Domain-Independent Inhibition of CBP/p300 Attenuates alpha-Synuclein Aggregation

Neurodegenerative diseases are associated with failed proteostasis and accumulation of insoluble protein aggregates that compromise neuronal function and survival. In Parkinson's disease, a major pathological finding is Lewy bodies and neurites that are mainly composed of phosphorylated and aggregated alpha-synuclein and fragments of organelle membranes. Here, we analyzed a series of selective inhibitors acting on multidomain proteins CBP and p300 that contain both lysine acetyltransferase and bromodomains and are responsible for the recognition and enzymatic modification of lysine residues. By using high-affinity inhibitors, A-485, GNE-049, and SGC-CBP30, we explored the role of two closely related proteins, CBP and p300, as promising targets for selective attenuation of alpha-synuclein aggregation. Our data show that selective CBP/p300 inhibitors may alter the course of pathological alpha-synuclein accumulation in primary mouse embryonic dopaminergic neurons. Hence, drug-like CBP/p300 inhibitors provide an effective approach for the development of high-affinity drug candidates preventing alpha-synuclein aggregation via systemic administration.Peer reviewe

Neurointensive care results and risk factors for unfavorable outcome in aneurysmatic SAH : a comparison of two age groups

Background The mean age of actively treated subarachnoid hemorrhage (SAH) patients is increasing. We aimed to compare outcomes and prognostic factors between older and younger SAH patients. Methods A retrospective single-center analysis of aneurysmal SAH patients admitted to a neuro-ICU during 2014-2019. We defined older patients as >= 70 years and younger patients asPeer reviewe

Kuvatulkintaan perustuvat virtaaman mittausmenetelmät

Tiivistelmä. Tutkielman tarkoituksena on arvioida kuvatulkintamenetelmien soveltuvuutta Suomessa tehtäviin virtaamamittauksiin. Virtaama on käytettävissä olevien vesivarojen tarkin mitta sekä veden kiertokulun tarkimmin mitattavissa oleva suure, joten sillä on suuri käytännön merkitys. Virtaamatietoja käytetään muun muassa vesistöjen säännöstelyssä, tulvariskien hallinnassa, erilaisissa vesistömalleissa ja tutkimusten pohjatietona. Kuvatulkintamenetelmistä tarkemmassa tarkastelussa ovat aiemmin mekaniikan alalla vakiintuneeseen PIV-menetelmään (Particle Image Velocimetry) pohjautuvat LSPIV (Large Scale Particle Image Velocimetry) sekä STIV (Space Time Image Velocimetry). Kuvatulkintamenetelmien periaate on yksinkertainen; kuvataan tutkittavaa uomaa ja havainnoidaan veden pintavirtauksessa tapahtuvaa muutosta kahden tai useamman kuvan välillä, jonka perusteella lasketaan nopeus. Muutos voi perustua pintavirtauksen mukana kulkevien hiukkasryhmien paikan (LSPIV) tai vedenpinnan kirkkauden (STIV) muutokseen, jonka perusteella saadaan tilastollisin menetelmin laskettua vedenpinnan virtausnopeus. Yhdistämällä virtausnopeus uoman poikkileikkauksen mittoihin sekä tietoon vedenkorkeudesta, saadaan arvio virtaamasta. Kuvatulkintamenetelmiä on sovellettu monipuolisesti erilaisissa tutkimuskohteissa ja niiden on todettu olevan riittävän tarkkoja, vaikka niiden käyttöön liittyykin monia mittausepävarmuutta tuottavia tekijöitä. Muun muassa vaihtelevat maasto- ja virtausolosuhteet, kameran ominaisuudet, kuvausetäisyys, kuvakulma sekä kuvausalustan liike tuottavat satunnaista virhettä mittauksiin. Kuvatulkintamenetelmät näyttäisivät soveltuvan hyvin perinteisten mittausmenetelmien rinnalle Suomessa tehtäviin virtaamamittauksiin. Menetelmien vahvuuksia ovat muun muassa kustannustehokkuus, mittausnopeus ja toistettavuus sekä työturvallisuus, koska mittaus ei edellytä kontaktia veden kanssa. Kumpikin menetelmä voidaan automatisoida tuottamaan lähes jatkuvaa virtaamatietoa. Hyödyntämällä drooneja yhdessä kuvatulkintamenetelmien kanssa, voidaan tutkimuksia tehdä lyhyellä varoitusajalla ja poikkeuksellisissakin virtausolosuhteissa, kuten tulvien aikana

Konenäköön perustuvat virtauksen ja virtaaman mittausmenetelmät:menetelmien soveltuvuuden testaus Iijoella ja Kalajoella

Tiivistelmä. Hydrologisen seurannan avulla kerätään tietoa Suomen vesivaroista, jota hyödynnetään monipuolisesti yhteiskunnan eri aloilla. Tietoa virtausnopeudesta ja virtaamista tarvitaan moneen eri käyttötarkoitukseen. Hydrologisista suureista virtaama on käytännönläheisin, sillä se on veden kiertoon liittyvistä suureista tarkimmin mitattavissa. Virtaaman mittaaminen on haastavaa monien eri muuttujien takia ja uusille kustannustehokkaille kaukokartoitukseen perustuville menetelmille on tarvetta. Tässä työssä testattiin kahta kaukokartoitukseen ja konenäköön perustuvaa virtaus- ja virtaamanmittausmenetelmää sekä arvioitiin menetelmien soveltuvuutta suhteessa hydrologian alan vakiintuneisiin menetelmiin. Tutkimuskohteena oli virtaamamittausten osalta Iijoen Pudasjärven kaksi kohdetta ja virtausnopeuden osalta Kalajoen Juurikoski. Pudasjärvellä aineistoa kerättiin kahdella riistakameralla sekä dronella noin kahden viikon ajalta Pudasjärven Varpuvirralla sekä Kurenaluksella. Kalajoella virtausnopeusaineistoa kerättiin dronella yhden päivän aikana vesivoimalaitokselta juoksutetuilla virtaamilla. STIV-menetelmällä (Space Time Image Velocimetry) saadaan alan vakiintuneisiin menetelmiin verrattuna luotettavia ja johdonmukaisia yksiulotteisia (suuruus) virtausnopeus- ja virtaama-arvoja. LSPIV-menetelmällä (Large Scale Particle Image Velocimetry) saadaan kaksiulotteista (suunta ja suuruus) tietoa virtausnopeudesta, mutta menetelmä on herkkä virtaus- ja valaistusolosuhteille. STIV-menetelmä on vähemmän virheherkkä ja soveltuu hyvin sekä yksittäisiin virtausnopeus- tai virtaamatiedon mittauksiin, että jatkuvan keräämiseen vaihtelevissakin olosuhteissa. Nykyiset kuluttajatason dronet mahdollistavat tutkimuksen tekemisen melkein missä tahansa lyhyellä käyttökoulutuksella. Menetelmien soveltamista heikentää tällä hetkellä saatavilla olevat ohjelmistot. Menetelmät eivät vielä ole valmiita korvaamaan alan vakiintuneita mittausmenetelmiä, mutta ovat hyvä lisätyökalu hydrologisen tiedon keräämiseen. Molemmat menetelmät ovat valmiita otettavaksi käyttöön laajemmin hydrologisen tiedon keräämiseen. Erityisesti LSPIV-menetelmän tuottamasta spatiaalisesta tiedosta virtauksen nopeudesta ja suunnasta olisi merkittävästi hyötyä monenlaisessa hydrologisessa ja ekologisessa tutkimuksessa

GATA4-targeted compound exhibits cardioprotective actions against doxorubicin-induced toxicity in vitro and in vivo : establishment of a chronic cardiotoxicity model using human iPSC-derived cardiomyocytes

Doxorubicin is a widely used anticancer drug that causes dose-related cardiotoxicity. The exact mechanisms of doxorubicin toxicity are still unclear, partly because most in vitro studies have evaluated the effects of short-term high-dose doxorubicin treatments. Here, we developed an in vitro model of long-term low-dose administration of doxorubicin utilizing human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs). Moreover, given that current strategies for prevention and management of doxorubicin-induced cardiotoxicity fail to prevent cancer patients developing heart failure, we also investigated whether the GATA4-targeted compound 3i-1000 has cardioprotective potential against doxorubicin toxicity both in vitro and in vivo. The final doxorubicin concentration used in the chronic toxicity model in vitro was chosen based on cell viability data evaluation. Exposure to doxorubicin at the concentrations of 1-3 mu M markedly reduced (60%) hiPSC-CM viability already within 48 h, while a 14-day treatment with 100 nM doxorubicin concentration induced only a modest 26% reduction in hiPCS-CM viability. Doxorubicin treatment also decreased DNA content in hiPSC-CMs. Interestingly, the compound 3i-1000 attenuated doxorubicin-induced increase in pro-B-type natriuretic peptide (proBNP) expression and caspase-3/7 activation in hiPSC-CMs. Moreover, treatment with 3i-1000 for 2 weeks (30 mg/kg/day, i.p.) inhibited doxorubicin cardiotoxicity by restoring left ventricular ejection fraction and fractional shortening in chronic in vivo rat model. In conclusion, the results demonstrate that long-term exposure of hiPSC-CMs can be utilized as an in vitro model of delayed doxorubicin-induced toxicity and provide in vitro and in vivo evidence that targeting GATA4 may be an effective strategy to counteract doxorubicin-induced cardiotoxicity.Peer reviewe

Zoledronic acid in vivo increases in vitro proliferation of rat mesenchymal stromal cells

Background and purpose-Bisphosphonates are widely used in the treatment of bone loss, but they might also have positive effects on osteoblastic cells and bone formation. We evaluated the effect of in vivo zoledronic acid (ZA) treatment and possible concomitant effects of ZA and fracture on the ex vivo osteogenic capacity of rat mesenchymal stromal cells (MSCs). Methods-A closed femoral fracture model was used in adult female rats and ZA was administered as a single bolus or as weekly doses up to 8 weeks. Bone marrow MSCs were isolated and cultured for in vitro analyses. Fracture healing was evaluated by radiography, micro -computed tomography (mu CT), and histology. Results-Both bolus and weekly ZA increased fracture-site bone mineral content and volume. MSCs from weekly ZA-treated animals showed increased ex vivo proliferative capacity, while no substantial effect on osteoblastic differentiation was observed. Fracture itself did not have any substantial effect on cell proliferation or differentiation at 8 weeks. Serum biochemical markers showed higher levels of bone formation in animals with fracture than in intact animals, while no difference in bone resorption was observed. Interestingly, ex vivo osteoblastic differentiation of MSCs was found to correlate with in vivo serum bone markers. Interpretation-Our data show that in vivo zoledronic acid treatment can influence ex vivo proliferation of MSCs, indicating that bisphosphonates can have sustainable effects on cells of the osteoblastic lineage. Further research is needed to investigate the mechanisms.Peer reviewe