  отнести последний к ряду перспективных аналептиков.Выводы. Предложенная модель фармакологического скрининга ускоряет целенаправленный поиск оригинальных АП, имеет полную новизну, оригинальность, легкость при воспроизведении, экономические, экологические и гуманистические преимущества: уменьшает количество времени и лабораторных животных, стоимость опытов, увеличивает информативность экспериментов. Методика апробирована на гетерозидах и свидетельствует, что производные серо- и азотсодержащих гетероциклов являются перспективными для поиска оригинальных АП, имеющих значительное преимущество по сравнению с классическими аналептиками.Аналіз патогенетичних механізмів розвитку невідкладних станів (шок, колапс, наркоз, асфіксія, гіпоксія, бактеріальна інтоксикація, отруєння хімічними сполуками або ліками, що пригнічують функції ЦНС) свідчить, що серед препаратів ургентної терапії аналептичні препарати (АП) відіграють першорядну роль. За 50 років їх асортимент не тільки не оновлювався, але і скоротився до шести найменувань. Це обумовлено відсутністю стандарту для пошуку АП.Метою наших досліджень стало створення стандарту для відбору АП, що дозволяє кількісно (статистично достовірно) оцінити як рівень пробуджуючого ефекту в цілому, так і його механізм (саме частку аналептичної дії); порівняння і визначення пріоритетів подальшого вивчення субстанцій; створення теоретичних основ цілеспрямованого пошуку АП та оптимізація наукових досліджень.Матеріали та методи. В ході дослідження експериментально відпрацьована методика відбору АП: внутрішньоочеревинне введення в оптимальній дозі наркотизуючого препарату (етанолу); введення на піку наркозу одній групі мишей стандартної дози класичного аналептика (сульфокамфокаїну), а другій – досліджуваної субстанції (гетерозиду-31) з наступною фіксацією тривалості наркозу, динаміки частоти дихальних рухів, оцінки психомоторного стану і фізіологічних функцій тварин у наркозі і після пробудження за умови, що в ході експерименту дотримані конкретні дозо-часові умови введення речовин.Результати дослідження свідчать, що максимальна ефективність (18,2 %) досягалася гетерозидом-31 в дозі 1 мг/кг, в той же час оптимальна доза СКК (20 мг/кг) прискорювала пробудження тварин на 19,5 %. Таким чином, субстанція гетерозид-31 у концентрації в 20 разів менше, ніж у СКК виявляла майже однакову активність. Той факт, що після її введення вже впродовж першої хвилини частота дихання (ЧД4) достовірно (p <0,05) збільшується в 1,6 рази в порівнянні з контрольною групою, а максимум (125) дихальних рухів/хвилину в групі препарату порівняння досягається тільки через 6 хвилин (ЧД5) свідчить про 6-ти кратну перевагу Гетерозиду-31 за швидкістю стимуляції дихального центру і дозволяє віднести останній до ряду перспективних аналептиків.Висновки. Запропонована модель фармакологічного скринінгу прискорює цілеспрямований пошук оригінальних АП, має повну новизну, оригінальність, легкість при відтворенні, економічні, екологічні та гуманістичні переваги: скорочує кількість часу і лабораторних тварин, зменшує вартість дослідів, збільшує інформативність експериментів. Методика апробована на гетерозидах і свідчить, що похідні сірко- і азотовмісних гетероциклів є перспективними для пошуку оригінальних АП, які мають значну перевагу в порівнянні з класичними аналептиками

Дослідження аналептичної активності похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів на моделі тіопенталового наркозу

The range of the use of analeptics covers a number of urgent states (shock, collapse, anesthesia, asphyxia, hypoxia, bacterial intoxication with chemical compounds or drugs suppressing the CNS functions), i.e. almost all areas of urgent therapy of peacetime, military medicine and disaster medicine. However, over the past 50 years, their arsenal has not only been renewed, but even reduced to 6 drugs. This is because of the lack of standardized methods for assessing analeptic efficacy and the theoretical basis for their development.Aim. To search and study the promising substances with the analeptic effect among derivatives of sulfur- and nitrogen-containing heterocycles on the standardized model of thiopental narcosis.Materials and methods. The results of the experiment conducted confirm the adequacy of the method tested, which allows to compare the effect of original substances and classical analeptics on the central nervous system (CNS) and respiratory center (RC) objectively qualitatively and quantitatively (statistically reliably) by intraperitoneal administration of optimal doses: anesthesia (sodium thiopental); at the peak of anesthesia the classical analeptic sulfocamphocaine (SCC) for the first group of animals, the test substances for the second and third groups with the subsequent observation of the anesthesia sleep duration, the dynamics of the frequency of respiratory movements, the psychomotor state and the physiological functions of mice in anesthesia and after awakening.Results. It has been found that the optimal depth and duration of anesthesia is achieved by the intraperitoneal injection of 42 mg/kg of thiopental sodium. The most effective was the traditional analeptic SCC, which in the optimal dose (20 mg/kg) accelerated the awakening of animals by 35 %. Heterosides-21, -31 provided a reliable reduction in duration of anesthesia by 26.8 % and 24.4 % in the dose of 2 mg/kg. After introduction of the test substances the frequency of respiratory movements (RM) increased significantly (p < 0.05) for 10 min compared to the control group, reaching the maximum (85.3 DD/min) in the SCC group. It indicates its superiority in the rate of RC stimulation compared to both Heterosides, which with the concentration of 10 times less than SCC were statistically insignificantly inferior to it by 8.2 % and 10.6 %, respectively.Conclusions. The model of thiopental narcosis makes it possible to statistically reliably compare the effectiveness of classical drugs and original substances by the signs of the awakening effect on the CNS and RC; it can be recommended as a reference model for the purposeful search of analeptics. On the example of studying heterosides the adequacy of the screening model proposed and the prospects of derivatives of sulfur- and nitrogen-containing heterocycles for the search of effective analeptics have been confirmed.Диапазон использования аналептиков охватывает обширный ряд неотложных состояний (шок, коллапс, наркоз, асфиксия, гипоксия, бактериальная интоксикация отравления химическими соединениями или лекарствами, подавляющими функции ЦНС), то есть почти все сферы ургентной терапии мирного времени, военной медицины и медицины катастроф. При этом за последние 50 лет их арсенал не только не пополнялся, а даже сократился до 6 препаратов. Это обусловлено отсутствием стандартизированных методов оценки аналептической эффективности и теоретических основ их создания.Цель исследования – целенаправленный поиск перспективных субстанций с аналептическим действием среди производных серо- и азотсодержащих гетероциклов на стандартизированной модели тиопенталового наркоза.Материалы и методы. Результаты проведенного эксперимента подтверждают адекватность отработанной методики, позволяющей объективно качественно и количественно (статистически достоверно) сравнивать влияние оригинальных веществ и классических аналептиков на ЦНС и дыхательный центр (ДЦ) путем внутрибрюшинного введения оптимальных доз: наркозного средства (тиопентал натрия); на пике наркоза одной группе животных классического аналептика сульфокамфокаина (СКК), второй и третьей группам – исследуемых субстанций с последующим наблюдением продолжительности наркозного сна, динамики частоты дыхательных движений, психомоторного состояния и физиологических функций мышей в состоянии наркоза и после пробуждения.Результаты. Установлено, что оптимальная глубина и продолжительность наркоза достигаются при внутрибрюшинном введении 42 мг/кг тиопентала натрия. Наиболее эффективным оказался традиционный аналептик СКК, который в оптимальной дозе (20 мг/кг) ускорял пробуждение животных на 35 %. Гетерозиды-21, -31 обеспечивали достоверное 26,8 % и 24,4 % сокращение продолжительности наркоза в дозе 2 мг/кг. После введения исследуемых веществ уже в течение 10 минут частота дыхательных движений (ДД) достоверно (p < 0,05) увеличивалась по сравнению с контрольной группой, достигая максимума (85,3 ДД/мин) в группе СКК, что свидетельствует о его преимуществе в скорости стимуляции ДЦ перед обоими гетерозидами, которые в концентрации в 10 раз меньшей, чем СКК статистически недостоверно уступали ему по активности соответственно на 8,2 % и 10,6 %.Выводы. Модель тиопенталового наркоза позволяет статистически достоверно сравнивать эффективность классических препаратов и оригинальных веществ по признакам пробуждающего влияния на ЦНС и дыхательный центр и может рекомендоваться в качестве стандарта для целенаправленного поиска аналептиков. На примере исследований гетерозидов подтверждены адекватность предлагаемой модели скрининга и перспективность производных серо- и азотсодержащих гетероциклов для поиска эффективных аналептиков.Діапазон використання аналептиків охоплює широкий ряд невідкладних станів (шок, колапс, наркоз, асфіксія, гіпоксія, бактеріальна інтоксикація отруєння хімічними сполуками або ліками, що пригнічують функції ЦНС), тобто майже усі сфери ургентної терапії мирного часу, військової медицини та медицини катастроф. Водночас за останні 50 років їх арсенал не тільки не поповнювався, а навіть скоротився до 6 препаратів. Це зумовлено відсутністю стандартизованих методів оцінки аналептичної ефективності і теоретичних основ їх створення.Мета дослідження – цілеспрямований пошук перспективних субстанцій з аналептичною дією серед похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів на стандартизованій моделі тіопенталового наркозу.  Матеріали та методи. Результати проведеного експерименту підтверджують адекватність відпрацьованої методики, що дозволяє об’єктивно якісно та кількісно (статистично достовірно) порівнювати  вплив оригінальних речовин і класичних аналептиків на ЦНС і дихальний центр (ДЦ) шляхом внутрішньоочеревинного введення оптимальних доз: наркозного засобу (тіопенталу натрію); на піку наркозу одній групі тварин класичного аналептика сульфокамфокаїну (СКК); другій та третій – досліджуваних субстанцій (Гетерозиди-21, -31) з наступним спостереженням тривалості наркозного сну, динаміки частоти дихальних рухів, психомоторнорного стану та фізіологічних функцій мишей у стані наркозу та після пробудження.Результати. Встановлено, що оптимальна глибина і тривалість наркозу досягається при внутрішньоочеревинному введенні 42 мг/кг тіопенталу натрію. Найбільш ефективним виявився традиційний аналептик СКК, який в оптимальній дозі (20 мг/кг) прискорював пробудження тварин на 35 %. Гетерозиди-21, -31 забезпечували вірогідне (p<0,05) скорочення тривалості (26,8 % та 24,4 % відповідно) наркозу в дозі 2 мг/кг. Після введення досліджуваних речовин вже протягом 10 хвилин частота дихальних рухів (ДР) вірогідно (p < 0,05) збільшилась в порівнянні з контрольною групою, досягаючи максимуму (85,3 ДР/хв) в групі СКК, що свідчить про перевагу СКК за швидкістю стимуляції ДЦ перед обома гетерозидами, які в концентрації в 10 разів меншій за СКК статистично невірогідно поступалися йому за активністю лише на 8,2 % та 10,6 % відповідно.Висновки. Модель тіопенталового наркозу дозволяє статистично вірогідно порівнювати ефективність класичних препаратів та оригінальних речовин за ознаками пробуджуючого ефекту та впливу на ЦНС та дихальний центр і може рекомендуватися як стандарт для цілеспрямованого пошуку аналептиків. На прикладі досліджень гетерозидів підтверджені адекватність запропонованої моделі скринінгу та перспективність похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів для пошуку ефективних аналептиків

Синтез, перетворення та біологічна активність похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі

Aim. To reveal the prospects of the search of novel medicinal substances based on the studies of the derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidine with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring using the analysis of the published literature data.Results and discussion. The study has shown a wider range of the pharmacological activity of thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid derivatives compared to thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acids, as well as their availability, despite the fact that the number of preparative methods for the synthesis of these substances is rather limited. The most popular method is cyclization of 2-aminothiophene-3-carboxylic acids with ethyl cyanoformate. On the other hand, thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acid derivatives are presented in even fewer studies and are poorly studied; many of them are difficult to be synthesized and practically are not found in the pharmacological patent literature.Conclusions. The literature data analysis has revealed the small number of efficient synthetic methods suitable for preparation of thieno[2,3-d]pyrimidines with the carboxylic groups as the substituents in the pyrimidine ring, as well as their low availability for the pharmacological studies. It is also noteworthy that the derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic acids are even less studied than the related compounds of thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid series, and therefore, more attention should be paid to them as the objects for experimental chemistry and pharmacology.Received: 12.08.2020 Revised: 23.09.2020 Accepted: 08.10.2020Мета. На основі аналізу літературних даних щодо синтезу похідних тієно[2,3-d]піримідину з карбоксильними замісниками в піримідиновому ядрі виявити перспективні напрямки пошуку нових лікарських засобів серед цього класу органічних сполук.Результати та їх обговорення. Дослідження засвідчило більш широкий спектр фармакологічної активності похідних тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот порівняно з тієно[2,3-d]піримідин-4-карбоновими кислотами, а також їх більшу доступність, незважаючи на те, що кількість препаративних методів для синтезу цих речовин достатньо обмежена. Найбільш популярний із методів – циклізація похідних 2-амінотіофен-3-карбонових кислот етилціаноформіатом. З іншого боку, похідні тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот представлені в ще меншій кількості робіт і є малодосліджені; більшість цих сполук важкодоступні й у фармакологічній патентній літературі майже не зустрічаються.Висновки. Літературні дані свідчать про невелику кількість препаративних методів синтезу тієно[2,3-d]піримідинів, які містять карбоксильні групи в піримідиновому ядрі, а також їх низьку доступність для фармакологічних досліджень. Причому похідні тієно[2,3-d]піримідин-4-карбонових кислот є менш дослідженими, ніж споріднені з ними речовини з ряду тієно[2,3-d]піримідин-2-карбонових кислот, і тому заслуговують на пильну увагу як об’єкти дослідження для експериментальної хімії та фармакології.Received: 12.08.2020 Revised: 23.09.2020 Accepted: 08.10.202

Дослідження аналептичної активності похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів на моделі тіопенталового наркозу

The range of the use of analeptics covers a number of urgent states (shock, collapse, anesthesia, asphyxia, hypoxia, bacterial intoxication with chemical compounds or drugs suppressing the CNS functions), i.e. almost all areas of urgent therapy of peacetime, military medicine and disaster medicine. However, over the past 50 years, their arsenal has not only been renewed, but even reduced to 6 drugs. This is because of the lack of standardized methods for assessing analeptic efficacy and the theoretical basis for their development.Aim. To search and study the promising substances with the analeptic effect among derivatives of sulfur- and nitrogen-containing heterocycles on the standardized model of thiopental narcosis.Materials and methods. The results of the experiment conducted confirm the adequacy of the method tested, which allows to compare the effect of original substances and classical analeptics on the central nervous system (CNS) and respiratory center (RC) objectively qualitatively and quantitatively (statistically reliably) by intraperitoneal administration of optimal doses: anesthesia (sodium thiopental); at the peak of anesthesia the classical analeptic sulfocamphocaine (SCC) for the first group of animals, the test substances for the second and third groups with the subsequent observation of the anesthesia sleep duration, the dynamics of the frequency of respiratory movements, the psychomotor state and the physiological functions of mice in anesthesia and after awakening.Results. It has been found that the optimal depth and duration of anesthesia is achieved by the intraperitoneal injection of 42 mg/kg of thiopental sodium. The most effective was the traditional analeptic SCC, which in the optimal dose (20 mg/kg) accelerated the awakening of animals by 35 %. Heterosides-21, -31 provided a reliable reduction in duration of anesthesia by 26.8 % and 24.4 % in the dose of 2 mg/kg. After introduction of the test substances the frequency of respiratory movements (RM) increased significantly (p < 0.05) for 10 min compared to the control group, reaching the maximum (85.3 DD/min) in the SCC group. It indicates its superiority in the rate of RC stimulation compared to both Heterosides, which with the concentration of 10 times less than SCC were statistically insignificantly inferior to it by 8.2 % and 10.6 %, respectively.Conclusions. The model of thiopental narcosis makes it possible to statistically reliably compare the effectiveness of classical drugs and original substances by the signs of the awakening effect on the CNS and RC; it can be recommended as a reference model for the purposeful search of analeptics. On the example of studying heterosides the adequacy of the screening model proposed and the prospects of derivatives of sulfur- and nitrogen-containing heterocycles for the search of effective analeptics have been confirmed.Диапазон использования аналептиков охватывает обширный ряд неотложных состояний (шок, коллапс, наркоз, асфиксия, гипоксия, бактериальная интоксикация отравления химическими соединениями или лекарствами, подавляющими функции ЦНС), то есть почти все сферы ургентной терапии мирного времени, военной медицины и медицины катастроф. При этом за последние 50 лет их арсенал не только не пополнялся, а даже сократился до 6 препаратов. Это обусловлено отсутствием стандартизированных методов оценки аналептической эффективности и теоретических основ их создания.Цель исследования – целенаправленный поиск перспективных субстанций с аналептическим действием среди производных серо- и азотсодержащих гетероциклов на стандартизированной модели тиопенталового наркоза.Материалы и методы. Результаты проведенного эксперимента подтверждают адекватность отработанной методики, позволяющей объективно качественно и количественно (статистически достоверно) сравнивать влияние оригинальных веществ и классических аналептиков на ЦНС и дыхательный центр (ДЦ) путем внутрибрюшинного введения оптимальных доз: наркозного средства (тиопентал натрия); на пике наркоза одной группе животных классического аналептика сульфокамфокаина (СКК), второй и третьей группам – исследуемых субстанций с последующим наблюдением продолжительности наркозного сна, динамики частоты дыхательных движений, психомоторного состояния и физиологических функций мышей в состоянии наркоза и после пробуждения.Результаты. Установлено, что оптимальная глубина и продолжительность наркоза достигаются при внутрибрюшинном введении 42 мг/кг тиопентала натрия. Наиболее эффективным оказался традиционный аналептик СКК, который в оптимальной дозе (20 мг/кг) ускорял пробуждение животных на 35 %. Гетерозиды-21, -31 обеспечивали достоверное 26,8 % и 24,4 % сокращение продолжительности наркоза в дозе 2 мг/кг. После введения исследуемых веществ уже в течение 10 минут частота дыхательных движений (ДД) достоверно (p < 0,05) увеличивалась по сравнению с контрольной группой, достигая максимума (85,3 ДД/мин) в группе СКК, что свидетельствует о его преимуществе в скорости стимуляции ДЦ перед обоими гетерозидами, которые в концентрации в 10 раз меньшей, чем СКК статистически недостоверно уступали ему по активности соответственно на 8,2 % и 10,6 %.Выводы. Модель тиопенталового наркоза позволяет статистически достоверно сравнивать эффективность классических препаратов и оригинальных веществ по признакам пробуждающего влияния на ЦНС и дыхательный центр и может рекомендоваться в качестве стандарта для целенаправленного поиска аналептиков. На примере исследований гетерозидов подтверждены адекватность предлагаемой модели скрининга и перспективность производных серо- и азотсодержащих гетероциклов для поиска эффективных аналептиков.Діапазон використання аналептиків охоплює широкий ряд невідкладних станів (шок, колапс, наркоз, асфіксія, гіпоксія, бактеріальна інтоксикація отруєння хімічними сполуками або ліками, що пригнічують функції ЦНС), тобто майже усі сфери ургентної терапії мирного часу, військової медицини та медицини катастроф. Водночас за останні 50 років їх арсенал не тільки не поповнювався, а навіть скоротився до 6 препаратів. Це зумовлено відсутністю стандартизованих методів оцінки аналептичної ефективності і теоретичних основ їх створення.Мета дослідження – цілеспрямований пошук перспективних субстанцій з аналептичною дією серед похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів на стандартизованій моделі тіопенталового наркозу.  Матеріали та методи. Результати проведеного експерименту підтверджують адекватність відпрацьованої методики, що дозволяє об’єктивно якісно та кількісно (статистично достовірно) порівнювати  вплив оригінальних речовин і класичних аналептиків на ЦНС і дихальний центр (ДЦ) шляхом внутрішньоочеревинного введення оптимальних доз: наркозного засобу (тіопенталу натрію); на піку наркозу одній групі тварин класичного аналептика сульфокамфокаїну (СКК); другій та третій – досліджуваних субстанцій (Гетерозиди-21, -31) з наступним спостереженням тривалості наркозного сну, динаміки частоти дихальних рухів, психомоторнорного стану та фізіологічних функцій мишей у стані наркозу та після пробудження.Результати. Встановлено, що оптимальна глибина і тривалість наркозу досягається при внутрішньоочеревинному введенні 42 мг/кг тіопенталу натрію. Найбільш ефективним виявився традиційний аналептик СКК, який в оптимальній дозі (20 мг/кг) прискорював пробудження тварин на 35 %. Гетерозиди-21, -31 забезпечували вірогідне (p<0,05) скорочення тривалості (26,8 % та 24,4 % відповідно) наркозу в дозі 2 мг/кг. Після введення досліджуваних речовин вже протягом 10 хвилин частота дихальних рухів (ДР) вірогідно (p < 0,05) збільшилась в порівнянні з контрольною групою, досягаючи максимуму (85,3 ДР/хв) в групі СКК, що свідчить про перевагу СКК за швидкістю стимуляції ДЦ перед обома гетерозидами, які в концентрації в 10 разів меншій за СКК статистично невірогідно поступалися йому за активністю лише на 8,2 % та 10,6 % відповідно.Висновки. Модель тіопенталового наркозу дозволяє статистично вірогідно порівнювати ефективність класичних препаратів та оригінальних речовин за ознаками пробуджуючого ефекту та впливу на ЦНС та дихальний центр і може рекомендуватися як стандарт для цілеспрямованого пошуку аналептиків. На прикладі досліджень гетерозидів підтверджені адекватність запропонованої моделі скринінгу та перспективність похідних сірко- та азотовмісних гетероциклів для пошуку ефективних аналептиків

Стандартизована модель алкогольного наркозу для цілеспрямованого скринінгу аналептиків

The analysis of pathogenetic mechanisms of development of urgent conditions (anesthesia, asphyxia, hypoxia, shock, collapse, bacterial intoxication, poisoning by chemical compounds or drugs suppressing the function of the central nervous system) suggests that among urgent therapies analeptic drugs (AD) are of a paramount importance. At the same time, their assortment has not only been updated in the last 50 years, but reduced to 6 drugs. This situation is conditioned by the absence of the standard for selecting AD.Aim. To create a standard for selecting AD which can quantitatively (statistically reliable) evaluate both the level of the awakening effect in general and its mechanism (namely its analeptic action); compare and determine the priorities of further study of substances; create theoretical foundations for the purposeful search of AD and optimize the scientific research.Materials and methods. During the research the procedure of AD selection was developed experimentally. It consists in intraperitoneal introduction of the narcotic agent (ethanol) in the optimal dose; introduction of a classical analeptic sulfocamphocaine (SCC) in the standard dose at the peak of anesthesia to one group of mice, while the second group received the substance studied (Heterocide-31) with the subsequent recording of the anesthesia duration, dynamics of the frequency of respiratory movements, assessment of the psychomotor state and physiological functions of animals during anesthesia and after awakening assuming that in the course of the experiment the specific dose-time conditions for introduction of substances are observed.Results. The results of the study show that the maximum efficacy (18.2 %) was achieved by Heterocide-31 in the dose of 1 mg / kg, while the optimal dose of SCC (20 mg / kg) accelerated awakening of animals by 19.5 %. Thus, Heterocide-31 showed almost identical activity in the concentration of 20 times lower than SCC. The fact that after introduction of Heterocide-31 the respiratory rate (RR4) significantly increases (p <0.05) by 1.6 times already within the first minute compared to the control group, and the maximum (125) respiratory movements / min in the reference drug group is achieved only in 6 min (RR5) indicates the 6-fold advantage of Heterocide-31 by the rate of the respiratory center stimulation and allows referring the latter to a number of promising analeptics.Conclusions. The model of pharmacological screening proposed accelerates the purposeful search of original AD, has a complete novelty, originality, easy in repeatability, economic, environmental and humanistic advantages, namely it reduces time and the number of laboratory animals, the cost of experiments, increases the information value of the experiments. The method has been tested on heterosides and suggests that derivatives of sulfur and nitrogen-containing heterocycles are promising for the search of original AD having a significant advantage over classical analeptics.наркоз, асфиксия, гипоксия, бактериальная интоксикация, отравление химическими соединениями или лекарствами, подавляющими функции ЦНС) свидетельствует о том, что среди препаратов ургентной терапии аналептические препараты (АП) играют первостепенную роль. За 50 лет их ассортимент не только не обновлялся, но и сократился до шести наименований. Это обусловлено отсутствием стандарта для поиска АП.Целью наших исследований стало создание стандарта для отбора АП, что позволяет количественно (статистически достоверно) оценить как уровень пробуждающего эффекта в целом, так и его механизм (именно долю аналептического действия); сравнение и определение приоритетов дальнейшего изучения субстанций; создание теоретических основ целенаправленного поиска АП и оптимизирование научных исследований.Материалы и методы. В ходе исследования экспериментально отработана методика отбора АП: внутрибрюшинное введение в оптимальной дозе наркотизирующего средства (этанола); введение на пике наркоза одной группе мышей стандартной дозы классического аналептика (сульфокамфокаина), а второй – исследуемых субстанций (гетерозида-31) с последующей фиксацией продолжительности наркоза, динамики частоты дыхательных движений, оценки психомоторного состояния и физиологических функций животных в наркозе и после пробуждения при условии, что в ходе эксперимента соблюдены конкретные дозо-временные условия введения веществ. Результаты исследования показывают, что максимальная эффективность (18,2 %) достигалась гетерозидом-31 в дозе 1 мг/кг, в то же время оптимальная доза СКК(20 мг/кг) ускоряла пробуждение животных на 19,5 %. Таким образом, гетерозид-31 в концентрации в 20 раз меньше, чем у СКК проявлял почти одинаковую активность. Тот факт, что после введения Гетерозида-31 уже на протяжении первой минуты частота дыхания (ЧД4) достоверно (p<0,05) увеличивается в 1,6 раз по сравнению с контрольной, а максимум (125) дыхательных движений/минуту в группе препарата сравнения достигается только через 6 минут (ЧД5) свидетельствует о 6-ти кратном преимуществе гетерозида-31 по скорости стимуляции дыхательного центра и позволяет  отнести последний к ряду перспективных аналептиков.Выводы. Предложенная модель фармакологического скрининга ускоряет целенаправленный поиск оригинальных АП, имеет полную новизну, оригинальность, легкость при воспроизведении, экономические, экологические и гуманистические преимущества: уменьшает количество времени и лабораторных животных, стоимость опытов, увеличивает информативность экспериментов. Методика апробирована на гетерозидах и свидетельствует, что производные серо- и азотсодержащих гетероциклов являются перспективными для поиска оригинальных АП, имеющих значительное преимущество по сравнению с классическими аналептиками.Аналіз патогенетичних механізмів розвитку невідкладних станів (шок, колапс, наркоз, асфіксія, гіпоксія, бактеріальна інтоксикація, отруєння хімічними сполуками або ліками, що пригнічують функції ЦНС) свідчить, що серед препаратів ургентної терапії аналептичні препарати (АП) відіграють першорядну роль. За 50 років їх асортимент не тільки не оновлювався, але і скоротився до шести найменувань. Це обумовлено відсутністю стандарту для пошуку АП.Метою наших досліджень стало створення стандарту для відбору АП, що дозволяє кількісно (статистично достовірно) оцінити як рівень пробуджуючого ефекту в цілому, так і його механізм (саме частку аналептичної дії); порівняння і визначення пріоритетів подальшого вивчення субстанцій; створення теоретичних основ цілеспрямованого пошуку АП та оптимізація наукових досліджень.Матеріали та методи. В ході дослідження експериментально відпрацьована методика відбору АП: внутрішньоочеревинне введення в оптимальній дозі наркотизуючого препарату (етанолу); введення на піку наркозу одній групі мишей стандартної дози класичного аналептика (сульфокамфокаїну), а другій – досліджуваної субстанції (гетерозиду-31) з наступною фіксацією тривалості наркозу, динаміки частоти дихальних рухів, оцінки психомоторного стану і фізіологічних функцій тварин у наркозі і після пробудження за умови, що в ході експерименту дотримані конкретні дозо-часові умови введення речовин.Результати дослідження свідчать, що максимальна ефективність (18,2 %) досягалася гетерозидом-31 в дозі 1 мг/кг, в той же час оптимальна доза СКК (20 мг/кг) прискорювала пробудження тварин на 19,5 %. Таким чином, субстанція гетерозид-31 у концентрації в 20 разів менше, ніж у СКК виявляла майже однакову активність. Той факт, що після її введення вже впродовж першої хвилини частота дихання (ЧД4) достовірно (p <0,05) збільшується в 1,6 рази в порівнянні з контрольною групою, а максимум (125) дихальних рухів/хвилину в групі препарату порівняння досягається тільки через 6 хвилин (ЧД5) свідчить про 6-ти кратну перевагу Гетерозиду-31 за швидкістю стимуляції дихального центру і дозволяє віднести останній до ряду перспективних аналептиків.Висновки. Запропонована модель фармакологічного скринінгу прискорює цілеспрямований пошук оригінальних АП, має повну новизну, оригінальність, легкість при відтворенні, економічні, екологічні та гуманістичні переваги: скорочує кількість часу і лабораторних тварин, зменшує вартість дослідів, збільшує інформативність експериментів. Методика апробована на гетерозидах і свідчить, що похідні сірко- і азотовмісних гетероциклів є перспективними для пошуку оригінальних АП, які мають значну перевагу в порівнянні з класичними аналептиками