Sex hormone-binding globulin regulation of androgen bioactivity in vivo : validation of the free hormone hypothesis

Sex hormone-binding globulin (SHBG) is the high-affinity binding protein for androgens and estrogens. According to the free hormone hypothesis, SHBG modulates the bioactivity of sex steroids by limiting their diffusion into target tissues. Still, the in vivo physiological role of circulating SHBG remains unclear, especially since mice and rats lack circulating SHBG post-natally. To test the free hormone hypothesis in vivo, we examined total and free sex steroid concentrations and bioactivity on target organs in mice expressing a human SHBG transgene. SHBG increased total androgen and estrogen concentrations via hypothalamic-pituitary feedback regulation and prolonged ligand half-life. Despite markedly raised total sex steroid concentrations, free testosterone was unaffected while sex steroid bioactivity on male and female reproductive organs was attenuated. This occurred via a liganddependent, genotype-independent mechanism according to in vitro seminal vesicle organ cultures. These results provide compelling support for the determination of free or bioavailable sex steroid concentrations in medicine, and clarify important comparative differences between translational mouse models and human endocrinology

Implication of Nerve Growth Factor in intestinal mucosal mast cell activity and colonic motor alterations in a model of ovalbumin-induced gut dysfunction in rats

We determined NGF involvement in MMCs and colonic motor alterations in an ovalbumin (OVA)-induced gut dysfunction model in rats. Animals received OVA (6 weeks), with/without simultaneous K252a (TrkA antagonist) treatment. MMCs, rat mast cell protease II (RMCPII) levels and colonic contractility in vitro were assessed. OVA increased MMC density and RMCPII concentration. Spontaneous contractility was similar in both groups and inhibited by K252a. Carbachol responses were increased by OVA in a K252a-independent manner. NO-synthase inhibition increased spontaneous activity in OVA-treated animals in a K252a-dependent manner. These observations support an involvement of NGF in the functional changes observed in this model

Lipopolysaccharides Facilitate Colonic Motor Alterations Associated to the Sensitization to a Luminal Antigen in Rats

Enteric dysbiosis is a risk factor for dietary proteins-associated intestinal alterations, contributing to the development of food allergies and the symptomatology of functional gastrointestinal disorders, mainly irritable bowel syndrome (IBS). We explored if a dysbiotic-like state, simulated by intraperitoneal administration of bacterial lipopolysaccharides (LPS), facilitates the sensitization to a luminal antigen, ovalbumin (OVA), in rats. Rats were exposed to oral OVA for 1 week, alone or with LPS. Thereafter, colonic histology, goblet cell density, mucosal eosinophils and mucosal mast cell (MMC) and connective tissue mast cell (CTMC) were evaluated. Colonic expression (real-time quantitative polymerase chain reaction) of interleukins, IFN-α1 and integrins was assessed to determine local immune responses. Luminal and wall adhered microbiota were characterized by fluorescence in situ hybridization. Colonic contractility (in vitro) served to assess functional changes associated to OVA and/or LPS. Neither OVA nor LPS, alone or combined, lead to structural alterations, except for a reduced goblet cell density in OVA-LPS-treated rats. MMC density was unaffected, while CTMC counts increased within the submucosa of OVA-LPS-treated animals. Marginal immune activation (IFN-α1 up-regulation) was observed in OVA-LPS-treated rats. LPS induced a dysbiotic-like state characterized by decreased luminal bacterial counts, with a specific loss of clostridia. LPS facilitated Clostridium spp. wall adherence, an effect prevented by OVA. Colonic contractility was altered in OVA-LPS-treated animals, showing increased basal activity and enhanced motor responses to OVA. Changes in gut microbiota and/or direct effects of LPS might enhance/facilitate local neuroimmune responses to food antigens leading to motor alterations similar to those observed in IBS

Implication of Nerve Growth Factor in intestinal mucosal mast cell activity and colonic motor alterations in a model of ovalbumin-induced gut dysfunction in rats

We determined NGF involvement in MMCs and colonic motor alterations in an ovalbumin (OVA)-induced gut dysfunction model in rats. Animals received OVA (6 weeks), with/without simultaneous K252a (TrkA antagonist) treatment. MMCs, rat mast cell protease II (RMCPII) levels and colonic contractility in vitro were assessed. OVA increased MMC density and RMCPII concentration. Spontaneous contractility was similar in both groups and inhibited by K252a. Carbachol responses were increased by OVA in a K252a-independent manner. NO-synthase inhibition increased spontaneous activity in OVA-treated animals in a K252a-dependent manner. These observations support an involvement of NGF in the functional changes observed in this model

Luminal-derived stimuli as triggers of irritable bowel syndrome-like states in the rat: role of neurotrophic factors

En el tracto gastrointestinal, los estímulos de origen luminal se han implicado en la patofisiología del síndrome del intestino irritable (IBS). Aunque los mecanismos por los cuales contribuyen al inicio/mantenimiento de la sintomatología permanecen poco definidos, se ha propuesto la implicación de un circuito neuroinmune dependiente de mastocitos (MCs) y factores neurotróficos (NTFs). Este trabajo profundiza en la capacidad de los estímulos luminales, incluyendo factores relacionados con la microbiota comensal, las infecciones intestinales y los antígenos alimentarios, para producir alteraciones de tipo IBS en el colon de la rata, con especial énfasis en la implicación de los NTFs. Con este propósito, se han utilizado dos modelos de disfunción intestinal dependientes de mastocitos de mucosa (MMCs): la exposición oral a ovoalbúmina (OVA) y la infección por Trichinella spiralis. Tanto la exposición oral a OVA durante 6 semanas como la infección por T. spiralis activaron los MMCs del colon, si bien el reclutamiento celular sólo tuvo lugar durante la infección. La exposición a OVA durante 6 semanas alteró la contractilidad colónica, tanto in vivo como in vitro, un efecto que no se observó en tratamientos cortos (1 semana).Sin embargo, la exposición durante una semana a OVA combinada con un estado de disbiosis, inducido por el tratamiento con lipopolisacáridos bacterianos, produjo alteraciones motoras similares, sugiriendo una interacción facilitadora entre la microbiota y los antígenos alimentarios. El tratamiento con K252a, un antagonista de los receptores tropomiosina-receptor-quinasa, disminuyó la motilidad espontánea del colon y previno parte de las alteraciones motoras asociadas a OVA. Estos resultados apuntan a que, en la rata, el eje neurotrofinas-receptores Trk participa en el mantenimiento de la contractilidad basal del colon y en la disfunción contráctil asociada a OVA. En presencia de un estímulo luminal de origen infeccioso (T. spiralis), se observaron cambios morfológicos y en el contenido de NTFs en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (DRGs) de los segmentos espinales toracolumbares, indicando una remodelación difusa de las vías aferentes entéricas. Los animales infectados presentaban, además, alteraciones en la respuesta a la estimulación aferente (disminución de TRPV1 en neuronas de los DRGs), sugiriendo cambios persistentes en la sensibilidad. Estas alteraciones coincidieron con cambios temporales (fases tempranas vs. tardías) y regionales (yeyuno vs. colon) en la expresión de NTFs. En el yeyuno, se observó un incremento temprano en la expresión de factor de crecimiento nervioso (NGF), de NTF derivado de la línea celular glial y de artemina. Por el contrario, en el colon se observó un descenso general en la expresión de NTFs entre los días 6-14 post-infección. Estas diferencias regionales podrían estar relacionadas con el grado de inflamación local ya que el colon, comparado con el yeyuno, mostró una respuesta inflamatoria atenuada. En el colon, se detectó la presencia de NGF en el epitelio y en el sistema nervioso entérico pero no en los MMCs. Sin embargo, la expresión de receptores TrkA sí se localizó en MMCs. Además, el tratamiento con K252a tendió a aumentar los niveles de la proteasa mastocitaria de rata de tipo II, sugiriendo que los receptores TrkA mastocitarios son funcionales. Por tanto, los MMCs podrían representar una diana para el NGF. Este trabajo demuestra que el eje estímulos luminales-MMCs-NTFs está implicado en las alteraciones funcionales colónicas observadas en modelos de IBS en la rata relacionados con antígenos alimentarios y procesos infecciosos. Las vías dependientes de NTFs podrían desempeñar un papel clave en el inicio/mantenimiento de la sintomatología del IBS, al menos en aquellos pacientes cuya enfermedad está relacionada con factores dietéticos o infecciosos. Los NTFs representan una diana terapéutica para el tratamiento de los desórdenes gastrointestinales caracterizados por alteraciones sensoriales y motoras.In the gastrointestinal tract, luminal-derived stimuli have been implicated in the pathophysiology of irritable bowel syndrome (IBS). Although the pathways through which luminal factors contribute to the onset/maintenance of IBS-like symptoms remain unclear, a role for a neuroimmune circuitry implicating mast cells (MCs) and neurotrophic factors (NTFs) has been suggested. This work aims to characterize the ability of luminal-derived stimuli, including gut commensal microbiota (GCM), intestinal infections and food antigens, to trigger IBS-like alterations in the colon of the rat, with special emphasis on the potential role of NTFs. For this, we used two accepted models of mucosal MC (MMC)-dependent intestinal dysfunction in rats: chronic exposure to oral ovalbumin (OVA) and infection with Trichinella spiralis. Both, exposure to oral OVA for a 6-week period and infection with T. spiralis activated MMCs of the colon, although cell recruitment was only observed during T. spiralis infection. A 6-week, but not 1-week, exposure to oral OVA resulted in a colonic contractile dysfunction, observed both in vivo and in vitro. Nevertheless, short (1-week) OVA exposure led to similar colonic motor alterations when combined with a dysbiotic-like state (treatment with bacterial lipopolysaccharides), thereby indicating a facilitatory interaction between microbiota and food-derived antigens. Treatment with K252a, an antagonist of tropomyosin-receptor-kinase (Trk) receptors, decreased spontaneous colonic motility and prevented part of the motor alterations associated to OVA exposure, thus suggesting that the neurotrophins-Trk receptors axis participates in the maintenance of basal contractility in the rat colon and in the contractile dysfunction associated to exposure to oral OVA. In the presence of an infectious-related luminal-derived stimulus (T. spiralis infection), changes in thoracolumbar dorsal root ganglia (DRG) neurons’ morphology and NTFs content was observed, pointing to an extended afferent remodeling through the gastrointestinal tract. Moreover, in infected animals, altered responses of DRGs (down-regulation of TRPV1 receptors) after colonic afferent stimulation with capsaicin indicated a persistent change in afferent sensitivity. Alterations in afferent functionality during T. spiralis infection coincided with time- (early vs. late phases) and site-specific (jejunum vs. colon) changes in NTFs expression. Within the jejunum, an early increase in nerve growth factor (NGF), glial cell line-derived NTF and artemin levels was observed. In the colon, however, a general down-regulation of NTFs was observed between days 6-14 post-infection. These regional differences might be related to the local degree of inflammation; since, compared to the jejunum, the colon showed an attenuated inflammatory response. Within the colon, NGF was located in the epithelium and the enteric nervous system, but not in MMCs. Nevertheless, MMCs expressed TrkA and treatment with K252a tended to increase the levels of rat mast cell protease II, thus indicating that colonic MMCs are a target for NGF. In summary, this work shows that the axis luminal-derived stimuli-MMCs-NTFs is implicated in the colonic functional alterations observed in food antigen- and infection-related models of IBS in rats. These results highlight a potentially important role for NTF-related pathways in the onset/maintenance of the symptomatology in, at least, a subset of IBS patients in which the disease is related to luminal dietary- or infectious-related factors. NTFs represent a therapeutic target for the treatment of gastrointestinal disorders characterized by altered colonic sensitivity and dysmotility

Revista de educación

En las PAAU te lo juegas todo a una cartea: la nota que obtienen los alumnos representa solamente el cincuenta por ciento de la nota final de acceso, ya que esta es la media aritmética entre la obtenida en la PAAU y la nota del expediente, que a su vez es la media de las obtenidas a lo largo de los tres cursos de BUP y en el COU. De hecho, la nota del expediente, una influencia superior al cincuenta por ciento en los resultados finales. Aprobando la selectividad estás preparado para estudiar cualquier carrera. Para finalizar queremos afirmar que: el sistema de transición de la educación secundaria a la universidad debe valorarse en el contexto político-educativo en el cual estamos inmersos. El actual marco normativo limita la posible diversificación del sistema en función de cada comunidad autónoma y universidad. Es necesario adaptar el sistema de transición según el modelo de enseñanza secundaria y de enseñanza superior que tenemos en el actual sistema educativo. Parece evidente que la PAAU debe adaptarse a las características de ambas etapas; ha habido una mejora en estas pruebas en concreto en lo que se refiere a la redacción de los ejercicios y a la corrección de los mismos; la selectividad es sólo un parte del sistema de transición que lleva a un estudiante desde la enseñanza secundaria hasta la enseñanza superior. En este sentido no se puede obviar que la selección ya se inicia en el bachillerato, durante la ESO. Hay que abordar la selectividad desde la perspectiva del éxito o fracaso de los estudiantes durante, como mínimo del primer año de universidad. Las universidades deberán adquirir en el futuro, en el futuro, un mayor protagonismo en este proceso de transición porque la sociedad les exigirá cada vez más responsabilidad en el uso de sus recursos y en la elección de sus estudiantes y porque existirá una mayor competitividad entre universidades para captar estudiantes de enseñanza secundaria. No debe olvidarse que existen ciertos principios que deben salvaguardarse en cualquier reforma que se lleve a cabo, al ser ejes fundamentales de toda sociedad democrática.Ministerio Educación CIDEBiblioteca de Educación del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte; Calle San Agustín, 5 - 3 Planta; 28014 Madrid; Tel. +34917748000; [email protected]

Revista de educación

Destacamos a continuación las principales conclusiones que se derivan de la aplicación de modelos de regresión con coeficientes aleatorios para el estudio de la asociación entre la nota de COU y la nota de las PAAU de cada estudiante: existe una variación significativa de la nota PAAU entre centros escolares; la influencia del centro escolar en la predicción de la nota PAAU individual se concreta en un término aditivo, común a todos los estudiantes del mismo centro; las distribuciones de la nota COU, a diferencia de la nota PAU, varían muy poco de un centro a otro. Los centros están usando están utilizando escalas de puntuación propias, diferentes de un centro a otro; el modelo de regresión de coeficientes aleatorios de la nota PAAU frente a la nota COU que contempla género, posible repetición de COU, opción de COU y tipo de centro, nos lleva a una serie de conclusiones en cuanto al valor predictivo de estas variables coincidentes con anteriores estudios realizados en el ámbito estatal La novedad de este enfoque estriba en la determinación del papel predictivo de cada centro en la nota individual de PAAU de manera conjunta con el resto de variables citadas.. Por otra parte, el análisis de corrección de las pruebas PAAU pone de manifiesto: la baja calidad de la corrección en las dos asignaturas estudiadas, incluso en Matemáticas. Son importantes las consecuencias que para algunos estudiantes se pueden derivar de esta imperfección del sistema. Los estudiantes más afectados por la baja fiabilidad son los que se encuentran cerca de la frontera del aprobado. El valor que tiene el monitorizar una investigación conectada a la ejecución, tanto por la información que suministra como por la información de intervenir para realizar un ajuste a tiempo. Existen diferentes fuentes de variación en la corrección. En la actualidad, el hecho de utilizar una puntuación que es una media de medias diluye, en gran parte, los efectos de un sistema imperfecto. Los modelos de descomposición de la varianza han demostrado ser de utilidad en la investigación realizada hasta el momento. Por último, entre las consideraciones pedagógicas que se desprenden destaca. La relevancia que adquiere para todo sistema educativo el hecho de disponer de datos fiables. En este sentido las pruebas PAAU, como examen externo a los centros y estandar, se revelan como un instrumento de gran utilidad. la necesidad de comparar resultados con rigor y teniendo en cuenta el contexto. Se debería avanzar en la cultura de realizar estudios que sean útiles para la Administración y que sirvan de referencia y contrasta para los centros. La necesidad de proporcionar exámenes que contengan preguntas lo más cerradas posibles que se pueda plantea un cambio en la pedagogía. Las pruebas PAAU no debe ser el primer examen global de la materia al que se enfrentan los estudiantes. Por ello, es importante que en la enseñanza secundaria los alumnos preparen y realicen exámenes que abarquen una parte importante de la programación , y a ser posible, todos los contenidos del temario, etcétera.Ministerio Educación CIDEBiblioteca de Educación del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte; Calle San Agustín, 5 - 3 Planta; 28014 Madrid; Tel. +34917748000; [email protected]