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Einfluss der Verordnung potentiell inadĂ€quater Wirkstoffe gemÀà der PRISCUS-Liste auf das Auftreten von unerwĂŒnschten Arzneimittelwirkungen
Einleitung:
Aufgrund verĂ€nderter physiologischer Funktionen und einer damit einhergehenden verĂ€nderten VertrĂ€glichkeit von Arzneimitteln, sowie MultimorbiditĂ€t und einer daraus resultierenden Polypharmazie, stellt der geriatrische Patient eine therapeutische Herausforderung dar. Diese Gegebenheiten fĂŒhren dazu, dass Ă€ltere Patienten ein erhöhtes Risiko fĂŒr unerwĂŒnschte Arzneimittelwirkungen (UAW) haben. Eine Zusammenstellung von Wirkstoffen, die auf Grund ihres vermehrten Auftretens von UAW als potentiell inadĂ€quat fĂŒr den Patienten ab einem Alter von 65 Jahren gelten, stellt die 2010 veröffentlichte PRISCUS-Liste dar. Anhand der PRISCUS-Liste wurden in dieser Arbeit potentiell inadĂ€quate Wirkstoffe (PIW) identifiziert und auf ihre Auswirkungen hinsichtlich des Auftretens von UAW untersucht.
Methode:
In dieser Anwendungsbeobachtung, die im Rahmen einer nicht-interventionellen Kohortenstudie durchgefĂŒhrt wurde, wurden die Daten gerontopsychiatrischer Patienten des Bezirksklinikums in Regensburg im Zeitraum zwischen Februar 2014 und April 2016 erhoben. Die Medikation und der klinische Verlauf der Patienten wurden wĂ€hrend ihres gesamten stationĂ€ren Aufenthaltes in wöchentlichen AbstĂ€nden erhoben. Anhand der Dokumentation des medizinischen Personals wurde nach Symptomen, die im Zusammenhang mit der verordneten Medikation stehen, gesucht. Die PlausibilitĂ€t und KausalitĂ€t des Zusammenhangs zwischen Medikation und Auftreten von UAW wurde in Fallkonferenzen mit drei Doktorandinnen (zwei Studentinnen der Humanmedizin, eine approbierte Apothekerin), einem klinischen Pharmakologen und einer FachĂ€rztin fĂŒr Pharmakologie und Toxikologie ĂŒberprĂŒft. AnschlieĂend erfolgte eine statistische Auswertung der erhobenen Daten und UAW.
Ergebnisse:
Die Studienpopulation bestand aus 304 Patienten, darunter 57,6% Frauen. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation lag bei 77,9 +/- 7,1 Jahren. Die durchschnittliche stationÀre Aufenthaltsdauer der Patienten betrug 20,9 +/- 12,1 Tage.
Ăber die HĂ€lfte der Patienten (51,6%) waren demenzkrank. Bei 43,1% der Patienten lag eine affektive Störung, bei 17,5% der Patienten eine Substanzmissbrauch/-abhĂ€ngigkeit und bei 11,5% der Patienten eine Schizophrenie vor. Bei etwas mehr als der HĂ€lfte der Patienten (165 von 304 Patienten; 54,3%) lag nur eine psychiatrische Diagnose vor, wĂ€hrend bei 130 Patienten (42.8%) mindestens zwei psychiatrische Diagnosen vorlagen.
Vor ihrer stationĂ€ren Aufnahme erhielten 29,9% der Patienten mindestens einen PIW. Risikofaktoren fĂŒr die Verordnung von PIW vor Aufnahme waren: Schizophrenie (OR = 4,793, p < 0,001), Substanzmissbrauch/-abhĂ€ngigkeit (OR = 2,420, p = 0,011) sowie die Gesamtzahl der vorordneten Wirkstoffe (OR = 1,142, p = 0,001 pro verordnetem Wirkstoff). Das Vorliegen einer Demenz galt dahingegen als protektiver Faktor (OR = 0,381, p = 0,002). Insgesamt lagen 117 PIW-Verordnungen vor. Am hĂ€ufigsten wurden die Wirkstoffe Doxepin (18 Verordnungen), Haloperidol und Amitriptylin (jeweils 9 Verordnungen), Olanzapin (8 Verordnungen) und Trimipramin (6 Verordnungen) verordnet.
Bei Entlassung lag die VerordnungsprĂ€valenz von PIW bei 22,0%. Dies entspricht einer statistisch signifikanten Senkung der PIW-VerordnungsprĂ€valenz gegenĂŒber dem Zeitpunkt der Aufnahme um 26%. Die Risikofaktoren fĂŒr mindestens eine PIW-Verordnung bei Entlassung waren: Schizophrenie (OR = 6,111, p < 0,001) und steigende Anzahl an verordneten Wirkstoffen (OR = 1,169, p = 0,001 pro verordneten Wirkstoff). Demenz war weiterhin ein protektiver Faktor (OR = 0,487, p = 0,042). Vermehrt wurden von den behandelnden Ărzten auf das Alter der Patienten geachtet: Pro steigendes Lebensjahr sank das Risiko einen PIW zu erhalten um 7,4% (OR = 0,926, p = 0,003). Insgesamt lagen bei Entlassung 82 PIW-Verordnungen vor, worunter am hĂ€ufigsten Haloperidol (20 Verordnungen) und Doxepin (16 Verordnungen) verordnet wurden.
PrĂ€stationĂ€r und wĂ€hrend des stationĂ€ren Aufenthaltes wurden insgesamt 468 UAW beobachtet, worunter 171 der FĂ€lle unter Mitwirkung von mindestens einem PIW auftraten. Am hĂ€ufigsten wurden unerwĂŒnschte psychiatrische Symptome â vor allem ĂŒbermĂ€Ăige Sedierung/MĂŒdigkeit/Ăberhang, Substanzmissbrauch/-abhĂ€ngigkeit und kognitive Verschlechterung/Verwirrtheit â unter PIW-Beteiligung beobachtet (69 FĂ€lle). Zum Auftreten dieser Symptome fĂŒhrten vor allem stark anticholinerg wirksame Wirkstoffe wie Doxepin, sowie Benzodiazepine und andere Sedativa. Am zweithĂ€ufigsten traten UAW mit neurologischen Symptomen auf (32 FĂ€lle). PrimĂ€re UAW war hier das Auftreten von extrapyramidalmotorische Störungen (18 FĂ€lle), die am hĂ€ufigsten durch den PIW Haloperidol mitverursacht wurden.
UAW, die sich im Auftreten von peripheren anticholinergen Symptomen (u.a. Obstipation, Mundtrockenheit, Tachykardie) prĂ€sentierten, traten ebenfalls vermehrt bei mit PIW behandelten Patienten auf. Von groĂer Bedeutung waren zudem StĂŒrze. Bei 21 Patienten wurden StĂŒrze mit Beteiligung von PIW beobachtet, die verschiedenen Ursachen wie Hypotonie, MĂŒdigkeit/Sedierung, Gangunsicherheit hatten, oder auch unklarer bzw. multifaktorieller Genese waren.
Eine multivariate Risikofaktorenanalyse zeigte, dass Patienten, die mindestens einen PIW erhielten ein 5-fach erhöhtes Risiko hatten mindestens eine UAW zu erleiden (OR = 5,018, p < 0,001). Das Risiko eine UAW zu erleiden hing zusĂ€tzlich von der Anzahl der verordneten PIW ab. Erhielt der Patient einen PIW, so war sein Risiko eine UAW zu erleiden 4-fach erhöht (OR = 3,994, p = 0,004). Erhielt der Patient zwei oder mehr PIW, so stieg das Risiko um fast das 6-fache an (OR = 5,825, p < 0,001). Das Risiko fĂŒr das Auftreten von UAW war auch von der Gesamtzahl der verordneten Wirkstoffe abhĂ€ngig. Jeder verabreichte Wirkstoff erhöhte das UAW-Risiko um ca. 9% (OR = 1,092, p = 0,040).
Insgesamt erhielten 45,0% (137 von 304) der Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen Aufnahme und Entlassung mindestens einen PIW. Unter diesen erlitten 69,3% (95 von 137) der Patienten mindestens eine UAW mit PIW-Beteiligung. Weitere 19,0% (26 von 137) dieser Patienten erlitten UAW, an denen keine PIW kausal beteiligt waren und nur 11,7% dieser mit PIW behandelten Patienten erlitten wÀhrend des Beobachtungszeitraums gar keine UAW. Das bedeutet, dass von den 121 Patienten, die PIW bekamen, 78,5% der Patienten (95 von 121 mit PIW-behandelten Patienten) mindestens eine UAW erlitten, die mit den verordneten potentiell inadÀquaten Wirkstoffen im kausalen Zusammenhang stand.
AbschlieĂend wurde analysiert, welche Faktoren einen Einfluss auf die LĂ€nge des stationĂ€ren Aufenthaltes hatten. Im Durchschnitt war ein Patient mit mindestens einer UAW fĂŒnf Tage lĂ€nger (23,0 +/- 16,7 Tage, p = 0,017) in stationĂ€rer Behandlung als ein Patient, der keine UAW erlitt (18,0 +/- 15,4 Tage, p = 0,017).
Schlussfolgerungen:
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Wirkstoffe, die gemÀà der PRISCUS-Liste als âpotentiell inadĂ€quatâ bezeichnet werden, mit einem höheren Risiko fuÌr das Auftreten von UAW assoziiert sein können. Das vermehrte Auftreten von UAW kann in Zusammenhang mit einem lĂ€ngeren Krankenhausaufenthalt gebracht werden. Die Bewertung der jeweiligen UAW, an denen PIW kausal beteiligt waren, entspricht nicht immer den in der PRISCUS-Liste aufgefĂŒhrten BegrĂŒndungen fĂŒr den jeweiligen Wirkstoff. In 63,1% der FĂ€lle der UAW mit PIW-Beteiligung wurde das aufgetretene Symptom in der PRISCUS-Liste genannt. So hat die PRISCUS-Liste durchaus einen Nutzen, UAW unter Verordnung von PIW âvorherzusehen.â
Es ist nicht sinnvoll, alle Wirkstoffe, die in der PRISCUS-Liste genannt werden, gĂ€nzlich zu vermeiden. Im Mittelpunkt einer erfolgreichen Arzneimitteltherapie stehen weiterhin der Patient und seine individuellen BedĂŒrfnisse. Vielmehr wĂ€re es wĂŒnschenswert, bei diesen Wirkstoffen eine grĂŒndliche Risiko-Nutzen-AbwĂ€gung durchzufĂŒhren ehe sie angewandt werden, sowie eine vermehrte Aufmerksamkeit fĂŒr eventuell auftretende Komplikationen zu entwickeln
Advanced Pathogenetic Concepts in T-Cell Prolymphocytic Leukemia and Their Translational Impact
T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) is the most common mature T-cell leukemia. It is a
typically aggressively growing and chemotherapy-resistant malignancy with a poor
prognosis. T-PLL cells resemble activated, post-thymic T-lymphocytes with memorytype
effector functions. Constitutive transcriptional activation of genes of the T-cell
leukemia 1 (TCL1) family based on genomic inversions/translocations is recognized as
a key event in T-PLLâs pathogenesis. TCL1âs multiple effector pathways include the
enhancement of T-cell receptor (TCR) signals. New molecular dependencies around
responses to DNA damage, including repair and apoptosis regulation, as well as
alterations of cytokine and non-TCR activation signaling were identified as perturbed
hallmark pathways within the past years. We currently witness these vulnerabilities to be
interrogated in first pre-clinical concepts and initial clinical testing in relapsed/refractory TPLL
patients. We summarize here the current knowledge on the molecular understanding
of T-PLLâs pathobiology and critically assess the true translational progress around this to
help appraisal by caregivers and patients. Overall, the contemporary concepts on T-PLLâs
pathobiology are condensed in a comprehensive mechanistic disease model and
promising interventional strategies derived from it are highlighted
Pharmacotherapy of 1,044 inpatients with posttraumatic stress disorder: current status and trends in German-speaking countries
Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a debilitating psychiatric disorder with limited approved pharmacological treatment options and high symptom burden. Therefore, real-life prescription patterns may differ from guideline recommendations, especially in psychiatric inpatient settings. The European Drug Safety Program in Psychiatry (âArzneimittelsicherheit in der Psychiatrieâ, AMSP) collects inpatientsâ prescription rates cross-sectionally twice a year in German-speaking psychiatric hospitals. For this study, the AMSP database was screened for psychiatric inpatients with a primary diagnosis of PTSD between 2001 and 2017. Nâ=â1,044 patients with a primary diagnosis of PTSD were identified with 89.9% taking psychotropics. The average prescription rate was 2.4 (standard deviation: 1.5) psychotropics per patient with high rates of antidepressant drugs (72.0%), antipsychotics drugs (58.4%) and tranquilizing drugs (29.3%). The presence of psychiatric comorbidities was associated with higher rates of psychotropic drug use. The most often prescribed substances were quetiapine (24.1% of all patients), lorazepam (18.1%) and mirtazapine (15.0%). The use of drugs approved for PTSD was low (sertraline 11.1%; paroxetine 3.7%). Prescription rates of second-generation antipsychotic drugs increased, while the use of tranquilizing drugs declined over the years. High prescription rates and extensive use of sedative medication suggest a symptom-driven prescription (e.g., hyperarousal, insomnia) that can only be explained to a minor extent by existing comorbidities. The observed discrepancy with existing guidelines underlines the need for effective pharmacological and psychological treatment options in psychiatric inpatient settings
A scaffold replacement approach towards new sirtuin 2 inhibitors
Sirtuins (SIRT1-SIRT7) are an evolutionary conserved family of NAD(+)-dependent protein deacylases regulating the acylation state of epsilon-N-lysine residues of proteins thereby controlling key biological processes. Numerous studies have found association of the aberrant enzymatic activity of SIRTs with various diseases like diabetes, cancer and neurodegenerative disorders. Previously, we have shown that substituted 2-alkyl-chroman-4-one/chromone derivatives can serve as selective inhibitors of SIRT2 possessing an antiproliferative effect in two human cancer cell lines. In this study, we have explored the bioisosteric replacement of the chroman-4-one/chromone core structure with different less lipophilic bicyclic scaffolds to overcome problems associated to poor physiochemical properties due to a highly lipophilic substitution pattern required for achieve a good inhibitory effect. Various new derivatives based on the quinolin-4(1H)-one scaffold, bicyclic secondary sulfonamides or saccharins were synthesized and evaluated for their SIRT inhibitory effect. Among the evaluated scaffolds, the benzothiadiazine-1,1-dioxide-based compounds showed the highest SIRT2 inhibitory activity. Molecular modeling studies gave insight into the binding mode of the new scaffold-replacement analogues.Peer reviewe
Treatment of depression: Are psychotropic drugs appropriately dosed in women and in the elderly? Dosages of psychotropic drugs by sex and age in routine clinical practice
BACKGROUND
Several researchers have shown higher concentration-dose ratios of psychotropic drugs in women and the elderly. Therefore, lower dosages of psychotropic drugs may be recommended in women and the elderly. This study describes sex- and age-related dosage of psychotropic drugs prescribed to patients with major depressive disorder (MDD) in routine clinical practice.
METHOD
Influence of sex and age on dosages are analysed for the 10 most commonly prescribed drugs in our dataset consisting of 32,082 inpatients with MDD. Data stems from the European drug safety program "Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie". The observed sex and age differences in prescriptions are compared to differences described in literature on age- and gender-related pharmacokinetics.
RESULTS
Among patients over 65 years, a statistically significant decrease in dosages with increasing age (between 0.65% and 2.83% for each increasing year of age) was observed, except for zopiclone. However, only slight or no influence of sex-related adjustment of dosage in prescriptions was found.
CONCLUSION
Age appears to influence adjustment of dosage in most psychotropic drugs, but to a lower extent than data on age-related pharmacokinetics suggests. Although literature also suggests that lower dosages of psychotropic drugs may be appropriate for females, this study found women are usually prescribed the same dosage as men
The effect of ÎČFeOOH synthesis routes on its ability to corrode iron
Akaganeite (ÎČFeOOH) occludes chloride within its crystal structure and adsorbs it onto it surface during its formation. ÎČFeOOH was synthesised by solid-state and aqueous precipitation routes. The amount of adsorbed chloride removed by a single aqueous wash was measured. The impact of the synthesised ÎČFeOOH on the oxidation rate of iron was determined by using a remote oxygen sensing technique to record oxygen concentrations within a sealed vessel, internally controlled to 80% relative humidity and containing mixture of ÎČFeOOH and iron powder. The oxidation rate of iron was directly related to the mass% of adsorbed chloride removed by the aqueous wash. This contributes to understanding of both iron corrosion and the development of conservation treatments
Controversies regarding lithium-associated weight gain: case-control study of real-world drug safety data.
BACKGROUND
The impact of long-term lithium treatment on weight gain has been a controversial topic with conflicting evidence. We aim to assess reporting of weight gain associated with lithium and other mood stabilizers compared to lamotrigine which is considered free of metabolic adverse drug reactions (ADRs).
METHODS
We conducted a case/non-case pharmacovigilance study using data from the AMSP project (German: "Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie"; i.e., Drug Safety in Psychiatry), which collects data on ADRs from patients treated in psychiatric hospitals in Germany, Austria, and Switzerland. We performed a disproportionality analysis of reports of weight gain (>â10% of baseline body weight) calculating reporting odds ratio (ROR). We compared aripiprazole, carbamazepine, lithium, olanzapine, quetiapine, risperidone, and valproate to lamotrigine. Additional analyses related to different mood stabilizers as reference medication were performed. We also assessed sex and age distributions of weight-gain reports.
RESULTS
We identified a total of 527 cases of severe drug-induced weight gain representing 7.4% of all severe ADRs. The ROR for lithium was 2.1 (95%CI 0.9-5.1, pâ>â0.05), which did not reach statistical significance. Statistically significant disproportionate reporting of weight gain was reported for olanzapine (ROR: 11.5, 95%CI 4.7-28.3, pâ<â0.001), quetiapine (ROR: 3.4, 95%CI 1.3-8.4, pâ<â0.01), and valproate (ROR: 2.4, 95%CI 1.1-5.0, pâ=â0.03) compared to lamotrigine. Severe weight gain was more prevalent in non-elderly (<â65Â years) than in elderly patients, with an ROR of 7.6 (pâ<â0.01) in those treated with lithium, and an ROR of 14.7 (pâ<â0.01) in those not treated with lithium.
CONCLUSIONS
Our findings suggest that lithium is associated with more reports of severe weight gain than lamotrigine, although this difference did not reach statistical significance. However, lithium use led to fewer reports of severe weight gain than some alternative drugs for long-term medication (olanzapine, quetiapine, and valproate), which is consistent with recent studies. Monitoring of weight gain and metabolic parameters remains essential with lithium and its alternatives
Controversies regarding lithium-associated weight gain: caseâcontrol study of real-world drug safety data
Background: The impact of long-term lithium treatment on weight gain has been a controversial topic with conflicting evidence. We aim to assess reporting of weight gain associated with lithium and other mood stabilizers compared to lamotrigine which is considered free of metabolic adverse drug reactions (ADRs).
Methods: We conducted a case/non-case pharmacovigilance study using data from the AMSP project (German: "Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie"; i.e., Drug Safety in Psychiatry), which collects data on ADRs from patients treated in psychiatric hospitals in Germany, Austria, and Switzerland. We performed a disproportionality analysis of reports of weight gain (> 10% of baseline body weight) calculating reporting odds ratio (ROR). We compared aripiprazole, carbamazepine, lithium, olanzapine, quetiapine, risperidone, and valproate to lamotrigine. Additional analyses related to different mood stabilizers as reference medication were performed. We also assessed sex and age distributions of weight-gain reports.
Results: We identified a total of 527 cases of severe drug-induced weight gain representing 7.4% of all severe ADRs. The ROR for lithium was 2.1 (95%CI 0.9-5.1, p > 0.05), which did not reach statistical significance. Statistically significant disproportionate reporting of weight gain was reported for olanzapine (ROR: 11.5, 95%CI 4.7-28.3, p < 0.001), quetiapine (ROR: 3.4, 95%CI 1.3-8.4, p < 0.01), and valproate (ROR: 2.4, 95%CI 1.1-5.0, p = 0.03) compared to lamotrigine. Severe weight gain was more prevalent in non-elderly (< 65 years) than in elderly patients, with an ROR of 7.6 (p < 0.01) in those treated with lithium, and an ROR of 14.7 (p < 0.01) in those not treated with lithium.
Conclusions: Our findings suggest that lithium is associated with more reports of severe weight gain than lamotrigine, although this difference did not reach statistical significance. However, lithium use led to fewer reports of severe weight gain than some alternative drugs for long-term medication (olanzapine, quetiapine, and valproate), which is consistent with recent studies. Monitoring of weight gain and metabolic parameters remains essential with lithium and its alternatives
Searching for a Stochastic Background of Gravitational Waves with LIGO
The Laser Interferometer Gravitational-wave Observatory (LIGO) has performed
the fourth science run, S4, with significantly improved interferometer
sensitivities with respect to previous runs. Using data acquired during this
science run, we place a limit on the amplitude of a stochastic background of
gravitational waves. For a frequency independent spectrum, the new limit is
. This is currently the most sensitive
result in the frequency range 51-150 Hz, with a factor of 13 improvement over
the previous LIGO result. We discuss complementarity of the new result with
other constraints on a stochastic background of gravitational waves, and we
investigate implications of the new result for different models of this
background.Comment: 37 pages, 16 figure
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