Einfluss der Verordnung potentiell inadäquater Wirkstoffe gemäß der PRISCUS-Liste auf das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Einleitung: Aufgrund veränderter physiologischer Funktionen und einer damit einhergehenden veränderten Verträglichkeit von Arzneimitteln, sowie Multimorbidität und einer daraus resultierenden Polypharmazie, stellt der geriatrische Patient eine therapeutische Herausforderung dar. Diese Gegebenheiten führen dazu, dass ältere Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) haben. Eine Zusammenstellung von Wirkstoffen, die auf Grund ihres vermehrten Auftretens von UAW als potentiell inadäquat für den Patienten ab einem Alter von 65 Jahren gelten, stellt die 2010 veröffentlichte PRISCUS-Liste dar. Anhand der PRISCUS-Liste wurden in dieser Arbeit potentiell inadäquate Wirkstoffe (PIW) identifiziert und auf ihre Auswirkungen hinsichtlich des Auftretens von UAW untersucht. Methode: In dieser Anwendungsbeobachtung, die im Rahmen einer nicht-interventionellen Kohortenstudie durchgeführt wurde, wurden die Daten gerontopsychiatrischer Patienten des Bezirksklinikums in Regensburg im Zeitraum zwischen Februar 2014 und April 2016 erhoben. Die Medikation und der klinische Verlauf der Patienten wurden während ihres gesamten stationären Aufenthaltes in wöchentlichen Abständen erhoben. Anhand der Dokumentation des medizinischen Personals wurde nach Symptomen, die im Zusammenhang mit der verordneten Medikation stehen, gesucht. Die Plausibilität und Kausalität des Zusammenhangs zwischen Medikation und Auftreten von UAW wurde in Fallkonferenzen mit drei Doktorandinnen (zwei Studentinnen der Humanmedizin, eine approbierte Apothekerin), einem klinischen Pharmakologen und einer Fachärztin für Pharmakologie und Toxikologie überprüft. Anschließend erfolgte eine statistische Auswertung der erhobenen Daten und UAW. Ergebnisse: Die Studienpopulation bestand aus 304 Patienten, darunter 57,6% Frauen. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation lag bei 77,9 +/- 7,1 Jahren. Die durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer der Patienten betrug 20,9 +/- 12,1 Tage. Über die Hälfte der Patienten (51,6%) waren demenzkrank. Bei 43,1% der Patienten lag eine affektive Störung, bei 17,5% der Patienten eine Substanzmissbrauch/-abhängigkeit und bei 11,5% der Patienten eine Schizophrenie vor. Bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten (165 von 304 Patienten; 54,3%) lag nur eine psychiatrische Diagnose vor, während bei 130 Patienten (42.8%) mindestens zwei psychiatrische Diagnosen vorlagen. Vor ihrer stationären Aufnahme erhielten 29,9% der Patienten mindestens einen PIW. Risikofaktoren für die Verordnung von PIW vor Aufnahme waren: Schizophrenie (OR = 4,793, p < 0,001), Substanzmissbrauch/-abhängigkeit (OR = 2,420, p = 0,011) sowie die Gesamtzahl der vorordneten Wirkstoffe (OR = 1,142, p = 0,001 pro verordnetem Wirkstoff). Das Vorliegen einer Demenz galt dahingegen als protektiver Faktor (OR = 0,381, p = 0,002). Insgesamt lagen 117 PIW-Verordnungen vor. Am häufigsten wurden die Wirkstoffe Doxepin (18 Verordnungen), Haloperidol und Amitriptylin (jeweils 9 Verordnungen), Olanzapin (8 Verordnungen) und Trimipramin (6 Verordnungen) verordnet. Bei Entlassung lag die Verordnungsprävalenz von PIW bei 22,0%. Dies entspricht einer statistisch signifikanten Senkung der PIW-Verordnungsprävalenz gegenüber dem Zeitpunkt der Aufnahme um 26%. Die Risikofaktoren für mindestens eine PIW-Verordnung bei Entlassung waren: Schizophrenie (OR = 6,111, p < 0,001) und steigende Anzahl an verordneten Wirkstoffen (OR = 1,169, p = 0,001 pro verordneten Wirkstoff). Demenz war weiterhin ein protektiver Faktor (OR = 0,487, p = 0,042). Vermehrt wurden von den behandelnden Ärzten auf das Alter der Patienten geachtet: Pro steigendes Lebensjahr sank das Risiko einen PIW zu erhalten um 7,4% (OR = 0,926, p = 0,003). Insgesamt lagen bei Entlassung 82 PIW-Verordnungen vor, worunter am häufigsten Haloperidol (20 Verordnungen) und Doxepin (16 Verordnungen) verordnet wurden. Prästationär und während des stationären Aufenthaltes wurden insgesamt 468 UAW beobachtet, worunter 171 der Fälle unter Mitwirkung von mindestens einem PIW auftraten. Am häufigsten wurden unerwünschte psychiatrische Symptome – vor allem übermäßige Sedierung/Müdigkeit/Überhang, Substanzmissbrauch/-abhängigkeit und kognitive Verschlechterung/Verwirrtheit – unter PIW-Beteiligung beobachtet (69 Fälle). Zum Auftreten dieser Symptome führten vor allem stark anticholinerg wirksame Wirkstoffe wie Doxepin, sowie Benzodiazepine und andere Sedativa. Am zweithäufigsten traten UAW mit neurologischen Symptomen auf (32 Fälle). Primäre UAW war hier das Auftreten von extrapyramidalmotorische Störungen (18 Fälle), die am häufigsten durch den PIW Haloperidol mitverursacht wurden. UAW, die sich im Auftreten von peripheren anticholinergen Symptomen (u.a. Obstipation, Mundtrockenheit, Tachykardie) präsentierten, traten ebenfalls vermehrt bei mit PIW behandelten Patienten auf. Von großer Bedeutung waren zudem Stürze. Bei 21 Patienten wurden Stürze mit Beteiligung von PIW beobachtet, die verschiedenen Ursachen wie Hypotonie, Müdigkeit/Sedierung, Gangunsicherheit hatten, oder auch unklarer bzw. multifaktorieller Genese waren. Eine multivariate Risikofaktorenanalyse zeigte, dass Patienten, die mindestens einen PIW erhielten ein 5-fach erhöhtes Risiko hatten mindestens eine UAW zu erleiden (OR = 5,018, p < 0,001). Das Risiko eine UAW zu erleiden hing zusätzlich von der Anzahl der verordneten PIW ab. Erhielt der Patient einen PIW, so war sein Risiko eine UAW zu erleiden 4-fach erhöht (OR = 3,994, p = 0,004). Erhielt der Patient zwei oder mehr PIW, so stieg das Risiko um fast das 6-fache an (OR = 5,825, p < 0,001). Das Risiko für das Auftreten von UAW war auch von der Gesamtzahl der verordneten Wirkstoffe abhängig. Jeder verabreichte Wirkstoff erhöhte das UAW-Risiko um ca. 9% (OR = 1,092, p = 0,040). Insgesamt erhielten 45,0% (137 von 304) der Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen Aufnahme und Entlassung mindestens einen PIW. Unter diesen erlitten 69,3% (95 von 137) der Patienten mindestens eine UAW mit PIW-Beteiligung. Weitere 19,0% (26 von 137) dieser Patienten erlitten UAW, an denen keine PIW kausal beteiligt waren und nur 11,7% dieser mit PIW behandelten Patienten erlitten während des Beobachtungszeitraums gar keine UAW. Das bedeutet, dass von den 121 Patienten, die PIW bekamen, 78,5% der Patienten (95 von 121 mit PIW-behandelten Patienten) mindestens eine UAW erlitten, die mit den verordneten potentiell inadäquaten Wirkstoffen im kausalen Zusammenhang stand. Abschließend wurde analysiert, welche Faktoren einen Einfluss auf die Länge des stationären Aufenthaltes hatten. Im Durchschnitt war ein Patient mit mindestens einer UAW fünf Tage länger (23,0 +/- 16,7 Tage, p = 0,017) in stationärer Behandlung als ein Patient, der keine UAW erlitt (18,0 +/- 15,4 Tage, p = 0,017). Schlussfolgerungen: In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Wirkstoffe, die gemäß der PRISCUS-Liste als „potentiell inadäquat“ bezeichnet werden, mit einem höheren Risiko für das Auftreten von UAW assoziiert sein können. Das vermehrte Auftreten von UAW kann in Zusammenhang mit einem längeren Krankenhausaufenthalt gebracht werden. Die Bewertung der jeweiligen UAW, an denen PIW kausal beteiligt waren, entspricht nicht immer den in der PRISCUS-Liste aufgeführten Begründungen für den jeweiligen Wirkstoff. In 63,1% der Fälle der UAW mit PIW-Beteiligung wurde das aufgetretene Symptom in der PRISCUS-Liste genannt. So hat die PRISCUS-Liste durchaus einen Nutzen, UAW unter Verordnung von PIW „vorherzusehen.“ Es ist nicht sinnvoll, alle Wirkstoffe, die in der PRISCUS-Liste genannt werden, gänzlich zu vermeiden. Im Mittelpunkt einer erfolgreichen Arzneimitteltherapie stehen weiterhin der Patient und seine individuellen Bedürfnisse. Vielmehr wäre es wünschenswert, bei diesen Wirkstoffen eine gründliche Risiko-Nutzen-Abwägung durchzuführen ehe sie angewandt werden, sowie eine vermehrte Aufmerksamkeit für eventuell auftretende Komplikationen zu entwickeln

Advanced Pathogenetic Concepts in T-Cell Prolymphocytic Leukemia and Their Translational Impact

T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) is the most common mature T-cell leukemia. It is a typically aggressively growing and chemotherapy-resistant malignancy with a poor prognosis. T-PLL cells resemble activated, post-thymic T-lymphocytes with memorytype effector functions. Constitutive transcriptional activation of genes of the T-cell leukemia 1 (TCL1) family based on genomic inversions/translocations is recognized as a key event in T-PLL’s pathogenesis. TCL1’s multiple effector pathways include the enhancement of T-cell receptor (TCR) signals. New molecular dependencies around responses to DNA damage, including repair and apoptosis regulation, as well as alterations of cytokine and non-TCR activation signaling were identified as perturbed hallmark pathways within the past years. We currently witness these vulnerabilities to be interrogated in first pre-clinical concepts and initial clinical testing in relapsed/refractory TPLL patients. We summarize here the current knowledge on the molecular understanding of T-PLL’s pathobiology and critically assess the true translational progress around this to help appraisal by caregivers and patients. Overall, the contemporary concepts on T-PLL’s pathobiology are condensed in a comprehensive mechanistic disease model and promising interventional strategies derived from it are highlighted

Pharmacotherapy of 1,044 inpatients with posttraumatic stress disorder: current status and trends in German-speaking countries

Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a debilitating psychiatric disorder with limited approved pharmacological treatment options and high symptom burden. Therefore, real-life prescription patterns may differ from guideline recommendations, especially in psychiatric inpatient settings. The European Drug Safety Program in Psychiatry (“Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie”, AMSP) collects inpatients’ prescription rates cross-sectionally twice a year in German-speaking psychiatric hospitals. For this study, the AMSP database was screened for psychiatric inpatients with a primary diagnosis of PTSD between 2001 and 2017. N = 1,044 patients with a primary diagnosis of PTSD were identified with 89.9% taking psychotropics. The average prescription rate was 2.4 (standard deviation: 1.5) psychotropics per patient with high rates of antidepressant drugs (72.0%), antipsychotics drugs (58.4%) and tranquilizing drugs (29.3%). The presence of psychiatric comorbidities was associated with higher rates of psychotropic drug use. The most often prescribed substances were quetiapine (24.1% of all patients), lorazepam (18.1%) and mirtazapine (15.0%). The use of drugs approved for PTSD was low (sertraline 11.1%; paroxetine 3.7%). Prescription rates of second-generation antipsychotic drugs increased, while the use of tranquilizing drugs declined over the years. High prescription rates and extensive use of sedative medication suggest a symptom-driven prescription (e.g., hyperarousal, insomnia) that can only be explained to a minor extent by existing comorbidities. The observed discrepancy with existing guidelines underlines the need for effective pharmacological and psychological treatment options in psychiatric inpatient settings

A scaffold replacement approach towards new sirtuin 2 inhibitors

Sirtuins (SIRT1-SIRT7) are an evolutionary conserved family of NAD(+)-dependent protein deacylases regulating the acylation state of epsilon-N-lysine residues of proteins thereby controlling key biological processes. Numerous studies have found association of the aberrant enzymatic activity of SIRTs with various diseases like diabetes, cancer and neurodegenerative disorders. Previously, we have shown that substituted 2-alkyl-chroman-4-one/chromone derivatives can serve as selective inhibitors of SIRT2 possessing an antiproliferative effect in two human cancer cell lines. In this study, we have explored the bioisosteric replacement of the chroman-4-one/chromone core structure with different less lipophilic bicyclic scaffolds to overcome problems associated to poor physiochemical properties due to a highly lipophilic substitution pattern required for achieve a good inhibitory effect. Various new derivatives based on the quinolin-4(1H)-one scaffold, bicyclic secondary sulfonamides or saccharins were synthesized and evaluated for their SIRT inhibitory effect. Among the evaluated scaffolds, the benzothiadiazine-1,1-dioxide-based compounds showed the highest SIRT2 inhibitory activity. Molecular modeling studies gave insight into the binding mode of the new scaffold-replacement analogues.Peer reviewe

Treatment of depression: Are psychotropic drugs appropriately dosed in women and in the elderly? Dosages of psychotropic drugs by sex and age in routine clinical practice

BACKGROUND Several researchers have shown higher concentration-dose ratios of psychotropic drugs in women and the elderly. Therefore, lower dosages of psychotropic drugs may be recommended in women and the elderly. This study describes sex- and age-related dosage of psychotropic drugs prescribed to patients with major depressive disorder (MDD) in routine clinical practice. METHOD Influence of sex and age on dosages are analysed for the 10 most commonly prescribed drugs in our dataset consisting of 32,082 inpatients with MDD. Data stems from the European drug safety program "Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie". The observed sex and age differences in prescriptions are compared to differences described in literature on age- and gender-related pharmacokinetics. RESULTS Among patients over 65 years, a statistically significant decrease in dosages with increasing age (between 0.65% and 2.83% for each increasing year of age) was observed, except for zopiclone. However, only slight or no influence of sex-related adjustment of dosage in prescriptions was found. CONCLUSION Age appears to influence adjustment of dosage in most psychotropic drugs, but to a lower extent than data on age-related pharmacokinetics suggests. Although literature also suggests that lower dosages of psychotropic drugs may be appropriate for females, this study found women are usually prescribed the same dosage as men

The effect of βFeOOH synthesis routes on its ability to corrode iron

Akaganeite (βFeOOH) occludes chloride within its crystal structure and adsorbs it onto it surface during its formation. βFeOOH was synthesised by solid-state and aqueous precipitation routes. The amount of adsorbed chloride removed by a single aqueous wash was measured. The impact of the synthesised βFeOOH on the oxidation rate of iron was determined by using a remote oxygen sensing technique to record oxygen concentrations within a sealed vessel, internally controlled to 80% relative humidity and containing mixture of βFeOOH and iron powder. The oxidation rate of iron was directly related to the mass% of adsorbed chloride removed by the aqueous wash. This contributes to understanding of both iron corrosion and the development of conservation treatments

Controversies regarding lithium-associated weight gain: case-control study of real-world drug safety data.

BACKGROUND The impact of long-term lithium treatment on weight gain has been a controversial topic with conflicting evidence. We aim to assess reporting of weight gain associated with lithium and other mood stabilizers compared to lamotrigine which is considered free of metabolic adverse drug reactions (ADRs). METHODS We conducted a case/non-case pharmacovigilance study using data from the AMSP project (German: "Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie"; i.e., Drug Safety in Psychiatry), which collects data on ADRs from patients treated in psychiatric hospitals in Germany, Austria, and Switzerland. We performed a disproportionality analysis of reports of weight gain (> 10% of baseline body weight) calculating reporting odds ratio (ROR). We compared aripiprazole, carbamazepine, lithium, olanzapine, quetiapine, risperidone, and valproate to lamotrigine. Additional analyses related to different mood stabilizers as reference medication were performed. We also assessed sex and age distributions of weight-gain reports. RESULTS We identified a total of 527 cases of severe drug-induced weight gain representing 7.4% of all severe ADRs. The ROR for lithium was 2.1 (95%CI 0.9-5.1, p > 0.05), which did not reach statistical significance. Statistically significant disproportionate reporting of weight gain was reported for olanzapine (ROR: 11.5, 95%CI 4.7-28.3, p < 0.001), quetiapine (ROR: 3.4, 95%CI 1.3-8.4, p < 0.01), and valproate (ROR: 2.4, 95%CI 1.1-5.0, p = 0.03) compared to lamotrigine. Severe weight gain was more prevalent in non-elderly (< 65 years) than in elderly patients, with an ROR of 7.6 (p < 0.01) in those treated with lithium, and an ROR of 14.7 (p < 0.01) in those not treated with lithium. CONCLUSIONS Our findings suggest that lithium is associated with more reports of severe weight gain than lamotrigine, although this difference did not reach statistical significance. However, lithium use led to fewer reports of severe weight gain than some alternative drugs for long-term medication (olanzapine, quetiapine, and valproate), which is consistent with recent studies. Monitoring of weight gain and metabolic parameters remains essential with lithium and its alternatives

Controversies regarding lithium-associated weight gain: case–control study of real-world drug safety data

Background: The impact of long-term lithium treatment on weight gain has been a controversial topic with conflicting evidence. We aim to assess reporting of weight gain associated with lithium and other mood stabilizers compared to lamotrigine which is considered free of metabolic adverse drug reactions (ADRs). Methods: We conducted a case/non-case pharmacovigilance study using data from the AMSP project (German: "Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie"; i.e., Drug Safety in Psychiatry), which collects data on ADRs from patients treated in psychiatric hospitals in Germany, Austria, and Switzerland. We performed a disproportionality analysis of reports of weight gain (> 10% of baseline body weight) calculating reporting odds ratio (ROR). We compared aripiprazole, carbamazepine, lithium, olanzapine, quetiapine, risperidone, and valproate to lamotrigine. Additional analyses related to different mood stabilizers as reference medication were performed. We also assessed sex and age distributions of weight-gain reports. Results: We identified a total of 527 cases of severe drug-induced weight gain representing 7.4% of all severe ADRs. The ROR for lithium was 2.1 (95%CI 0.9-5.1, p > 0.05), which did not reach statistical significance. Statistically significant disproportionate reporting of weight gain was reported for olanzapine (ROR: 11.5, 95%CI 4.7-28.3, p < 0.001), quetiapine (ROR: 3.4, 95%CI 1.3-8.4, p < 0.01), and valproate (ROR: 2.4, 95%CI 1.1-5.0, p = 0.03) compared to lamotrigine. Severe weight gain was more prevalent in non-elderly (< 65 years) than in elderly patients, with an ROR of 7.6 (p < 0.01) in those treated with lithium, and an ROR of 14.7 (p < 0.01) in those not treated with lithium. Conclusions: Our findings suggest that lithium is associated with more reports of severe weight gain than lamotrigine, although this difference did not reach statistical significance. However, lithium use led to fewer reports of severe weight gain than some alternative drugs for long-term medication (olanzapine, quetiapine, and valproate), which is consistent with recent studies. Monitoring of weight gain and metabolic parameters remains essential with lithium and its alternatives

Searching for a Stochastic Background of Gravitational Waves with LIGO

The Laser Interferometer Gravitational-wave Observatory (LIGO) has performed the fourth science run, S4, with significantly improved interferometer sensitivities with respect to previous runs. Using data acquired during this science run, we place a limit on the amplitude of a stochastic background of gravitational waves. For a frequency independent spectrum, the new limit is $\Omega_{\rm GW} < 6.5 \times 10^{-5}$. This is currently the most sensitive result in the frequency range 51-150 Hz, with a factor of 13 improvement over the previous LIGO result. We discuss complementarity of the new result with other constraints on a stochastic background of gravitational waves, and we investigate implications of the new result for different models of this background.Comment: 37 pages, 16 figure