Ineffective Erythropoiesis in β

In humans, β-thalassemia dyserythropoiesis is characterized by expansion of early erythroid precursors and erythroid progenitors and then ineffective erythropoiesis. This ineffective erythropoiesis is defined as a suboptimal production of mature erythrocytes originating from a proliferating pool of immature erythroblasts. It is characterized by (1) accelerated erythroid differentiation, (2) maturation blockade at the polychromatophilic stage, and (3) death of erythroid precursors. Despite extensive knowledge of molecular defects causing β-thalassemia, less is known about the mechanisms responsible for ineffective erythropoiesis. In this paper, we will focus on the underlying mechanisms leading to premature death of thalassemic erythroid precursors in the bone marrow

Carboxy-terminal fragment of fibroblast growth factor 23 induces heart hypertrophy in sickle cell disease

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Proliferating cell nuclear antigen acts as a cytoplasmic platform controlling human neutrophil survival

Cytosolic proliferating cell nuclear antigen (PCNA) binds to procaspases and protects human neutrophils from apoptosis

Hsp70 est un nouveau régulateur majeur de l'érythropoïèse empêchant le clivage du facteur de transcription GATA-1 par la caspase-3 au cours de la différenciation.

Red blood cells production depends on apoptosis rate of erythroid precursors. This process is mainly regulated by the erythropoietin (Epo). Thus, Epo starvation results in caspase-3 (casp-3) activation and as a consequence GATA-1 is cleaved and apoptosis of immature erythroblasts occurs. Casp-3 activation is also absolutely required for the morphological changes that occur during normal human terminal erythroid differentiation. In this context, although that caspase-3 is activated, apoptosis and GATA-1 cleavage do not occur. The aim of this thesis, was to study if the inducible form of Hsp70 which is chaperon protein that play a major role as a modulator of apoptosis. Here, we show that inducible Hsp70 is constituvely expressed during human terminal erythroid differentiation, in both nuclear and cytoplasmic erythroblast compartments. Hsp70 and co-localizes with GATA-1 in the nucleus at the onset of caspases activation during terminal erythroid differentiation. Hsp70 nuclear localization is regulated by Epo: after Epo starvation, while Hsp70 nuclear localization is lost, GATA-1 is cleaved. Transfection of siRNA Hsp70, reduces significantly Hsp 70 expression, and is associated with GATA-1 cleavage at the onset of casp-3 activation occuring during erythroid differentiation. Hsp70 inhibition leads to stop differentiation and increase cell death. Therefore, Hsp70 exerts a new critical anti-apoptotic role during terminal erythropoiesis. We propose a model in which, Epo determines the fate of erythroblasts (apoptosis vs. differentiation) downstream of casp-3 activation by regulating the nuclear localization of Hsp70.La production de globules rouges dépend du taux apoptose des précurseurs érythroïdes et est principalement régulé par l'érythropoïétine (Epo). La privation en Epo aboutit à l'activation de la caspase-3 (casp-3) qui clive GATA-1 ce qui entraîne l'apoptose des érythroblastes immatures. L'activation de la casp-3 est également indispensable aux modifications morphologiques caractéristiques observées au cours de la différenciation érythroïde terminale humaine, sans qu'il n'y ait ni d'apoptose ni de clivage de GATA-1. L'objectif de cette thèse était de mettre en évidence si Hsp70 inductible, dont un des rôles principaux est la régulation de l'apoptose, est impliquée dans la protection sélective des substrats de la casp-3 activée au cours de la différenciation érythroïde terminale humaine. Nous avons mis en évidence que lors de la différentiation érythroïde terminale pendant la phase d'activation des caspases, Hsp70 a une expression nucléo-cytoplasmique constitutive et co-localise avec GATA-1 dans le noyau. La localisation nucléaire d'Hsp70 est régulée par l'Epo : après privation des cellules en Epo, il y a une importante diminution de la localisation nucléaire d'Hsp70 et GATA-1 est clivée. L'inhibition de l'expression d'Hsp70 par une approche siRNA a comme conséquence le clivage de GATA-1 lors de l'activation de la casp-3 avec un arrêt de différenciation et une augmentation de la mort cellulaire. Hsp70 est une nouvelle protéine anti-apoptotique de la différenciation érythroïde terminale. Nous proposons un modèle dans lequel l'Epo détermine le destin des érythroblastes (apoptose vs différenciation) en aval de la casp-3 en régulant la localisation nucléaire d'Hsp70

Hsp70 est un nouveau régulateur majeur de l'érythropoïèse empêchant le clivage du facteur de transcription GATA-1 par la caspase-3 au cours de la différenciation

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Rôle d’HSP70 dans l’érythropoïèse inefficace des β-thalassémies majeures

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Evaluation de l'information transfusionnelle en hématologie clinique

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