La difficile mise sur le marché de nouveaux antibiotiques

Suite à une rencontre avec deux collègues chercheurs, Jean-Paul Leonetti, spécialiste du domaine anti-infectieux, a décidé de se greffer à un projet de création d’entreprise en 1999. Il en retrace ici toutes les étapes

Recherche et caractérisation de nouveaux inhibiteurs de la transcription procaryote

Il existe actuellement un besoin urgent de nouvelles classes d'antibiotiques. Pour répondre à cette attente, nous nous sommes intéressés à une enzyme clé, essentielle à la croissance bactérienne : l'ARN polymérase. L'objectif de ce travail a donc été de chercher et de caractériser des inhibiteurs de la transcription procaryote. Une première approche a été de cribler une banque de molécules synthétiques sur un test d'intéraction core/a70 de l'ANRP. Une famille d'inhibiteurs a été découverte (SB). Nous avons évalué et comparé leurs activtés sur des biofilms formés par S. epidermidis à celles d'autres antibiotiques. Nous avons par la suite localisé sur l'ANRP, le site de mutation conférant à Bacillus subtilis une résistance à un inhibiteur transcriptionnel connu : la lipiarmycine. Enfin, nous avons initié la construction d'une banque de produit naturels. Un antibactérien non inhibiteur de la transcription a été caractérisé : la margaucine.MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Interêt et limites des cathéters imprégnés d'agents anti-infectieux

MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF

Optimisation pharmacologique de nouveaux inhibiteurs de la transcritpion procaryote

La spectaculaire augmentation des résistances aux antibiotiques pendant les deux dernières décennies souligne le besoin de classes complètement nouvelles d'agents antibactériens. A cette fin, les récentes avancées dans l'étude de l'ARN polymérase procaryote, une enzyme essentielle pour la synthèse d'ARN à partir d'ADN, ouvre de nouvelles opportunités pour découvrir de telles molécules. Notre équipe a ainsi découvert une nouvelle famille synthétique d'inhibiteurs de cette enzyme. Nous avons alors entrepris une étude de relations structure-activité de ces molécules. Nous nous sommes intéressés à leur faculté à inhiber la transcription et la croissance bactérienne, y compris sous forme de biofilm, ainsi qu'à leur propension à se lier aux protéines sériques, un critère important dans une perspective de développement pharmacologique. Ces nouveaux antibactériens ont montré un potentiel promotteur contre les pathogènes de type Gram-positif.MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF

Myxopyronin: a punch in the jaws of bacterial RNA polymerase.

International audienceEvaluation of: Belogurov GA, Vassylyeva MN, Sevostyanova A et al.: Transcription inactivation through local refolding of the RNA polymerase structure. Nature 457, 332-335 (2008) and, Mukhopadhyay J, Das K, Ismail S et al.: The RNA polymerase 'switch region' is a target for inhibitors. Cell 135, 295-307 (2008). Bacterial RNA polymerase is an essential enzyme, which is responsible for synthesizing RNA from a DNA template and is targeted by a number of antibiotics. The mechanism of action of two closely related transcription inhibitors, myxopyronin B and a synthetic analog desmethyl-myxopyronin was elucidated, together with the structures of the antibiotic-RNA polymerase complexes. The studies reveal a new binding site and a new mechanism of action affecting the jaw domain of the enzyme. As the need for new antibiotics increase, these studies open new ways to the synthesis of more potent myxopyronin analogs

Frequency and characterisation of spontaneous lipiarmycin-resistant Enterococcus faecalis mutants selected in vitro.

International audienc

Antiproliferative effects of antisense oligonucleotides directed to the RNA of c-myc oncogene

International audienceSeveral groups have reported the use of antisense oligonucleotides to inhibit c-myc gene expression and study its biological role. However high concentrations of free oligonucleotides were generally needed. To lower their concentration and stabilize the antisense effect against c-myc, oligonucleotides were covalently linked to poly(L-lysine) and administered in ternary complexes formed with heparin (100 micrograms/ml). A sequence specific growth inhibition was observed at concentrations lower than 1 microM, while oligonucleotide-poly(L-lysine) conjugates alone were inefficient. Similar results occurred with other polyanionic compounds. Inhibition of proliferation was correlated to a reduction of c-myc protein and to a transient decrease in c-myc mRNA level. However, implication of RNase H in this process could not be demonstrated

Cell Delivery and Mechanisms of Action of Antisense Oligonucleotides

International audienc