Genetic evaluation of prelingual hearing impairment: recommendations of an European Network for Genetic Hearing Impairment

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Complete exon sequencing of all known Usher syndrome genes greatly improves molecular diagnosis

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Usher syndrome (USH) combines sensorineural deafness with blindness. It is inherited in an autosomal recessive mode. Early diagnosis is critical for adapted educational and patient management choices, and for genetic counseling. To date, nine causative genes have been identified for the three clinical subtypes (USH1, USH2 and USH3). Current diagnostic strategies make use of a genotyping microarray that is based on the previously reported mutations. The purpose of this study was to design a more accurate molecular diagnosis tool.</p> <p>Methods</p> <p>We sequenced the 366 coding exons and flanking regions of the nine known USH genes, in 54 USH patients (27 USH1, 21 USH2 and 6 USH3).</p> <p>Results</p> <p>Biallelic mutations were detected in 39 patients (72%) and monoallelic mutations in an additional 10 patients (18.5%). In addition to biallelic mutations in one of the USH genes, presumably pathogenic mutations in another USH gene were detected in seven patients (13%), and another patient carried monoallelic mutations in three different USH genes. Notably, none of the USH3 patients carried detectable mutations in the only known USH3 gene, whereas they all carried mutations in USH2 genes. Most importantly, the currently used microarray would have detected only 30 of the 81 different mutations that we found, of which 39 (48%) were novel.</p> <p>Conclusions</p> <p>Based on these results, complete exon sequencing of the currently known USH genes stands as a definite improvement for molecular diagnosis of this disease, which is of utmost importance in the perspective of gene therapy.</p

Surdités progressives d'origine génétique (analyse des gènes SLC26A4, COCH, WFS1 et étude pangénomique)

La surdité se caractérise par une extrême hétérogénéité génétique. Plus de 100 loci sont impliqués dans les surdités génétiques isolées. Alors que l'épidémiologie de la surdité congénitale et prélinguale est relativement bien connue, peu de données sont disponibles sur les surdités progressives à début plus tardif. Pendant ma thèse, je me suis intéressée aux surdités progressives de l'enfant et de l'adulte jeune. J'ai tout d'abord étudié le gène SLC26A4 qui, en fréquence, est le second gène responsable de surdité isolée autosomique récessive, progressive et fluctuante. J'ai précisé son rôle dans la surdité DFNB4 associée à des malformations bilatérales de l'oreille interne. Puis, j'ai étudié son implication possible dans les surdités unilatérales avec malformations ipsilatérales. Enfin, l'étude d'une mutation récurrente dans le syndrome de Pendred a permis d'établir l'existence d'un effet fondateur ancien. Je me suis focalisée sur l'étude des gènes WFS1 et COCH, impliqués dans les surdités isolées, autosomiques dominantes progressives. WFS1 est associé à une atteinte préférentielle des fréquences graves ou moyennes. COCH est responsable de surdité associée à des vertiges. Enfin, j'ai repris une étude pangénomique sur 72 familles de surdités autosomiques dominantes ou liées à l'X afin de découvrir de nouveaux gènes responsables de surdité progressive. En effet, établir une épidémiologie de la surdité progressive en France permettra d'établir les arbres décisionnels d'analyse moléculaire et de donner un conseil génétique et un pronostic précis. Par la suite, ces résultats devraient permettre de trouver des pistes pour de nouvelles stratégies thérapeutiquesPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Ototoxicité des aminosides et prédisposition génétique (influence des mutations de l'ADN mitochondrial)

PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Recherche de mutations dans les gènes GJB2 et GJB6 des connexines 26 et 30 chez des patients atteints de surdité de perception (application à 161 familles)

LYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

ATP1A3 est responsable de neuropathies auditives isolées et syndromiques (syndrome CAPOS)

Les neuropathies auditives (NA) sont une entité à part parmi les surdités de perception, elles sont pour la première fois décrites en 1996. Il décrit une forme particulière de déficience auditive attribuée à une mauvaise synchronisation des influx nerveux dans le nerf cochléaire. Les NA se caractérisent par une série de résultats paradoxaux lors des investigations audiologiques qui la distinguent des atteintes cochléaires habituelles. Les performances en audiométrie vocale sont typiquement moins bonnes que celles attendues. Le patient entend les sons mais ne comprends pas les phrases. Les NA représentent 5 à 10% des déficiences auditives et peuvent être congénitales ou secondaires, de cause génétique ou extrinsèque, isolées ou syndromiques. L’efficacité de la réhabilitation auditive est le plus souvent corrélée avec la localisation du déficit auditif : cellules ciliées internes; synapse entre ces dernières et les fibres nerveuses sous-jacentes, ou nerf cochléaire. Une étude de cohorte de cas présentant une NA a permis de mettre en évidence chez trois patients non apparentés le même variant pathogène hétérozygote du gène ATP1A3, c.2452G > A, p.(Glu818Lys), déjà rapportée comme responsable du syndrome CAPOS (OMIM-601338). Le syndrome de Capos associe une baisse de l’audition progressive, une atrophie optique, une hypotonie et une ataxie cérébelleuse. L’atteinte est décrite comme apparaissant dans l’enfance, avec des épisodes aigus fébriles de détérioration neurologique s’apparentant à des encéphalites. Les autres variants ATP1A3 sont responsables d’atteintes neurologiques distinctes : ataxies isolées, dystonies parkinsoniennes et hémiplégies alternantes de l'enfance. ATP1A3 code pour la sous unité al pha de la NA+/K+-ATPase α3 neurone spécifique localisée dans les neurones du ganglion spiral. L’âge moyen au diagnostic de la surdité était de 9.6 ans. Ils existaient chez tous une discordance importante entre l’audiométrie tonale et vocale. Seul un patient présentait un tableau clinique évocateur du syndrome CAPOS avec dès l’âge de 3 ans des épisodes aigues fébriles avec hypotonie majeure et régression des acquisitions. L’atrophie optique était retrouvée chez une seule des patientes. Aucun cas ne présentait d’ataxie de type neurologique mais un déficit vestibulaire avait été objectivé chez tous. Notre étude montre également de bons résultats de l’implantation cochléaire en cas de neuropathie auditive associée à un syndrome de CAPOS, avec une amélioration de la compréhension des mots chez les 3 patients ; et ceux malgré la localisation neuro nale de la protéine défectueuse. La mutation p.(Glu818Lys) ATP1A3 est responsable de cas isolés et syndromiques (CAPOS) de NA. Ce diagnostic est probablement sous diagnostiqué en particulier dans les formes cliniques isolées. L’efficacité de l’implantation cochléaire retrouvée chez nos patients incite à rechercher systématiquement cette cause devant un tableau de N

Rapid screening for dominant negative mutations in the beet necrotic yellow vein virus triple gene block proteins P13 and P15 using a viral replicon

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PW03-033 - SLC29A3 mutation: a new autoinflammatory condition

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