Sulfonamidas derivadas de 8-hidroxiquinolina, processo de síntese, composição farmacêutica e uso

Universidade Federal do Rio Grande do SulCiências Básicas da SaúdeQuímicaFarmáciaDepositad

Pervasive gaps in Amazonian ecological research

Biodiversity loss is one of the main challenges of our time,1,2 and attempts to address it require a clear un derstanding of how ecological communities respond to environmental change across time and space.3,4 While the increasing availability of global databases on ecological communities has advanced our knowledge of biodiversity sensitivity to environmental changes,5–7 vast areas of the tropics remain understudied.8–11 In the American tropics, Amazonia stands out as the world’s most diverse rainforest and the primary source of Neotropical biodiversity,12 but it remains among the least known forests in America and is often underrepre sented in biodiversity databases.13–15 To worsen this situation, human-induced modifications16,17 may elim inate pieces of the Amazon’s biodiversity puzzle before we can use them to understand how ecological com munities are responding. To increase generalization and applicability of biodiversity knowledge,18,19 it is thus crucial to reduce biases in ecological research, particularly in regions projected to face the most pronounced environmental changes. We integrate ecological community metadata of 7,694 sampling sites for multiple or ganism groups in a machine learning model framework to map the research probability across the Brazilian Amazonia, while identifying the region’s vulnerability to environmental change. 15%–18% of the most ne glected areas in ecological research are expected to experience severe climate or land use changes by 2050. This means that unless we take immediate action, we will not be able to establish their current status, much less monitor how it is changing and what is being lostinfo:eu-repo/semantics/publishedVersio

Pervasive gaps in Amazonian ecological research

Biodiversity loss is one of the main challenges of our time,1,2 and attempts to address it require a clear understanding of how ecological communities respond to environmental change across time and space.3,4 While the increasing availability of global databases on ecological communities has advanced our knowledge of biodiversity sensitivity to environmental changes,5,6,7 vast areas of the tropics remain understudied.8,9,10,11 In the American tropics, Amazonia stands out as the world's most diverse rainforest and the primary source of Neotropical biodiversity,12 but it remains among the least known forests in America and is often underrepresented in biodiversity databases.13,14,15 To worsen this situation, human-induced modifications16,17 may eliminate pieces of the Amazon's biodiversity puzzle before we can use them to understand how ecological communities are responding. To increase generalization and applicability of biodiversity knowledge,18,19 it is thus crucial to reduce biases in ecological research, particularly in regions projected to face the most pronounced environmental changes. We integrate ecological community metadata of 7,694 sampling sites for multiple organism groups in a machine learning model framework to map the research probability across the Brazilian Amazonia, while identifying the region's vulnerability to environmental change. 15%–18% of the most neglected areas in ecological research are expected to experience severe climate or land use changes by 2050. This means that unless we take immediate action, we will not be able to establish their current status, much less monitor how it is changing and what is being lost

Design, synthesis, and evaluation of the antimicrobial activity and of the mechanism of new 8-hydroxyquinoline derivatives

Na busca de novos hits para o desenvolvimento de fármacos, o núcleo 8-hidroxiquinolina merece destaque por permitir diversas modificações estruturais levando à formação de derivados bioativos. O objetivo deste trabalho é planejar, sintetizar e caracterizar novos derivados da 8-hidroxiquinolina e avaliar a atividade antifúngica contra Candida sp. e fungos dermatófitos, além da atividade antibacteriana contra Mycobacterium tuberculosis. Além disso, o mecanismo de ação antimicrobiana dos derivados mais promissores é investigado. O presente trabalho contribui com quatro Capítulos para a área de desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos, sendo dois Capítulos já publicados na forma de artigos científicos (um artigo de revisão e um experimental) e outros dois Capítulos referentes a artigos experimentais que serão submetidos. Quatro rotas sintéticas, de duas a seis etapas, foram utilizadas para a obtenção dos novos compostos. Para a síntese da série de derivados 8-metoxi ou 8-hidroxiquinolina-5-cloro-7-arilamina, foi necessário a proteção da posição 8 do clioquinol, seguida da reação de Buchwald-Hartwig e, por fim, desproteção da posição 8. Para a síntese de sulfonamidas na posição 5, a 8-hidroxiquinolina sofreu reação de clorossulfonação, seguida da substituição por amina apropriada. A estratégia de hibridação molecular foi aplicada para o planejamento de sulfonilureias na posição 5 e derivados 7-pirimidiniltriazólicos. O derivado contendo uma sulfonilureia na posição 5 foi preparado através de metilação da 8-hidroxiquinolina, clorossulfonação, reação com amina apropriada, hidrólise, formação de sulfonil isocianato e reação com amina apropriada. A síntese de um derivado 7-pirimidiniltriazólico iniciou com a proteção do clioquinol, seguida da reação de Buchwald-Hartwig, seguida de substituição nucleofílica aromática para a formação do intermediário azido, seguida de click chemistry e, por fim, desproteção da posição 8. Esse trabalho contribui para a área de química orgânica, através da padronização de duas metodologias de síntese para a obtenção de sulfonilureias derivadas de 8-hidroxiquinolina. Além disso, até onde sabemos, a síntese de derivados de 8-hidroxiquinolina, utilizando a reação de Buchwald-Hartwig, é inédita. Ao todo, 30 produtos finais foram sintetizados, purificados e caracterizados, apresentando rendimentos globais variando de 5 a 81%. Dentre os compostos sintetizados, 5h (derivado 7-pirimidinilamino) foi o mais ativo contra células fúngicas (CIM: 4 μg/mL), mas não apresentou atividade contra M. tuberculosis na maior concentração testada. Este derivado apresentou baixa citotoxicidade em leucócitos e baixa irritabilidade em modelos ex vivo. Além disso, o mecanismo de ação antifúngica de 5h pode estar relacionado à sua capacidade quelante. Três derivados 7-arilamino substituídos foram os mais promissores na avaliação anti- M. tuberculosis (CIM: 10 μg/mL), além de serem identificados como inibidores da enoil-(proteína transportadora de acil) redutase de M. tuberculosis (MtInhA), com CI50 na faixa micromolar baixa. Até onde sabemos, esse é o primeiro estudo que reporta esse alvo molecular microbiano para 8-hidroxiquinolinas. Sulfonamidas N-substituídas na posição 5 contendo uma cadeia propílica também apresentaram resultados interessantes contra M. tuberculosis, mas não foram inibidoras de MtInhA. Os resultados deste estudo confirmam que os derivados de 8-hidroxiquinolina são potenciais novos hits para o desenvolvimento de novos antimicrobianos. Além disso, esse trabalho contribui para a identificação de um novo alvo molecular para 8-hidroxiquinolinas antimicrobianas.In the search of novel hits for drug development, the 8-hydroxyquinoline core deserves to be highlighted for allowing several structural changes leading to bioactive derivatives. The purpose of this study is to design, synthesize and characterize 8-hydroxyquinoline derivatives and to evaluate their antifungal activity against Candida sp. and dermatophytes, in addition to antibacterial activity against Mycobacterium tuberculosis. Furthermore, the mechanism of antimicrobial action of the most active derivatives is investigated. This work contributes with four Chapters for the field of development of novel antimicrobial agents, being two Chapters already published in the form of scientific articles (one review article and one experimental article) and two other Chapters referring to experimental articles that will be submitted. Four synthetic routes, of two to six steps, were used to obtain the novel compounds. For the synthesis of 8-methoxy or 8-hydroxyquinoline-5-choro-7-arilamine derivatives, it was necessary to protect position 8 of the clioquinol, followed by Buchwald-Hartwig reaction and, finally, deprotection of the 8-position. For the synthesis of 5-sulfonamides, chlorosulfonation of the 8-hydroxyquinoline and substitution by an appropriate amine were carried out. The molecular hybridization strategy was applied to design the 5-sulfonylureia and 7-pyrimidinyltriazole compounds. The derivative containing a sulfonylurea at position 5 was prepared by methylation of 8-hydroxyquinoline, chlorosulfonation, reaction with an appropriate amine, hydrolysis, sulfonyl isocianate formation, and reaction with appropriate amine. The synthesis of the 7-pyrimidinyltriazole derivative started with protection of the 8-hydroxyl, followed by Buchwald-Hartwig reaction, nucleophilic aromatic substitution (to obtain the azido intermediate), click chemistry and, finally, deprotection of position 8. This work contributes to the field of organic chemistry, through the development of two synthesis methodologies for obtaining sulfonylureas derived from 8-hydroxyquinoline. Furthermore, to the best of our knowledge, the synthesis of 8-hydroxyquinoline derivatives using the Buchwald-Hartwig reaction is unprecedented. 30 final products were synthesized, purified and characterized, with overall yields ranging from 5 to 81%. Among all the synthesized compounds, 5h (a 7-pyrimidinylamino derivative) was the most active against fungal cells (MIC: 4 μg/mL), but it showed no activity against M. tuberculosis in the highest tested concentration. This derivative has presented low cytotoxicity in leukocytes and low irritability in ex vivo models. Moreover, the mechanism of antifungal action of 5h may be related to its chelating capacity. Three substituted 7-arilamino derivatives were the most promising compounds in the anti-TB evaluation (MIC: 10 μg/mL), in addition to being identified as Mycobacterium tuberculosis enoyl-acyl carrier protein reductase (MtInhA) inhibitors, with IC50 in the low micromolar range. To the best of our knowledge, it is the first study that reports this microbial molecular target for 8-hydroxyquinolines. Sulfonamides in position 5 substituted by a propyl chain also presented interesting results against M. tuberculosis, without inhibitory activity against MtInhA. The results of this study confirm that the 8-hydroxyquinoline derivatives are potential novel hits for the development of new antimicrobials. Moreover, this work contributes for the identification of a new molecular target for antimicrobial 8-hydroxyquinolines

Obtenção de novos inibidores de cisteíno-proteases por simplificação molecular

A doença de Chagas e a tripanossomíase africana são um problema para a saúde pública, uma vez que os medicamentos disponíveis para o tratamento apresentam problemas quanto à eficácia e toxicidade. A classe das cisteíno-proteases é um alvo terapêutico promissor para o desenvolvimento de novos fármacos anti-tripanossomatídeos. A cruzaína e a rodesaína são as principais cisteíno-proteases do T. cruzi e T. brucei, respectivamente, e apresentam homologia. Colaboradores deste trabalho realizaram um estudo de High Throughput Screening com uma biblioteca de quase 200 mil substâncias. Através deste estudo, identificou-se um bom protótipo de inibidor dessas enzimas. Porém, a obtenção dos quatro estereoisômeros deste protótipo é extremamente complexa. No presente trabalho propõe-se a síntese de análogos mais simples deste protótipo, além da avaliação de sua atividade. A síntese destes análogos foi planejada a partir do ácido 2-furoico e cloridrato do éster metílico da L ou D-valina formando o composto 3 (S ou R). Após a formação da ligação amídica, o éster metílico do composto 3 foi hidrolisado em meio básico fornecendo o composto 4 (S ou R) que, posteriormente, foi acoplado a diferentes aminas fornecendo oito substâncias inéditas. Comparando-se as atividades dos análogos sintetizados, foi possível estabelecer uma provável relação estrutura-atividade. Além disso, a substância 8R apresentou atividade relevante. Uma vez que este derivado é bem mais simples que o protótipo e que pode ser sintetizado em apenas três etapas, conclui-se que foi possível identificar um novo protótipo por simplificação molecular e este poderá ser modificado posteriormente para a obtenção de um novo candidato a fármaco.The Chagas disease and the african trypanosomiasis are a problem of public health, since available medicine for the treatment presents issues regarding efficacy and toxicity. The cysteine proteases class is a promising therapeutic target for the development of new antitrypanosomal drugs. Cruzain and rhodesain are the major cysteine proteases from T. cruzi and T. brucei, respectively, and present homology. Collaborators of this work carried out an High Throughput Screening study with a library of almost 200 thousand compounds. Through this study, it was identified a good inhibitor of such enzymes. However, obtaining the four stereoisomers of this is extremely complex. In the present work it is proposed the synthesis of simpler analogues of this lead compound, in addition to the evalutation of its activity. The synthesis of these analogues was planned from 2-furoic acid and L or D-valine methyl ester hydrochloride, forming the compound 3 (S or R). After the formation of the amide bond, the methyl ester of the compound 3 was hydrolyzed in basic conditions, forming the compound 4 (S or R) that was, posteriorly, attached to different amines, providing eight novel compounds. By comparing the activities of the analogues synthesized, it became possible to establish a likely structure-activity relationship. Furthermore, the substance 8R showed relevant activity. Since this derivative is considerably simpler than the lead compound and it can be synthesized in only three steps, it is concluded that it was possible to identify a new lead compound by molecular simplification, which can be further modified to obtain a new candidate for pharmaceutical drug

Obtenção de novos inibidores de cisteíno-proteases por simplificação molecular

A doença de Chagas e a tripanossomíase africana são um problema para a saúde pública, uma vez que os medicamentos disponíveis para o tratamento apresentam problemas quanto à eficácia e toxicidade. A classe das cisteíno-proteases é um alvo terapêutico promissor para o desenvolvimento de novos fármacos anti-tripanossomatídeos. A cruzaína e a rodesaína são as principais cisteíno-proteases do T. cruzi e T. brucei, respectivamente, e apresentam homologia. Colaboradores deste trabalho realizaram um estudo de High Throughput Screening com uma biblioteca de quase 200 mil substâncias. Através deste estudo, identificou-se um bom protótipo de inibidor dessas enzimas. Porém, a obtenção dos quatro estereoisômeros deste protótipo é extremamente complexa. No presente trabalho propõe-se a síntese de análogos mais simples deste protótipo, além da avaliação de sua atividade. A síntese destes análogos foi planejada a partir do ácido 2-furoico e cloridrato do éster metílico da L ou D-valina formando o composto 3 (S ou R). Após a formação da ligação amídica, o éster metílico do composto 3 foi hidrolisado em meio básico fornecendo o composto 4 (S ou R) que, posteriormente, foi acoplado a diferentes aminas fornecendo oito substâncias inéditas. Comparando-se as atividades dos análogos sintetizados, foi possível estabelecer uma provável relação estrutura-atividade. Além disso, a substância 8R apresentou atividade relevante. Uma vez que este derivado é bem mais simples que o protótipo e que pode ser sintetizado em apenas três etapas, conclui-se que foi possível identificar um novo protótipo por simplificação molecular e este poderá ser modificado posteriormente para a obtenção de um novo candidato a fármaco.The Chagas disease and the african trypanosomiasis are a problem of public health, since available medicine for the treatment presents issues regarding efficacy and toxicity. The cysteine proteases class is a promising therapeutic target for the development of new antitrypanosomal drugs. Cruzain and rhodesain are the major cysteine proteases from T. cruzi and T. brucei, respectively, and present homology. Collaborators of this work carried out an High Throughput Screening study with a library of almost 200 thousand compounds. Through this study, it was identified a good inhibitor of such enzymes. However, obtaining the four stereoisomers of this is extremely complex. In the present work it is proposed the synthesis of simpler analogues of this lead compound, in addition to the evalutation of its activity. The synthesis of these analogues was planned from 2-furoic acid and L or D-valine methyl ester hydrochloride, forming the compound 3 (S or R). After the formation of the amide bond, the methyl ester of the compound 3 was hydrolyzed in basic conditions, forming the compound 4 (S or R) that was, posteriorly, attached to different amines, providing eight novel compounds. By comparing the activities of the analogues synthesized, it became possible to establish a likely structure-activity relationship. Furthermore, the substance 8R showed relevant activity. Since this derivative is considerably simpler than the lead compound and it can be synthesized in only three steps, it is concluded that it was possible to identify a new lead compound by molecular simplification, which can be further modified to obtain a new candidate for pharmaceutical drug

Boletín oficial de la provincia de Santander: Número 78 - 1872 Octubre 02

A prospecção e síntese de novos derivados de 8-hidroxiquinolina está em ascensão devido às suas diversas atividades biológicas. Neste trabalho é relatada a síntese e avaliação da atividade antimicrobiana de novos derivados contendo uma sulfonamida substituída na posição 5 da 8-hidroxiquinolina ou um grupamento aminossubstituído na posição 7 da 5-cloro-8-hidroxiquinolina ou 5-cloro-8-metoxiquinolina. Os derivados 5-sulfonamidas foram preparados por clorossulfonação seguida da reação com a amina apropriada. Os derivados 7-aminossubstituído foram sintetizados através da metilação da hidroxila da posição 8, seguida da reação de cross-coupling catalisada por paládio e desmetilação. A avaliação da atividade antimicrobiana foi realizada através do método de microdiluição em caldo. Dentre os compostos sintetizados, 5a (da série 5-sulfonamidas) foi o mais potente, sendo ativo contra todas as espécies fúngicas testadas, além de apresentar importante atividade contra cepas de Staphylococcus aureus, e baixa toxicidade contra células VERO. Isso sugere que a introdução de um grupamento retirador de elétrons em para no substituinte arila da posição 5 é importante para a atividade antimicrobiana. Ainda, a nanoemulsão preparada contendo 5a manteve a atividade antifúngica da substância contra espécies de Candida spp. A série 7-aminossubstituído também apresentou resultados muito interessantes. Desta série, o composto 5i foi o mais potente. Isso sugere que grupamentos heterocíclicos hidrofílicos na posição 7 podem favorecer a atividade antifúngica. A presença da hidroxila livre na posição 8 parece ser essencial para a atividade antifúngica, pois os derivados protegidos por uma metila foram pouco ativos. Os derivados de 8-hidroxiquinolina 5a e 5i podem ser considerados para estudos posteriores na busca de novos agentes antimicrobianos.The synthesis and screening of new 8-hydroxyquinoline derivatives is growing, due to their various biological activities. In this work, the synthesis and antimicrobial evaluation of new derivatives containing a substituted 5-sulfonamide in the 8-hydroxyquinoline or a substituted amino group at the 7-position of the 5-chloro-8-hydroxyquinoline or 5-chloro-8-methoxyquinoline is reported. The 5-sulfonamide derivatives were prepared by chlorosulfonation followed by the reaction with the appropriate amine. The 7-amino derivatives were synthesized by methylation of the 8-hydroxyquinoline, followed by palladium-catalyzed cross-coupling reaction and demethylation. The antimicrobial evaluation was tested by the broth microdilution method. Among all the prepared compounds, 5a (from the 5-sulfonamide series) was the most potent, being active against all the fungal species tested, while also showing important activity against Staphylococcus aureus strains, and low toxicity against VERO cells. This suggests that the introduction of an electron-withdrawing group at para-position of the N-aryl substituent is important for the activity. In addition, the prepared 5a nanoemulsion maintained the antifungal activity of the compound against Candida spp. The 7-amino series has also presented interesting results. In this series, 5i was the most potent compound. This suggests that the hydrophilic heterocyclic substituent at the 7-position was favorable to antifungal activity. The presence of the free hydroxyl at the 8-position is important for the antifungal activity, since the methyl-protected derivatives were poorly active. The 8-hydroxyquinoline derivatives 5a and 5i may be considered for further studies in the search for novel antimicrobial agents

New insights into the mechanism of antifungal action of 8-hydroxyquinolines

The 8-hydroxyquinoline core is a privileged scaffold for drug design explored to afford novel derivatives endowed with biological activity. Our research aimed at clarifying the antifungal mechanism of action of clioquinol, 8-hydroxy-5-quinolinesulfonic acid, and 8-hydroxy-7-iodo-5-quinolinesulfonic acid (three 8-hydroxyquinoline derivatives). The antifungal mode of action of these derivatives on Candida spp. and dermatophytes was investigated using sorbitol protection assay, cellular leakage effect, ergosterol binding assay, and scanning electron microscopy. Clioquinol damaged the cell wall and inhibited the formation of pseudohyphae by C. albicans. The 8-hydroxy-5-quinolinesulfonic acid derivatives compromised the functional integrity of cytoplasmic membranes. To date no similar report was found about the antifungal mechanism of 8-hydroxyquinolines. These results, combined with the broad antifungal spectrum already demonstrated previously, reinforce the potential of 8-hydroxyquinolines for the development of new drugs. Keywords: Clioquinol, 8-Hydroxyquinoline derivatives, Mechanism of action, Candida spp., Dermatophyte

Sulfonamidas derivadas de 8-hidroxiquinolina, processo de síntese, composição farmacêutica e uso

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